从细胞功能看2型糖尿病治疗ppt课件.ppt

从从B细胞功能胞功能看看2型糖尿病的治型糖尿病的治疗1.血糖的来源与去路血糖的来源与去路氧化分解氧化分解来源来源去路去路糖原合成糖原合成磷酸戊糖通路等磷酸戊糖通路等8.89mmol/L血血糖糖CO2+H2O肝、肌糖原肝、肌糖原其他糖其他糖尿糖尿糖(脂脂类，氨基酸代，氨基酸代谢)脂脂类，氨基酸，氨基酸等等消化吸收消化吸收分解分解糖异生糖异生食物中糖食物中糖肝糖原肝糖原非非糖糖物物质2.血糖的来源血糖的来源血糖消化吸收血糖消化吸收食物中的糖食物中的糖类被淀粉被淀粉酶分解分解释放出葡萄糖放出葡萄糖后被消化道吸收，后被消化道吸收，这是血糖最主要的来源是血糖最主要的来源糖原分解糖原分解短期短期饥饿后，肝后，肝脏和肌肉中和肌肉中储存的糖原分存的糖原分解成葡萄糖解成葡萄糖进入血液，此乃糖原分解作用入血液，此乃糖原分解作用糖异生作用糖异生作用在在较长时间饥饿后，氨基酸、甘油等非糖后，氨基酸、甘油等非糖物物质在肝内合成葡萄糖在肝内合成葡萄糖3.血糖的去路血糖的去路氧化分解氧化分解葡萄糖在葡萄糖在组织中通中通过有氧氧化和无氧酵有氧氧化和无氧酵解解产生生ATP，为细胞代胞代谢供供给能量，此能量，此为血糖的主要去路血糖的主要去路合成糖原合成糖原进食后，肝和肌肉等食后，肝和肌肉等组织将葡萄糖合成将葡萄糖合成糖原以糖原以储存存转化成非糖物化成非糖物质转化化为甘油、脂肪酸以合成脂肪；甘油、脂肪酸以合成脂肪；转化化为氨基酸以合成蛋白氨基酸以合成蛋白质转化化为其他其他转化化为其他糖或糖衍生物：如核糖、脱其他糖或糖衍生物：如核糖、脱氧核糖、氨基多糖等氧核糖、氨基多糖等尿糖尿糖血糖血糖浓度高于度高于肾阈(8.9-9.9mmol/L，160-180mg/dl)时可随尿排除一部分可随尿排除一部分4.血糖的血糖的调节神神经调节激素激素调节5.血糖平衡的激素血糖平衡的激素调节升血糖激素升血糖激素降血糖激素降血糖激素胰胰岛素素肾上腺素上腺素胰高血糖素胰高血糖素糖皮糖皮质激素激素生生长素素6.升血糖激素升血糖激素激素激素对糖代糖代谢影响影响促促进释放放主要因素主要因素肾上腺素上腺素1.促促进肝糖原分解肝糖原分解为血糖血糖2.促促进肌糖原酵解肌糖原酵解3.促促进糖异生糖异生交感神交感神经兴奋，低血糖低血糖胰高血糖素胰高血糖素1.促促进肝糖原分解成血糖肝糖原分解成血糖2.促促进糖异生糖异生低血糖，低氨基低血糖，低氨基酸，促胰酸，促胰酶(胆胆囊素收囊素收缩素素)糖皮糖皮质激素激素1.促促进肝外肝外组织蛋白分解生成氨基酸蛋白分解生成氨基酸2.促促进肝肝脏中糖异生中糖异生应激激生生长素素早期：有胰早期：有胰岛素素样作用作用(时间很短很短)晚期：有抗胰晚期：有抗胰岛素素样作用作用(主要作用主要作用)低血糖，运低血糖，运动，应激激7.降血糖激素降血糖激素激素激素对糖代糖代谢影响影响促促进释放放主要因素主要因素胰胰岛素素1.促促进肌肉、脂肪肌肉、脂肪组织细胞膜胞膜对葡萄糖的通透性，使血糖葡萄糖的通透性，使血糖易于易于进入入细胞内胞内(肝、肝、脑例外例外)2.促促进葡萄糖激葡萄糖激酶活性，使血活性，使血糖易于糖易于进入肝入肝细胞内合成肝胞内合成肝糖原糖原3.促促进糖氧化糖氧化4.促促进糖糖变成脂肪成脂肪5.抑制糖异生，肝糖原分解抑制糖异生，肝糖原分解高血糖，高氨基酸，高血糖，高氨基酸，迷走神迷走神经兴奋，胰泌，胰泌素，胰高血糖素素，胰高血糖素8.