致癌基因和癌症ppt课件.ppt
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1、目目 录录致癌基因和癌症致癌基因和癌症Oncogenes and cancer第第 六六 章章1.目目 录录 1911年,年,Peyton Rous发现鸡肉瘤病毒可以致癌。肉瘤病毒可以致癌。产生生“肿瘤源于体瘤源于体细胞基因改胞基因改变”的概念。的概念。1947年,年,Charlotte Auerbach和和J.M.Robson证明化学物明化学物质可以引起可以引起DNA损伤,破坏基因,破坏基因组稳定性,定性,诱发肿瘤。瘤。1970年代,基因克隆、基因年代,基因克隆、基因转移等各种基因操作技移等各种基因操作技术迅速迅速发展,并与展,并与肿瘤学(瘤学(oncology)研究相研究相结合。合。197
2、9年年发现了第一个了第一个细胞癌基因。胞癌基因。癌基因、抑癌基因相癌基因、抑癌基因相继发现,确,确认“肿瘤是一种基因病瘤是一种基因病(genetic disease)”。癌症分子研究癌症分子研究发展展历史史:2.目目 录录致致 癌癌 因因 素素第第 一一 节3.目目 录录环环境因素可引起境因素可引起境因素可引起境因素可引起DNADNA损伤损伤,如果机体,如果机体,如果机体,如果机体DNADNA损伤损伤修修修修复缺陷,或基因复缺陷,或基因复缺陷,或基因复缺陷,或基因组组不不不不稳稳定性(定性(定性(定性(genome genome instabilityinstability)增加,)增加,)增
3、加,)增加,则则易感易感易感易感肿肿瘤。瘤。瘤。瘤。个人的个人的个人的个人的遗传遗传特性也决定了特性也决定了特性也决定了特性也决定了肿肿瘤的易感性。瘤的易感性。瘤的易感性。瘤的易感性。因此,因此,因此,因此,肿肿瘤瘤瘤瘤发发生与生与生与生与环环境因素、内在因素有关境因素、内在因素有关境因素、内在因素有关境因素、内在因素有关。致癌物(致癌物(致癌物(致癌物(carcinogencarcinogen):能引起):能引起):能引起):能引起细细胞或生物体胞或生物体胞或生物体胞或生物体发发生生生生肿肿瘤的物瘤的物瘤的物瘤的物质质。4.目目 录录一、一些化学物一、一些化学物质可可导致癌症致癌症(一)(一
4、)环境中很多化学物境中很多化学物质是致癌是致癌剂 亚硝胺硝胺类:甲基:甲基亚硝基硝基脲食品添加食品添加剂、染料、染料 氨基偶氮染料:氨基偶氮染料:4 4二甲基氨基偶氮苯二甲基氨基偶氮苯染料、橡胶染料、橡胶芳香胺芳香胺类:苯胺、氨基苯胺、氨基联苯胺苯胺煤烟、香烟煤烟、香烟多多环芳芳烃:3 3甲基胆蒽、苯并芘甲基胆蒽、苯并芘化化疗药、杀虫虫剂烷化化剂;氮芥;氮芥环氧化物;内氧化物;内酯类来来 源源 化学致癌物化学致癌物黄曲霉毒素黄曲霉毒素霉霉变食品食品5.目目 录录前列腺癌前列腺癌染料染料镉肺,皮肤癌肺,皮肤癌农药砷砷肺,鼻癌肺,鼻癌镍工厂工厂镍肺癌肺癌铬酸酸盐工厂,工厂,电镀铬铬致癌种致癌种类环
5、境来源境来源金属金属一些金属致癌一些金属致癌剂6.目目 录录(二)某些致癌物需代(二)某些致癌物需代谢活化方有致癌作用活化方有致癌作用直接致癌物直接致癌物(carcinogen):指直接暴露于:指直接暴露于细胞和胞和机体便可致癌的因素或分子。机体便可致癌的因素或分子。前致癌物前致癌物(precarcinogen):指需指需经代代谢转化方具化方具有致癌活性因素或分子。有致癌活性因素或分子。7.目目 录录代代谢活化:前致癌物活化:前致癌物经过一个或多个一个或多个酶促反促反应才能才能转变成有致癌活性的成有致癌活性的过程。程。代代谢酶系:系:细胞色素胞色素P450P450酶系系存在部位:主要于肝,其次
