癌症治疗发展史西医研究应用癌症历史.doc

癌症治疗发展史，西医研究癌症2历史文森特T德维塔等 美国纽黑文市耶鲁大学医学院和耶鲁大学公共卫生学院耶鲁综合癌症中心与斯米洛癌症医院等 自新英格兰医学杂志（如下简称杂志）创刊2来，癌症已从黑匣变成了蓝图。在杂志出版第1个世纪期间，执业医师可观测、衡量和检测肿瘤，但几乎没有办法研究癌细胞内工作状况。某些敏锐观测者走在她们所在时代前头，涉及鲁道夫菲尔绍，她得益于显微镜，于1863年推断了癌症细胞来源1，尚有斯蒂芬佩吉特，她在1889年聪颖地想出转移性疾病种子和土壤假说2，这一理论始终沿用至今（表1）。其她重要进展涉及19佩顿劳斯发现禽肿瘤病毒因素3和19西奥多博韦里提出癌症可由染色体突变触发4。但黑盒盖子始终没有真正被打开，直到1944年，当时洛克菲勒大学一名退休科学家奥斯瓦尔德埃弗里报告了她精美清晰肺炎球杆菌实验成果，该成果显示，细胞信息不是由蛋白而是由DNA传递5。她工作直接导致1953年沃森和克里克对DNA构造重要发现6。8年后，遗传密码被尼伦伯格及其同事破解7，生物学中心法则得以确立：即信息由DNA传递至RNA并导致蛋白合成。此后，一系列完全意料之外发现中最早一项破坏了这种结识，这项发现提示咱们，在与大自然打交道时，事情并不总是它们看起来那样。特明和米祖塔尼（Mizutani）8以及巴尔摩9发现了逆转录酶，这显示信息也许以另一种方式传递（从RNA到DNA），这一发现对医学（但最突出是对癌症医学）有深远影响。初期研究者发现，DNA是一种难以在实验室研究很大分子。1970年，史密斯和威尔科克斯通过辨别出在特殊限制位点细菌防御性地用来裂解DNA酶而解决了这个问题10。这些发现催生了分子学革命和生物技术产业。它们还为基因组测序铺平了道路。这种科学费用昂贵。美国国会通过国家癌症法案而某些解决了这个问题，该法案扩大了国立癌症研究所（NCI）作用，NCI是国立卫生研究院（NIH）中第一因此疾病为导向机构。1971年12月23日，该法案由理查德尼克松总统订立成为法律，为NIH一种研究所提出了一种新指令：“支持研究和研究成果应用，以减少癌症所致发病率、并发症率和死亡率。”强调研究成果应用是新提出，NIH使命声明中没有这一条。该法案使NCI预算在20世纪70年代末增长4倍，并且为分子生物学革命提供了动力。虽然国会消灭癌症热情重要来自某些临床进展刺激，但这些新资金约85%用于支持基本研究。在20世纪80年代初达到其顶峰时，NCI占NIH预算23%，它却支持了美国53%分子生物学研究。研究成果呈爆炸性。驱动或抑制细胞生长基因以及正常细胞和癌细胞均用于互相之间及其与环境之间进行交流信号转导系统复杂调节（机制）发现，使癌细胞机器蓝图变得轮廓分明（表1）。特殊异常与特殊癌症之间有关性使科学家们辨别出了发生常用癌症（例如乳腺癌和结肠癌）危险升高个人。 癌症治疗里程碑在实验室数小时就能做完实验需要花数月和数年在临床上重复，因而临床进展虽然为数众多，但发展缓慢。图1和2描绘过去两个世纪中4个领域变化速度：癌症治疗、化学防止、病毒和癌症疫苗研发以及烟草控制。在治疗癌症时，手术是第一种可用办法。18，伊弗雷姆麦克道尔在没有用麻醉状况下切除了一种卵巢肿瘤，这是在美国进行第一例腹部手术，并且提供了肿瘤肿物可通过手术治愈证据。