血糖平衡的神血糖平衡的神经调节血糖血糖浓度升高度升高血糖血糖浓度降低度降低下丘下丘脑 另一区域另一区域下丘下丘脑某区域某区域胰胰岛B细胞胞 胰胰岛素素分泌增加分泌增加胰高血糖素胰高血糖素分泌增加分泌增加 胰胰岛 A细胞胞肾上腺素上腺素肾上腺上腺髓髓质(-)(-)9.2型糖尿病的型糖尿病的发生生遗传易感性易感性正常糖耐量正常糖耐量胰胰岛素抵抗素抵抗胰胰岛素脉冲素脉冲样分泌受分泌受损环境境糖耐量受糖耐量受损胰胰岛素第一相素第一相分泌缺失分泌缺失糖尿病糖尿病细胞衰竭胞衰竭10.2型糖尿病与型糖尿病与细胞衰竭胞衰竭2型糖尿病型糖尿病总是由于胰是由于胰岛素分泌不足而素分泌不足而发病病胰胰岛素敏感性下降的大部分患者存在分泌功能的代素敏感性下降的大部分患者存在分泌功能的代偿性增性增加，但并没有加，但并没有发生糖尿病生糖尿病 11.急性胰急性胰岛素反素反应(AIR)的改的改变与与M值变化的相关性化的相关性Weyer C et al.J Clin Invest 1999;104:787794M-low(mg/kg EMBS/minute)AIR(U/ml)NGTNGTNGTNGTIGTDM500400300200100001234512.正常正常细胞分泌胰胞分泌胰岛素的素的过程程13.磺磺脲类药物促物促进胰胰岛素素释放机制放机制14.新生儿糖尿病新生儿糖尿病:KATP通道无法关通道无法关闭15.新生儿糖尿病新生儿糖尿病:磺磺脲类药物可关物可关闭突突变KATP通道通道16.治治疗KCNJ11基因突基因突变的糖尿病患者，的糖尿病患者，磺磺脲类药物更有效物更有效(Pearson et al New England Journal of Medicine,2006)对于于KCNJ11基因突基因突变的糖尿病患者，的糖尿病患者，磺磺脲类药物取代胰物取代胰岛素治素治疗后，后，HbA1C降低降低90患者有效患者有效12周周时HbA1C 由由8.1降至降至6.4随随访1年年8.1%6.4%HbA1C(%)胰胰岛素治素治疗磺磺脲类药物治物治疗n4917.2型糖尿病型糖尿病细胞分泌功能异常胞分泌功能异常胰胰岛素脉冲式分泌的异常素脉冲式分泌的异常快速脉冲幅度减低快速脉冲幅度减低慢速脉冲慢速脉冲规律性减退律性减退葡萄糖刺激的胰葡萄糖刺激的胰岛素分泌模式改素分泌模式改变病程早期以早相、病程早期以早相、1相分泌缺失相分泌缺失为特征特征胰胰岛素原不能有效素原不能有效转换为胰胰岛素素John Wiley&Sons,Inc.International Textbook of Diabetes Mellitus.2004 Edition3,volume118.脉冲式胰脉冲式胰岛素分泌减退素分泌减退反映反映细胞功能下降胞功能下降Schmitz O,et al.Diabetes Metab.2002;28(6 Suppl.):4S14-4S20小小剂量葡萄糖量葡萄糖间断断输注注发现：2型糖尿病患者脉冲幅度降低、型糖尿病患者脉冲幅度降低、节律紊乱律紊乱血糖胰岛素0 10 20 30 40 50 60 70 80 90时间（分钟）46810血糖正常人100806040200血浆胰岛素0 10 20 30 40 50 60 70 80 90时间（分钟）4612糖尿病患者16080400血浆胰岛素108120血糖血糖胰岛素19.2型糖尿病患者胰型糖尿病患者胰岛素原增多素原增多胰胰岛素原素原/总胰胰岛素素正常人正常人(n=17)(n=17)2%2型糖尿病患者型糖尿病患者(n=16)5-8%细胞功能衰退的胞功能衰退的标志志心血管疾病的独立危心血管疾病的独立危险因子因子Kahn