6、是存在部位:主要于肝,其次是肾、肺、肺、脑等等组织的微粒体中。的微粒体中。影响因素:生物种属、影响因素:生物种属、遗传因素、年因素、年龄和性和性别等。等。8.目目 录录近似致癌近似致癌剂(proximatecarcinogen):代):代谢活化活化过程的中程的中间代代谢产物。物。终致癌致癌剂(ultimatecarcinogen):最):最终通通过与与DNA反反应,带正正电荷的荷的亲电子致癌物。子致癌物。9.目目 录录致致癌癌物物可可与与细胞胞DNA结合合,尤尤其其是是与与DNA分分子子中中鸟嘌呤呤碱碱基基上上的的N2、N3、N7、O6和和O8原原子子结合,形成合,形成DNA加合物加合物引起引
7、起DNA损伤。(三)(三)DNA加合物的形成是致癌加合物的形成是致癌过程的关程的关键10.目目 录录(1)1)从癌从癌细胞可衍生出癌胞可衍生出癌细胞,是由胞,是由DNADNA决定的决定的(2)(2)放射放射线或化学物致癌的机理均有或化学物致癌的机理均有DNADNA损伤突突变(3)(3)许多癌多癌细胞表胞表现为染色体异常染色体异常(4)(4)癌癌细胞胞DNA(DNA(癌基因癌基因)经转染可染可转化正常化正常细胞胞为 癌癌细胞。胞。(5)(5)已已经分离出分离出对肿瘤易感性高的基因瘤易感性高的基因DNADNA是致癌是致癌过程中决定性大分子的主要程中决定性大分子的主要证据:据:11.目目 录录化学致
8、癌物可与化学致癌物可与线粒体粒体DNA相互作用,形成相互作用,形成被致癌物修被致癌物修饰的的线粒体粒体DNA。其作用可能会。其作用可能会对细胞能量代胞能量代谢产生影响。生影响。12.目目 录录化学致癌物化学致癌物诱发癌基因、抑癌基因癌基因、抑癌基因发生点生点突突变,使后者激活或失活。,使后者激活或失活。(四)化学致癌物可(四)化学致癌物可诱发癌基因的激活和癌基因的激活和抑癌基因的失活抑癌基因的失活如如:烷化化剂引起引起GA的碱基改的碱基改变 苯并芘引起苯并芘引起GT改改变13.目目 录录促癌促癌剂(promoter):单独作用并不能致癌,独作用并不能致癌,但在化学致癌物同但在化学致癌物同时使用
9、使用时可使可使肿瘤加速生瘤加速生长,促促进癌癌变。(五)促癌(五)促癌剂可促可促进致癌致癌过程程佛波佛波酯(TPA)(TPA)直接激活蛋白激直接激活蛋白激酶C(PKC)C(PKC)进一步一步发挥作用。作用。例如例如14.目目 录录二、二、电离离辐射等物理因素可以致癌射等物理因素可以致癌机制:主要是机制:主要是产生生电离,形成自由基,造成离,形成自由基,造成 DNA损伤。电离离辐射射 电磁波磁波辐射射电子子辐射射质子子辐射射中子中子辐射射(短波高(短波高频)15.目目 录录对人、人、动物有感染性。物有感染性。DNA病毒的病毒的DNA可以整合到宿主靶可以整合到宿主靶细胞的胞的DNA分子上。分子上。
10、某些病毒基因中含有病毒癌基因(某些病毒基因中含有病毒癌基因(V-oncogene)的序列,)的序列,编码的的转化蛋白可使化蛋白可使细胞癌胞癌变。三、三、肿瘤病毒可以致癌瘤病毒可以致癌生物性致癌主要指生物性致癌主要指肿瘤病毒,包括瘤病毒,包括DNA肿瘤病毒瘤病毒及及RNA肿瘤病毒。瘤病毒。(一)致癌的病毒有(一)致癌的病毒有DNA病毒和病毒和RNA病毒病毒肿肿瘤病毒的特点:瘤病毒的特点:瘤病毒的特点:瘤病毒的特点:16.目目 录录鼠乳腺鼠乳腺肿瘤病毒瘤病毒B型反型反转录病毒病毒鼠肉瘤和白血病病毒鼠肉瘤和白血病病毒禽肉瘤和白血病病毒禽肉瘤和白血病病毒人人T细胞白血病病毒胞白血病病毒I,IIC型反型