第一次公开用麻醉（1846年由约翰科林斯沃伦在杂志报告）和1867年约瑟夫利斯特引入抗菌术为19世纪和20世纪初期癌症治疗大量外科初次（操作）铺平了道路。这些具备创新性外科医师显示了任何被癌症累及器官均可通过手术解决。对癌症外科最深远影响发生于1894年，当时威廉霍尔斯特德引入了乳房根治术治疗乳腺癌。霍尔斯特德将其手术建立在如下假设基本上：乳腺癌以一种离心方式从原发肿瘤向邻近构造扩散。她建议整块切除所有周边组织以清除所有癌细胞，如果肱骨头受累也切除。整块切除术被称为“癌症手术”，被应用于切除所有其她癌症，尽管缺少证据支持这种手术使用。74年后，乳房根治术和整块切除术使用才受到另一位外科医师伯纳德费希尔医师质疑。依照啮齿动物肿瘤实验，费希尔提出，乳腺癌可初期进入血流和淋巴组织。她提出假说：淋巴结受累只是疾病全身扩散一种征象。乳房根治术要么切除得太多，要么切除得太少：对于小肿瘤太多，对于已经转移大肿瘤则太少。在费希尔领导进行一系列临床实验当前称为国家外科辅助乳腺和肠道项目（NSABP）中，她明确地证明了如果外科辅以化疗和（或）放疗，则根治性整块切除组织除了完毕切除肿瘤肿物自身之外没有其她作用。费希尔还显示，不太彻底根治性手术加化疗或放疗可实现目的，并且并发症少得多。这些研究15-25彻底改革了乳腺癌治疗。自此后来，大多数其她外科操作都依照其她治疗可用性来制定，并且癌症外科也变得更有效而并发症较少。然而，在20世纪前半叶，外科是唯一选取，只有少数患者可通过单纯外科切除肿瘤而被治愈。 放疗时代始于1895年，当时伦琴报告她发现了X线，以及1898年因皮埃尔和玛丽居里发现镭而加速。1928年，有人显示通过度次放疗可治愈头颈癌，这是该领域一种里程碑。当代放疗始于1950年钴远程治疗引入。自此后来，在计算机（技术）进步辅助下，该领域受到技术进步推动，这些技术可以让治疗放射医师将射束能量精准地投送至肿瘤，并且保存放射射束途径上正常组织。与外科同样，放疗已变得更有效而并发症较少，并且可与其她治疗联合使用。到20世纪50年代，显而易见是，无论切除术有多彻底，或放疗有多好，或予以剂量有多大，但外科、放疗或两者联合后治愈率趋于平稳。所有癌症仅约1/3可通过单纯或联合使用这两种治疗办法而被治愈。 保罗埃利希在20世纪末第一种做出不懈努力，研发出可治愈癌症化学药物。她创造了“化疗”这个词。在20世纪初期建立了可移植肿瘤动物模型后，研究者在（20世纪）前半个世纪致力于依照鼠模型数据在人类中建立能可靠预测抗肿瘤活性筛查系统。然而，这些努力大多不成功。某些问题在于，在人类中检测新药物能力受限。两起事件为抗癌药将来带来了乐观：1943年在耶鲁用氮芥治疗淋巴瘤和1948年法伯报告叶酸拮抗剂可诱导小朋友期白血病暂时缓和。1955年，这些发现导致了一次研发和检测抗癌药全国性筛查努力。此后，癌症化疗使用（尽管笼罩在争议中）认真地开始了。当时，缺少药物可治愈任何癌症原理论证，而外科和放疗已建立了这种原理论证。重大进展发生于20世纪60年代中期，有可靠证据表白小朋友期白血病和成人晚期霍奇金病可通过联合化疗而被治愈。化疗治愈肿瘤证据起到一种作用：容许使用药物作为外科和放疗辅助手段。医师开始乐意考虑使用化疗。