SE,et al.Diabetes 1997;46:1725-32空腹胰空腹胰岛素原素原/胰胰岛素素 22.13例例2型糖尿病患者，年型糖尿病患者，年龄56 9磺磺脲类药物治物治疗前后行前后行75g OGTT磺磺脲类药物明物明显改善空腹血糖后改善空腹血糖后进行研究行研究（11.5mmol/L 到到6.0 mmol/L)治治疗前后胰前后胰岛素水平素水平显著改著改变634到到1064pmol/L；胰；胰岛素原没有明素原没有明显改改变146到到159pmol/LKumukura S.Diabetes Pract.1995 Aug;29(2):107-12磺磺脲类药物只促物只促进成熟胰成熟胰岛素的素的释放放不增加胰不增加胰岛素原的素原的释放放 23.磺磺脲类药物只促物只促进成熟胰成熟胰岛素的素的释放放不增加胰不增加胰岛素原的素原的释放放 磺磺脲类药物通物通过上述作用机制上述作用机制仅促促进成熟胰成熟胰岛素素的的释放，而不会增加胰放，而不会增加胰岛素原的素原的释放放对细胞和心血管系胞和心血管系统具有一定的保具有一定的保护作用作用Kumukura S.Diabetes Pract.1995 Aug;29(2):107-12Kahn SE,et al.Diabetes 1997;46:1725-3224.磺磺脲类药物与物与细胞保胞保护R.R.Hoiman/Metabolism Clinical and Experimental 55(Suppl 1)(2006)S2-S50 1 2 3 4 5 66543210衰减衰减4%/年年随机分随机分组后后时间（年）（年）正常体重正常体重超重超重常常规治治疗磺磺脲类药物物二甲双胍二甲双胍100806040200-细胞功能（胞功能（%）使用HOMA平均值评估超重/非超重2型糖尿病患者确诊后的6年里-细胞功能（%）。这些患者维持原治疗/分组，进行常规治疗（单纯饮食控制）或单药强化治疗（磺脲类药物或二甲双胍仅针对超重患者）。25.磺磺脲类药物治物治疗的的长期血糖控制及并期血糖控制及并发症的症的发生生-UKPDS后后续10年随年随访观察察UKPDS 80.N Eng J med 2008;359.26.对患者的后患者的后续监测常常规治治疗（n880）磺磺脲/胰胰岛素素（n2，118）二甲双胍二甲双胍（n279）19972002临床指床指标临床指床指标临床指床指标2007常常规治治疗（n379）磺磺脲/胰胰岛素素（n1，010）二甲双胍二甲双胍（n136）死亡率死亡率 44%(1，852)失失访率率3.5%(146)平均年平均年龄:628岁问卷卷调查问卷卷调查问卷卷调查UKPDS 80.N Eng J med 2008;359.27.对HbA1C的后的后续监测磺磺脲/胰胰岛素素 vs 常常规治治疗UKPDS 结果果发表表70p=0.008P=0.14p=0.82p=0.84p=0.992001P=0.71199719991998HbA1C(%)200020028910UKPDS 80.N Eng J med 2008;359.28.糖尿病相关糖尿病相关终点点干干预试验（中位随（中位随访10.0年）年）随机分随机分组后后时间（年）（年）干干预试验+后后续监测（中位随（中位随访16.8年）年）常常规治治疗磺磺脲/胰胰岛素素1015520250.00.20.40.60.81.00事件事件发生率生率9P=0.029随机分随机分组后后时间（年）（年）常常规治治疗磺磺脲/胰胰岛素素0.00.20.40.60.81.0101550P=0.040事件事件发生率生率UKPDS 80.N Eng J med 2008;359.29.