11、反转录病毒病毒RNA病毒病毒乙型肝炎病毒乙型肝炎病毒肝肝DNA病毒病毒EB(Epstein-Barr)病毒病毒疱疹病毒疱疹病毒腺病毒腺病毒12、18、31腺病毒腺病毒多瘤病毒、多瘤病毒、SV40病毒、人乳病毒、人乳头状瘤状瘤病毒(如病毒(如HPV-16)乳乳头多瘤空泡病毒多瘤空泡病毒DNA病毒病毒成成 员 分分类一些重要的一些重要的肿瘤病毒瘤病毒17.目目 录录(二)(二)转化病毒携化病毒携带致癌基因致癌基因n n转转化可自然化可自然化可自然化可自然发发生,也可由一些化学因素生,也可由一些化学因素生,也可由一些化学因素生,也可由一些化学因素诱导产诱导产生生生生,更多的是由于更多的是由于更多的是
12、由于更多的是由于肿肿瘤病毒的感染引起。瘤病毒的感染引起。瘤病毒的感染引起。瘤病毒的感染引起。n n肿肿瘤病毒的瘤病毒的瘤病毒的瘤病毒的转转化活性来自于特定的基因或病毒基化活性来自于特定的基因或病毒基化活性来自于特定的基因或病毒基化活性来自于特定的基因或病毒基因因因因组组中的基因(癌基因)。中的基因(癌基因)。中的基因(癌基因)。中的基因(癌基因)。n n致癌基因由它致癌基因由它致癌基因由它致癌基因由它们们的致癌性而被命名。的致癌性而被命名。的致癌性而被命名。的致癌性而被命名。n n致癌基因能起始一系列有致癌基因能起始一系列有致癌基因能起始一系列有致癌基因能起始一系列有细细胞蛋白胞蛋白胞蛋白胞蛋
13、白质执质执行的事件行的事件行的事件行的事件.最最最最终终,病毒通,病毒通,病毒通,病毒通过过有有有有规规律的律的律的律的“开关开关开关开关”来改来改来改来改变变靶靶靶靶细细胞胞胞胞的生的生的生的生长长特性。特性。特性。特性。18.目目 录录n n病病病病毒毒毒毒可可可可以以以以在在在在培培培培养养养养基基基基中中中中的的的的细细胞胞胞胞内内内内生生生生长长,细细胞胞胞胞被被被被感感感感染染染染的的的的结结果果果果取决于取决于取决于取决于细细胞的种胞的种胞的种胞的种类类和基因型和基因型和基因型和基因型.(1)(1)(1)(1)许许可可可可细细胞高效被胞高效被胞高效被胞高效被传传染。病毒染。病毒染
14、。病毒染。病毒完成早期和晚期完成早期和晚期完成早期和晚期完成早期和晚期阶阶段的裂解段的裂解段的裂解段的裂解周期。周期以子病毒的周期。周期以子病毒的周期。周期以子病毒的周期。周期以子病毒的释释放放放放结结束并且束并且束并且束并且导导致致致致(最最最最终终)细细胞死亡。胞死亡。胞死亡。胞死亡。(2)(2)(2)(2)非非非非许许可可可可细细胞不能高效地被感胞不能高效地被感胞不能高效地被感胞不能高效地被感染,并且病毒的表染,并且病毒的表染,并且病毒的表染,并且病毒的表现现受阻。受阻。受阻。受阻。一些感染的一些感染的一些感染的一些感染的细细胞被胞被胞被胞被转转化。在化。在化。在化。在这这种情况下,种情
15、况下,种情况下,种情况下,单单个个个个细细胞表型胞表型胞表型胞表型变变化并且培养物以一种无限化并且培养物以一种无限化并且培养物以一种无限化并且培养物以一种无限制的方式永久存在。制的方式永久存在。制的方式永久存在。制的方式永久存在。19.目目 录录n nDNADNADNADNA病毒携病毒携病毒携病毒携带带的致癌基因用于的致癌基因用于的致癌基因用于的致癌基因用于肿肿瘤抑制蛋白的失瘤抑制蛋白的失瘤抑制蛋白的失瘤抑制蛋白的失活,它活,它活,它活,它们们的行的行的行的行为为使使使使肿肿瘤抑制因子功能的瘤抑制因子功能的瘤抑制因子功能的瘤抑制因子功能的丧丧失。失。失。失。n n逆逆逆逆转录转录病毒携病毒携病