20世纪70年代中期，两项乳腺癌辅助化疗标志性研究被刊登：一项来自NSABP，检查了一种单一药物，1975年由费希尔和同事报告。另一项来自意大利，检查了一种药物组合，1976年由博纳东纳等报告。后一项研究评估了NCI研发联合方案（环磷酰胺、甲氨蝶呤和氟尿嘧啶），尽管美国有可切除乳腺癌患者大型人群，但这项研究是按照与米兰癌症研究所合同进行，由于美国没有任何重要（研究）中心乐意对联合化疗作为一种辅助手段（效果）进行验证。两项研究成果均为阳性，但研究并未就此止步。到1991年，由于各种有效化疗药物和激素治疗可用、初期诊断工具改进以及智能设计临床实验，乳腺癌所致死亡率开始下降，这一趋势始终持续（至今）。初期诊断和肿块切除术联合全身治疗极大地减少了与乳腺癌治疗有关并发症，并且有良好美容效果。此类进步完毕了“支持研究. . . 减少癌症所致发病率、并发症率和死亡率”癌症战争指令。乳腺癌辅助治疗成功转而容许在其她重要癌症（例如结直肠癌）术后治疗中使用药物。作为初期诊断、防止和辅助治疗成果，在过去40年中结直肠癌所致死亡率下降了40%。 癌症治疗另一种典范性变化发生于，当时德鲁克尔等显示了一种靶向作用于慢性髓性白血病独特分子异常药物（伊马替尼）有效性。这项研究提供如下原理论证：靶向作用于某些癌症独特特异性分子异常治疗可将癌症转变为可治疗慢性疾病。自此后来，化疗已变为靶向治疗，并且随着近来某些非常难以治疗肿瘤（例如黑色素瘤和肺癌）治疗获得了成功，寻找抑制独特分子靶点药物（研究）在文献中占重要地位。直至近来，癌症治疗始终立足于手术、放疗和化疗三条腿凳子。在过去25年中，免疫治疗已被增长为癌症治疗一种重要构成某些。 抗体于19世纪80年代初次被报告，并在免疫学研究中占主导地位近1，但对癌症治疗几乎无效应。1975年，科勒和米尔斯坦通过将培养骨髓瘤细胞与来自免疫接种小鼠正常B细胞融合而研发了产生抗体办法。大量具备单一特性抗体获得导致了癌症治疗性抗体成功研发，最初为1997年美国食品和药物管理局（FDA）批准利妥昔单抗用于治疗B细胞淋巴瘤，随后许多其她抗体获得批准，其中大多数通过抑制癌细胞表面生长因子受体而起作用。在20世纪60年代初，细胞免疫（而非体液免疫）在免疫破坏实验性癌症中起重要作用变得明确，尽管不能在体外操控T细胞严重妨碍了肿瘤免疫研究。1976年，T细胞生长因子（日后称为白介素-2）描述是一种开创性发现，该发现刺激了对实验性癌症和人类癌症细胞免疫反映广泛研究。1985年，有人描述了用白介素-2后人类转移性黑色素瘤和肾癌持久消退，这代表免疫调控可导致侵袭性转移性疾病消退初次明确证明。1992年，白介素-2获准用于治疗转移性肾癌，1998年，获准用于治疗转移性黑色素瘤。此后，免疫调节剂例如伊匹单抗（ipilimumab）研发、细胞转移疗法发展和基因工程淋巴细胞治疗癌症应用，为免疫疗法可以介导癌症消退提供了额外证据。随着这些药物使用不断增长，癌症治疗平台已牢固地立足于四条腿。癌症防止无论癌症治疗也许变得如何容易，最佳还是防止癌症，但防止是一种难以实现目的。图2描述了发现3个值得注意获得成功途径：病毒与癌症之间联系、化学防止办法以及烟草在癌症中作用发现。当癌症因素尚不清晰时，其防止变成了一种调节人类行为问题。尼古丁是已知最易成瘾物质之一，暴露于烟草烟雾是迄今理解最清晰和最常用癌症因素，预计导致所有癌症所致死亡40%。