血管并血管并发症症UKPDS 80.N Eng J med 2008;359.大血管并大血管并发症症微血管并微血管并发症症P=0.011.00.80.60.40.20.00510152025常常规治治疗磺磺脲/胰胰岛素素随机分随机分组后后时间（年）（年）事件事件发生率生率(心肌梗死心肌梗死)P=0.010510152025常常规治治疗磺磺脲/胰胰岛素素随机分随机分组后后时间（年）（年）事件事件发生率生率0.80.60.40.20.01.030.结论：2型糖尿病患者型糖尿病患者应尽早尽早强化干化干预尽管尽管强化治化治疗组和常和常规治治疗组的血糖差异在很的血糖差异在很早就已消失，但早就已消失，但强化治化治疗组的微血管事件减少的微血管事件减少在后在后续的的10年随年随访中却持中却持续存在，而且逐存在，而且逐渐显示出心梗和全因死亡示出心梗和全因死亡发生率也生率也显著降低著降低31.2008ADA/EASD 2型糖尿病治型糖尿病治疗专家共家共识Diabetes Care 2008;31(12):1-11第一步第一步第二步第二步第三步第三步一一经诊断：断：生活方式生活方式二甲双胍二甲双胍一一级推荐治推荐治疗方案：有良好方案：有良好证据的核心治据的核心治疗二二级推荐治推荐治疗方案：良好方案：良好证据少的治据少的治疗基基础胰胰岛素素磺磺脲类药物物吡格列吡格列酮GLP-1激激动剂注：无低血糖；水注：无低血糖；水肿/CHF；骨；骨质减少减少注：注：无低血糖；体重减无低血糖；体重减轻；恶心心/呕吐呕吐强化胰化胰岛素治素治疗吡格列吡格列酮基基础胰胰岛素素基基础胰胰岛素素32.理想的促泌理想的促泌剂全面且平全面且平稳的血糖控制的血糖控制 更少的低血糖更少的低血糖发生率生率不会不会过度促度促进胰胰岛素的分泌素的分泌方便的方便的给药方式方式高性价比高性价比33.瑞易宁采用先瑞易宁采用先进的的“胃胃肠道治道治疗系系统（GITS）”控控释技技术半透膜半透膜活性活性药物物层激光微孔激光微孔吸水膨吸水膨胀的推的推动层释放前放前无无药理活性的聚合物推理活性的聚合物推动层释放前放前释放后放后34.瑞易宁瑞易宁平平稳的血的血药浓度度男性男性2型糖尿病患者服用格列吡型糖尿病患者服用格列吡嗪速速释片或每天一次瑞易宁片或每天一次瑞易宁5天后在天后在24小小时内的平均（内的平均（标准准误）血）血浆格列吡格列吡嗪浓度度Chung M,et al.J Clin Pharmacol.2002 Jun;42(6):651-7.时间（小（小时）0100200300400500600700800900100002468 10 12 14 16 18 20 22 24格列吡格列吡嗪速速释片片瑞易宁瑞易宁平均血平均血浆格列吡格列吡嗪浓度度（ng/ml)35.控控释制制剂与与缓释制制剂的比的比较缓释、控、控释制制剂与常与常规制制剂的血的血药浓度示意度示意图常常规制制剂时间缓释制制剂缓释：血：血药浓度先高后低度先高后低初期低血糖危初期低血糖危险增加，后期次日空腹血糖控制欠佳增加，后期次日空腹血糖控制欠佳零零级控控释制制剂控控释：血：血药浓度恒定，降糖作用一致度恒定，降糖作用一致血血药浓度度36.