16、毒携病毒携带带的致癌基因源于的致癌基因源于的致癌基因源于的致癌基因源于细细胞的基因,它胞的基因,它胞的基因,它胞的基因,它们们可能原癌基因中功能可能原癌基因中功能可能原癌基因中功能可能原癌基因中功能获获得突得突得突得突变变的行的行的行的行为为。n n多瘤和腺病毒携多瘤和腺病毒携多瘤和腺病毒携多瘤和腺病毒携带带的癌基因的表达的癌基因的表达的癌基因的表达的癌基因的表达产产物的作用相物的作用相物的作用相物的作用相似于癌抑制物功能的似于癌抑制物功能的似于癌抑制物功能的似于癌抑制物功能的丧丧失。失。失。失。用于用于转化的病毒中含有癌基因化的病毒中含有癌基因20.目目 录录n n在在在在DNADNADNA
17、DNA肿肿瘤病毒的瘤病毒的瘤病毒的瘤病毒的转转化化化化过过程中,当程中,当程中,当程中,当变变形形形形发发生生生生时时,有关有关有关有关联联的基因整合到的基因整合到的基因整合到的基因整合到变变形形形形细细胞的基因胞的基因胞的基因胞的基因组组中,中,中,中,进进行行行行组组成性表达,成性表达,成性表达,成性表达,产产生生生生转转化蛋白化蛋白化蛋白化蛋白质质(致癌蛋白致癌蛋白致癌蛋白致癌蛋白质质)。1.1.1.1.多多多多瘤瘤瘤瘤病病病病毒毒毒毒很很很很小小小小,在在在在鼠鼠鼠鼠类类中中中中很很很很常常常常见见。所所所所有有有有的的的的多多多多瘤瘤瘤瘤病病病病毒注射到新生的毒注射到新生的毒注射到新
18、生的毒注射到新生的啮类动啮类动物体内,都能物体内,都能物体内,都能物体内,都能导导致癌致癌致癌致癌变变。2.2.2.2.乳乳乳乳头头瘤瘤瘤瘤病病病病毒毒毒毒是是是是引引引引起起起起上上上上皮皮皮皮癌癌癌癌的的的的小小小小DNADNADNADNA病病病病毒毒毒毒;有有有有75757575种种种种人人人人类类乳乳乳乳头头瘤瘤瘤瘤病病病病毒毒毒毒,许许多多多多与与与与良良良良性性性性生生生生长长关关关关联联,但但但但一一一一些些些些与与与与癌癌癌癌基基基基因因因因关关关关联联,如如如如特特特特殊殊殊殊的的的的子子子子宫宫颈颈癌癌癌癌。两两两两个个个个关关关关联联病病病病毒毒毒毒的的的的产产物物物物在
19、在在在子子子子宫宫颈颈癌癌癌癌基基基基因因因因中中中中表表表表达达达达,能能能能使使使使目目目目标标细细胞胞胞胞无限增殖。无限增殖。无限增殖。无限增殖。21.目目 录录22.目目 录录3.3.3.3.腺腺腺腺病病病病毒毒毒毒最最最最初初初初是是是是从从从从人人人人类类的的的的腺腺腺腺体体体体分分分分离离离离出出出出来来来来的的的的,它它它它们们包包包包含含含含80808080多多多多种种种种不不不不同同同同但但但但有有有有关关关关联联的的的的病病病病毒毒毒毒。人人人人类类的的的的腺腺腺腺病病病病毒毒毒毒和和和和呼呼呼呼吸吸吸吸疾疾疾疾病病病病相相相相关关关关联联。它它它它们们能能能能感感感感染
20、染染染来来来来自自自自不不不不同同同同种种种种类类的的的的细细胞。胞。胞。胞。(1)(1)(1)(1)人人人人细细胞是胞是胞是胞是许许可可可可细细胞并且能高效地被腺病毒感染,胞并且能高效地被腺病毒感染,胞并且能高效地被腺病毒感染,胞并且能高效地被腺病毒感染,病毒在感染病毒在感染病毒在感染病毒在感染细细胞内复制。胞内复制。胞内复制。胞内复制。(2)(2)(2)(2)一些一些一些一些啮齿类动啮齿类动物的物的物的物的细细胞是非胞是非胞是非胞是非许许可可可可细细胞。所有的腺胞。所有的腺胞。所有的腺胞。所有的腺病毒都能病毒都能病毒都能病毒都能转转化培养的非化培养的非化培养的非化培养的非许许可可可可细细胞