早至19就有人提出，吸烟也许与肺癌有关48，20世纪50年代，流行病学证据变得可靠。上述成果导致1964年美国卫生署署长发布了关于吸烟与癌症（有关性）报告、1965年在烟盒上使用警告标签以及1970年禁止烟草广告。这些和其她广为宣传积极公共卫生办法为美国癌症学会强烈推崇并得到NCI支持，已导致吸烟率稳步下降，在美国吸烟率已经下降至1950年水平一半。要驱散烟草中数千种致癌化学物质有害作用尚需时日，直至1990年，男性肺癌发病率才开始下降，随后在1991年，肺癌死亡率开始下降。迄今为止，研制癌症疫苗历史目的仅在病毒感染导致癌症中实现。虽然在已辨别出致癌病毒状况下，从发现到防止时间也很长。人类乳头状瘤病毒在19被发现，但直到1976年人们才将其与宫颈癌联系起来，而在年轻女孩中防止病毒所致感染疫苗直到才获得FDA批准。乙型肝炎病毒在1967年被发现，1974年人们将其与肝癌有关联。1984年，有人显示，无论乙型肝炎还是肝癌均可通过针对乙型肝炎疫苗接种来防止。自此后来，在全世界某些地方，对新生儿进行针对乙型肝炎病毒疫苗接种已成为常规。由于据预计所有癌症20%在某种限度上由病毒导致，因而进一步研发疫苗具备很大前景。用化学物质防止癌症（化学防止）也许有效。抗雌激素药可防止原位导管癌并减少乳腺癌发病率，非那雄胺可防止前列腺癌，而普通老药阿司匹林可防止结直肠癌。然而，这种办法尚未被广泛使用，由于大量其她方面正常个人为了防止某些癌症需要暴露于也许有毒性物质。 当前和将来生存表1显示了与科学界事件有关相对癌症生存率变化，图1和2显示了癌症发病率和死亡率变化，图中标注了特定癌症所致死亡率开始下降时间。在20世纪70年代研发成功疗法之后不久，小朋友期白血病和霍奇金病疾病特异性死亡率开始明显下降。这些疾病发生率太低，局限性以影响癌症所致总死亡率。在引入常用癌症（例如乳腺癌和结肠癌）更好初期诊断和防止办法以及有效辅助治疗之后不久，总死亡率开始下降。所有癌症5年相对生存率在通过国家癌症法案之前20世纪60年代末为38%，而当前为68%。直线推测提示，到生存率将升至80S,54。在美国，癌症所致总死亡率从1990年开始下降，自此后来总体已下降24S,54。对直线推测提示，癌症死亡率总绝对下降将约为38个百分点。然而，这些推测几乎必定都低估了，由于它们基于当前至期间癌症治疗将很少变化假设。大多数当前下降是在癌症战争提供资金刺激下广泛实行旧技术进行诊断、防止和治疗成果。然而，投入最大回报国家癌症法案启动非凡分子学革命成果临床应用 尚未到来，因而不能用当前记录学办法来衡量。 将来人类基因组测序对医学所有方面均有深远影响。测序耗费符合摩尔（Moore）定律：每2年费用减半。不难预见总有一天，个人基因组测序耗费可少至100美元，从而将遗传检测纳入常规实验室检测范畴。当前已有以此为目领先公司。第二代和第三代深度测序正在揭示癌症蓝图复杂性，并且无疑将揭示尚无法想像网络。尽管如此，咱们显然正在面对一种这样将来：癌症患者或癌症危险升高患者将常规进行基因组测序，以及进行癌前病变组织与恶性组织比较。检出异常将成为相对简朴药物治疗靶点，并且如果（治疗）效应反映了咱们近年来在靶向治疗时所看到，那么将来防止或治疗癌症能力将给人留下深刻印象。