依诺肝素钠(学术交流).ppt
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1、依诺肝素钠学术交流Enoxaparin Sodium introduction发现肝素发现低分子肝素(LMWH)中国仿制低分子肝素,质量层次较低,与原研产品差异较大,不能满足临床需求。低分子肝素分级管理,国家要求提高质量标准,与国外药典保持一致,满足临床要求。依诺肝素钠产品上市19161937199820052015“低分子肝素”是时代的产物不同的低分子肝素生产工艺不同,造成结构差异,最终影响到临床特性通用名通用名制造工制造工艺平均分子量平均分子量(道(道尔顿)亚硝酸化合物硝酸化合物N-NO残留残留依依诺肝素肝素 Enoxaparin-消除降解法消除降解法 41700那曲肝素那曲肝素 Nadr
2、oparin硝酸解聚硝酸解聚4 44700.25ppm达肝素达肝素Dalteparin硝酸解聚硝酸解聚6 610048ppm普通肝素普通肝素猪小猪小肠上皮提取上皮提取20000生生产原料原料1.Linhardt RJ,Gunay NS.Semin Thromb Hemost 1999;25(suppl 3):5-162.R.J.Linhardt,D.Loga Nathan,A.Al-Hakim et al3.Oligosaccharide mapping of low Molecular Weight Heparins:Structure and activity differences.4.
3、J.Med.Chem;1990;33;1639-1645降解方法和精确的制造过程决定不同的分子量分布,依诺肝素 由于工艺的特点不引入亚硝酸化合物N-NO残留,临床使用安全性更佳。依诺肝素抗Xa因子活性水平和达峰时间均优于其他两种低分子肝素。1.6依诺肝素Enoxaparin那曲肝素Nadroparin达肝素Dalteparin00.20.40.60.81.21.4AUC(IU/ml)1.0Anti-Xa相应剂量(1000IU)下血浆抗Xa活性抗Xa活性达峰时间(均值标准差)P0.001小时hr01234依诺肝素Enoxaparin那曲肝素Nadroparin达肝素DalteparinP0.00
4、11.Cornelli,FareedSemThrombHemost1999;25:57-622.ErikssonetalThrombHaemost1995;73(3):398-4013.CollignonetalThrombHaemost1995;73(4):630-404.E.A.Johnson,T.B.Kirkwood,Y.StirlingetalFourHeparinprepartions:AntiXapotentiatingeffectsofheparinaftersubcutaneousinjection.Thromb.Haemostas.1976;35:586-591权威机构达成共
5、识:低分子肝素之间的临床应用是不可相互替代的国国际际血管医学血管医学联联盟盟2006专专家共家共识识(ICS)3 “目前欧洲和北美的管理机构目前欧洲和北美的管理机构认为认为:不同的:不同的LMWHLMWH是不同的是不同的药药物制物制剂剂。LMWHLMWH各自特定的适各自特定的适应应证证需要通需要通过临过临床的确床的确认认对这对这些些药药物物进进行治行治疗疗互互换换是不合适的是不合适的”世界世界卫卫生生组织组织(WHO)4 “本机构本机构认为认为所有的所有的LMWHsLMWHs在在许许多方面的确是不同的,包括:分子量、生化特性、抗多方面的确是不同的,包括:分子量、生化特性、抗Xa:IIaXa:I
6、Ia比等比等 ”美国美国药药品与食品管理局(品与食品管理局(FDA)1“FDAFDA提醒医生和其他提醒医生和其他卫卫生生专业专业人人员员关于关于LMWHLMWH应应用的要点,某一特定用的要点,某一特定LMWHLMWH不能与其他不能与其他LMWHLMWH互互换换”美国胸内科医美国胸内科医师师学会(学会(ACCP)2“LMWHLMWH是通是通过过不同的方法解聚而成,因此,在一定程度上他不同的方法解聚而成,因此,在一定程度上他们们的的药药代代动动力学特性和抗凝活性力学特性和抗凝活性存在差异,并且在存在差异,并且在临临床床应应用用时时不可相互替代不可相互替代”1.JAMA.1993;270:16722
7、.Chest 1998;114(5 suppl):561S-78S3.Int Angiol.2006;25:101-614.WHO Working Group on Biological Standardization of Unfractionated Heparin,WHO Headquarters,Geneva,Switzerland,7-8 September,1999等效性研究介绍等效性研究介绍低分子肝素概述低分子肝素概述临床应用简介临床应用简介目录依诺肝素钠注射液(注射用依诺肝素钠)在健康男性受试者中的单次剂量、随机、开放、药效动力学等效性研究主要研究者:程泽能研究起止日期:201
8、5年8月2015年12月临床研究单位:中南大学湘雅三医院国家药物临床试验机构期临床研究室试验设计试验采用两周期,交叉试验设计,周期间洗脱期为7天24例受试者,分为2组,每组12例给药方案:空腹状态皮下注射试验制剂6000AxaIU(0.6mL:6000AxaIUI/支,1支或参比制剂6000AxaIU(0.6mL:6000AxaIU/支,1支)试验制剂4000AxaIU(需用O.4ml注射用水配制为注射液使用,0.4mL:4000AxaIU/支,1支或参比制剂4000AxaIU(0.4mL:4000Axa町/支,1支)每周期给药前(0h)和给药后0.5h、lh、15h.、2h、2.5h、3h、
9、3.5h、4h、5h、6h、8h、10h,12h、14h、24h分别从肘静脉取血3mL。试验过程记录不良事件。依诺肝素钠注射液等效性研究结果几何均值及比值CI90(%)(90%可信区间)PowerR(受试制剂)T(参比制剂)T/R(%)lowerUpperAnti-Xamax0.7630.777101.91100.28103.581.000AUEC1ast5.8215.70697.9295.18100.731.000AUECinf6.3316.17997.5895.2699.971.000Anti-llamax0.3610.35798.7696.26101.331.000AUEC1ast1.2
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