瑞易宁一日一次瑞易宁一日一次提供可靠的全天血糖控制提供可靠的全天血糖控制宁光、许曼音、陈家伦等 中华内分泌代谢杂志1998，14(3):193-195随机随机对照研究，照研究，观察察12周，共周，共计60例例2型糖尿病患者型糖尿病患者-28.2-28.1-40.7-51.7-32.8-26.7-40.5-49.8-30.8-19.4-30.7-33.3-25.1-17空腹空腹早餐后早餐后2小小时午餐前午餐前午餐后午餐后2小小时晚餐后晚餐后2小小时睡前睡前晚餐前晚餐前0-10-20-30-40-50-60血糖的血糖的变化化(mg/dl)瑞易宁瑞易宁n=30格列吡格列吡嗪速速释片片n=30*P 0.05*37.瑞易宁不瑞易宁不过度促度促进胰胰岛素的分泌素的分泌Mary F.Carroll,et al.J Clin Endocrinol Metab,2003,88(11):52485254.在相似的C肽水平(无统计学差异)下，瑞易宁组空腹状态下的血浆胰岛素水平接近对照组，无明显增高，而另两组则显著增高*:p0.05 vs.安慰剂NS空腹胰岛素(pmol/L)020406080100120140160对照照组瑞易宁瑞易宁速速释片片那格列奈那格列奈38.一日一次瑞易宁低血糖一日一次瑞易宁低血糖发生率低生率低 研究研究试验人数人数低血糖事件低血糖事件严重重 低血糖低血糖 事件事件瑞易宁瑞易宁格列吡格列吡嗪普通片普通片瑞易宁与格列吡瑞易宁与格列吡嗪普普通片平行通片平行对照照试验160010瑞易宁与格列吡瑞易宁与格列吡嗪普普通片交叉通片交叉对照照试验21321001.陈家伦、许曼音等，中华内分泌代谢杂志：1998；14（3）193-1952.Berelowitz M，etc.Diabetes Care.1994;17:1460-146439.服用瑞易宁后服用瑞易宁后空腹运空腹运动，未出，未出现低血糖反低血糖反应一一项瑞易宁与安慰瑞易宁与安慰剂的双盲的双盲对照照试验，25名名2型糖尿病患者分型糖尿病患者分别接受瑞易宁或安慰接受瑞易宁或安慰剂治治疗，治，治疗9周后周后进行空腹运行空腹运动试验。病人禁食一夜后于。病人禁食一夜后于8:00服服药，并，并继续禁食至禁食至11:30，其，其间进行行1.5小小时的脚踏的脚踏车运运动。结果果显示：无一例患者出示：无一例患者出现低血糖。低血糖。Riddle MC,et al.Diabetes Care.1997;20:992-4空腹血糖（空腹血糖（mg/dl）300270180900安慰安慰剂 n=8瑞易宁瑞易宁 n=177:30 8:009:3011:30时间运运动前前运运动中中运运动后后服服药持持续空腹空腹40.总结胰胰岛素在正常人体的血糖素在正常人体的血糖调节过程中起到非常重程中起到非常重要的作用要的作用胰胰岛素分泌缺陷是素分泌缺陷是2型糖尿病型糖尿病发生生发展的关展的关键磺磺脲类药物改善胰物改善胰岛素分泌缺陷素分泌缺陷42.谢谢43.后面内容直接后面内容直接删除就行除就行资料可以料可以编辑修改使用修改使用资料可以料可以编辑修改使用修改使用资料料仅供参考，供参考，实际情况情况实际分析分析44.感感谢您的您的观看和下看和下载The user can demonstrate on a projector or computer,or print the presentation and make it into a film to be used in a wider field45.