将癌症转变为可治愈或慢性疾病经济和社会效应是可喜和惊人。这篇癌症领域200周年综述为耐心和投入在科研中价值原则提供了支持。纵观肺癌40年诊断发展史20世纪70年代 1972年初次描述肺癌淋巴结分布图放疗被引入SCLC和NSCLC综合治疗实验中 1974年罗莎琳雅洛（Rosalyn S. Yalow）发现小细胞肺癌（SCLC）是一种分泌异位激素肿瘤 1975年发现SCLC和NSCLC对化疗药反映不同，后者反映较差，前者反映稍好 1976年通过细胞学明确了肺癌组织学类型拟定了吸烟剂量和烟龄与肺癌死亡关系石棉与肺癌有关性被揭示初次报道采用卡介苗（BCG）对初期肺癌进行免疫治疗 1978年纵隔镜用于手术术式选取胸部CT用于肺癌分期和放疗筹划 1979年顺铂获得美国食品药物管理局（FDA）批准，该药联合依托泊苷在SCLC中显示出高活性 20世纪80年代 1980年60 Gy 被以为是放疗治疗NSCLC最有效剂量 1983年揭示二手烟对肺癌影响采用有创性较小支气管针吸活检术进行纵隔淋巴结分期 1985年建立100余种SCLC细胞系 1986年提出新肺癌分期系统术后辅助化疗可改进NSCLC患者生存 1987年化疗联合胸部放疗有助于改进SCLC局部控制明确化疗作为体能状态（PS）评分较好SCLC患者原则治疗 1989年生活质量（QoL）评估工具获确认不推荐胸部X线和痰液检查用于肺癌筛查FDA批准卡铂用于治疗NSCLC 20世纪90年代 1992年提出非小细胞肺癌（NSCLC）新亚型：基底细胞癌EGFR被确认是肺癌防治靶点放化疗联合较单纯放疗有助于改进NSCLC患者生存在SCLC治疗中，三药联合证明并不优于两药联合紫杉醇获得FDA批准 1993年肺癌和心肺疾病与空气污染密切有关 1994年长春瑞滨获得FDA批准 1995年明确正电子发射断层扫描（PET-CT）作为胸部手术术前分期构成某些 1996年吉西她滨被FDA批准与顺铂联合用于NSCLC治疗 1997年修订TNM分期，涉及将期和期细化为A、B和A、B期格伦沃尔德（Grunenwald）术式被明确用于难治性肺尖部癌外科治疗 1998年卟吩姆钠（porfimer sodium）被FDA批准用于初期NSCLC治疗 21世纪 吸烟导致女性肺癌死亡率增长新辅助治疗显示出有利成果 唑来膦酸被FDA批准 -吉非替尼、厄洛替尼和贝伐珠单抗依次被批准用于NSCLC治疗 PET-CT可改进NSCLC 放疗筹划中靶区定义发现某些EGFR突变与EGFR- 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）疗效有关培美曲塞联合顺铂被FDA批准用于恶性胸膜间皮瘤治疗 提出在化疗和靶向治疗前须明确组织学类型治疗流程 在NSCLC中发现了EML4-ALK融合基因拓扑替康被FDA批准用于SCLC治疗 -培美曲塞被批准用于局部进展或转移性NSCLC联合治疗和维持治疗 在约60%肺腺癌患者中明确了可作为靶标遗传学异常揭示支持和姑息治疗对患者生存和治疗依从性影响通过拟定生物标志物来明确最佳治疗，迎来个体化医学时代FDA批准地诺单抗用于骨转移治疗 克唑替尼被FDA批准用于ALK阳性NSCLC患者治疗 明确了靶向PD-1/PD-L1通路在肺癌中临床活性紫杉醇联合卡铂被FDA批准用于NSCLC治疗 FDA批准阿法替尼用于治疗EGFR突变型NSCLC患者 总部位于美国丹佛国际肺癌研究协会（IASLC）是唯一致力于肺癌和胸部恶性肿瘤研究全球性组织，也是世界肺癌大会（WCLC）主办单位，该协会成员涉及80余个国家近4000 名肺癌专家。