21、,但不同病毒的胞,但不同病毒的胞,但不同病毒的胞,但不同病毒的致癌力不同,当它致癌力不同,当它致癌力不同,当它致癌力不同,当它们们被注射被注射被注射被注射进进初生初生初生初生啮齿类动啮齿类动物物物物时时就能引起就能引起就能引起就能引起肿肿瘤。瘤。瘤。瘤。23.目目 录录4.4.4.4.逆逆逆逆转录转录病毒是病毒是病毒是病毒是RNARNARNARNA病毒。感染病毒。感染病毒。感染病毒。感染过过程:程:程:程:RNARNARNARNA单链单链DNADNADNADNA双双双双链链DNADNADNADNA,最后整合到基因,最后整合到基因,最后整合到基因,最后整合到基因组组中,也可能中,也可能中,也可能
22、中,也可能在那里被重新在那里被重新在那里被重新在那里被重新转录为转录为只有感染的只有感染的只有感染的只有感染的RNARNARNARNA。n n按按按按肿肿瘤瘤瘤瘤发发生的起源,逆生的起源,逆生的起源,逆生的起源,逆转录转录病毒可分病毒可分病毒可分病毒可分为为:无无无无缺缺缺缺陷陷陷陷病病病病毒毒毒毒与与与与一一一一般般般般逆逆逆逆转转录录病病病病毒毒毒毒生生生生活活活活史史史史相相相相同同同同,它它它它们们产产生生生生有有有有很很很很长长潜潜潜潜伏伏伏伏期期期期的的的的传传染染染染性性性性介介介介质质,致致致致癌癌癌癌性性性性依依依依赖赖病病病病毒启毒启毒启毒启动动原致癌基因的能力。原致癌基因
23、的能力。原致癌基因的能力。原致癌基因的能力。急性急性急性急性转转化病毒以致癌基因形式化病毒以致癌基因形式化病毒以致癌基因形式化病毒以致癌基因形式获获得了新的得了新的得了新的得了新的遗传遗传信信信信息。息。息。息。这这基因源于通基因源于通基因源于通基因源于通过转导过转导捕捕捕捕获获的的的的细细胞基因。胞基因。胞基因。胞基因。这这些些些些病毒能很快在体外病毒能很快在体外病毒能很快在体外病毒能很快在体外诱导肿诱导肿瘤形成,并且它瘤形成,并且它瘤形成,并且它瘤形成,并且它们们能在能在能在能在体外体外体外体外转转化培养化培养化培养化培养细细胞。胞。胞。胞。这这些病毒根据在些病毒根据在些病毒根据在些病毒根
24、据在动动物体内物体内物体内物体内诱诱导肿导肿瘤的瘤的瘤的瘤的类类型型型型:白血病、肉瘤,癌等划分几白血病、肉瘤,癌等划分几白血病、肉瘤,癌等划分几白血病、肉瘤,癌等划分几类类。24.目目 录录 当逆当逆当逆当逆转录转录病毒感染新宿主病毒感染新宿主病毒感染新宿主病毒感染新宿主时时,它的它的它的它的遗传遗传信息是水平信息是水平信息是水平信息是水平传递传递的。的。的。的。而当病毒基因而当病毒基因而当病毒基因而当病毒基因组组整合到宿主生整合到宿主生整合到宿主生整合到宿主生殖殖殖殖细细胞中胞中胞中胞中遗传给遗传给后代后代后代后代时时,信息是垂,信息是垂,信息是垂,信息是垂直直直直传递传递的。的。的。的。
25、一个一个转化逆化逆录病毒在其自身基因病毒在其自身基因的位置携的位置携带有宿主有宿主细胞的胞的DNA序列。序列。25.目目 录录n n一一一一个个个个逆逆逆逆转转录录病病病病毒毒毒毒通通通通过过与与与与细细胞胞胞胞交交交交换换部部部部分分分分序序序序列列列列捕捕捕捕获获细细胞胞胞胞基因。基因。基因。基因。n n产产生的生的生的生的转导转导病毒有两个重要性病毒有两个重要性病毒有两个重要性病毒有两个重要性质质:(1)(1)(1)(1)不不不不能能能能自自自自身身身身复复复复制制制制,因因因因为为复复复复制制制制所所所所需需需需的的的的病病病病毒毒毒毒基基基基因因因因在在在在与与与与细细胞胞胞胞交交交
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