今年恰逢IASLC成立40 年，在本地时间10月27 日举办庆祝专场中，涉及美国科罗拉多大学肿瘤中心弗雷德赫尔什（Fred R.Hirsch）专家在内4 位重量级专家刊登了精彩演讲。诚然，在这40 年中，人们对于肺癌认知有了长足进步，研究成果频出，诊断办法不断优化。然而，面对肺癌这样一种异质性较强肿瘤，前路漫漫，有太多困惑等待解答，步入“不惑之年”IASLC 依然会奔走在抗击肺癌路上，为解惑肺癌而求索不止。肿瘤治疗方案发展史据关于方面数据记录，全球每年癌症死亡人数约为700万人，其中24%发生在中华人民共和国 。而近年来，高居癌症死因第三位结直肠癌发病率呈现明显递增趋势，升速约为每年4.2%，远超2%国际水平，国内约每5分钟就有1人死于大肠癌。 由于老式癌症治疗方案存在着各自局限性和不彻底性，无法实现抱负疗效，癌症病魔不断吞噬着患者生命时光。癌症治疗过程就是人类与癌症做斗争历史，笔者在重庆新桥医院肿瘤研究所生物治疗中心理解了一下现用于肿瘤治疗技术发展史，供人们参照！化疗发展史：1943年，Gilman用氮芥治疗淋巴瘤，揭开了当代肿瘤化疗序幕；70年代，顺铂和阿霉素应用于临床，使化疗从姑息性向根治性目的迈进；90年代，紫杉类和喜树碱类应用于临床，对肿瘤细胞免疫和抑癌基因研究越来越进一步。但由于在化疗同步严重损伤了患者免疫系统，使患者生存质量减少，因而化学治疗效果与必要性在学术上得到诸多争议。进入21世纪肿瘤靶向化疗药物浮现给肿瘤化学治疗带来了新方向。但由于其高昂费用，和治疗局限性使研究进入了瓶颈。放疗发展史：1895年德国物理学家发现了X射线，直到20世纪初期200千伏深部X线机问世才打开了用放疗治疗癌症先河。1951年第一台远距离60CO治疗机在加拿大问世。进入21世纪射线加速器研发，以及影像学发展使放疗定位更精准。但由于放疗巨大副作用且大多数肿瘤癌细胞成分散状，不能用射线一一将其杀死，使放疗发展研究进入死胡同。生物治疗发展史：1969年 Robert Heubner 和 George Todaro提出癌基因假说。从此癌症生物治疗随基因学说进入飞速发展期。1973年洛克菲大学Steinman和Cohn一方面从小鼠脾脏中分离出一群胞质呈星状突起、核极不规则细胞，乃命名为树突状细胞。由此自体免疫细胞治疗技术开始发展。1976年首批约50个人原癌基因被发现(src).白介素-2被发现。生物治疗癌症开始走向临床。1995年基因治疗、自体免疫疗法和重组抗体用于抗癌临床研究。 科学家发布首个成功抗肿瘤疫苗研究成果。自体细胞免疫治疗技术在临床上有了突破性发展。 FDA批准了Dendreon前列腺癌疫苗Provenge (sipuleucel-T)上市申请，成为第一支通过FDA批准DC疫苗，也是近20 年以来肿瘤生物治疗领域重大突破。由于肿瘤生物治疗针对性广，不会带来人体免疫系统损伤，相反会增强或重建人体免疫系统，复合科学家们始终最求绿色抗癌思想，成为将来癌症治疗一种主流趋势。