基于真实世界的藤黄健骨片治疗膝骨关节炎患者临床特征及用药分析.pdf

基金项目：首都卫生发展科研专项重点攻关项目（）作者简介：朱瑞征（），男，硕士研究生在读，研究方向：中医骨伤科学，：通信作者：陈卫衡（），男，博士，主任医师，研究方向：骨关节疾病的临床与基础研究，：林娜（），女，博士，研究员，研究方向：中药药理研究，：基于真实世界的藤黄健骨片治疗膝骨关节炎患者临床特征及用药分析朱瑞征李述文李文龙翁习生林娜陈卫衡（北京中医药大学第三附属医院，北京，；北京协和医院，北京，；中国中医科学院中药研究所，北京，）摘要目的：基于“藤黄健骨片治疗膝骨关节炎病例注册登记研究”的方法探索真实世界中藤黄健骨片治疗膝骨关节炎患者的临床特征及用药规律，分析中成药治疗膝骨关节炎的优势环节与用药特点。方法：选取 年月至 年月注册登记研究资料中全国 家医院 例患者数据，分析患者总体及不同分期的临床特征、用药规律。结果：例患者中女 例，男 例，缓解期 例，发作期 例，康复期 例，平均年龄（）岁，平均体质量指数（），分级多为级。藤黄健骨片最常用时长为 周，单次剂量 片，次 ，平均总用药量（）片，发生不良反应 例，合并疾病的膝骨关节炎患者 例，单用藤黄健骨片 例，联合用药 例，临床上常联用药物类别为西药口服、中成药口服、西药关节腔注射、中成药外用等；不同分期间的患者年龄、合并疾病比较，差异有统计学意义（）。结论：真实世界中藤黄健骨片治疗膝骨关节炎人群女性多于男性，分级以级分布为主，分期主要以缓解期为主，发作期在更高年龄占比更大；藤黄健骨片的用法用量与专家共识一致，临床联合用药类别主要为西药口服、中成药口服、西药关节腔注射、中成药外用等，具有良好的安全性。关键词藤黄健骨片；膝骨关节炎；分期；真实世界；病例注册登记研究；临床特征；联合用药；用法用量 ，（，；，；，）：（）“”，：，（）（），（），（）：，；中图分类号：；文献标识码：，膝骨关节炎（，）是一种严重影响膝关节功能的慢性退行性疾病，属于中医“骨痹”范畴。高发于中老年患者，年平均发病率最高年龄段为 岁 ，作为中医骨伤科的优势病种之一，的中医药治疗方法成为其临床治疗中重要一环。藤黄健骨片源自国医大师刘柏龄教授有效经验方“骨质增生丸”，具有补肾、活血、止痛的功效，相关研究也证明其可以改善骨质疏松 、降低血黏度和镇痛 ，研究报道藤黄健骨片（湖南方盛制药股份有限公司，国药准字 ）在治疗 中疗效明显 ，然而目前对真实世界中藤黄健骨片治疗 患者的临床特征及用药情况尚不清楚。为此，本研究通过挖掘“藤黄健骨片治疗膝骨关节炎病例注册登记系统”数据，分析真实世界中藤黄健骨片治疗 患者的临床特征及用药规律，旨在为藤黄健骨片治疗 的临床合理用药提供参考。资料与方法 数据来源选取 年 月至 年 月藤黄健骨片治疗 注册登记研究资料中全国 家医院 例患者病例信息，所提取数据包括性别、年龄、体质量指数（，）、分期、分级、用药时长、单次使用剂量、用药频率、总用药量、合并疾病、不良反应、联合用药。参与单位涉及全国 个省 直辖市，个市共 家医院，其中西医院 家（）、中医院 家（）、中西医结合医院 家（）。诊断标准本研究参照美国风湿病学会 年膝骨关节炎诊断标准 。）近 个月内反复膝关节疼痛；）年龄 岁；）晨僵 ；）活动时有骨摩擦音（感）；）线片（站立位或负重位）示关节间隙变窄、软骨下骨硬化和（或）囊性变、关节缘骨赘形成。符合 ）中任意 条即可诊断。纳入标准）符合上述诊断标准者；）年龄 岁者；）疼痛视觉模拟评分法（，）分者；）依从性强，对本研究知情同意者。排除标准）创伤性关节炎、类风湿性关节炎、痛风性关节炎、代谢性骨病等非原发性关节炎者；）伴有严重的内科疾病或精神疾病不能配合本研究者；）妊娠期或哺乳期妇女。数据标准化）疾病诊断信息的标准化参照 中医诊断学 与 诊断学 ；）患者用药信息依据 膝骨关节炎中医诊疗指南（年版）归为西药外用、西药关节腔注射、中草药外用、中成药外用、西药口服、中草药口服、中成药口服 类，其中西药口服主要包括非甾体抗炎药、阿片类镇痛药、改善病情类药物和抗焦虑药；西药关节腔注射主要包括玻璃酸钠、医用几丁糖、糖皮质激素；）分期标准参考 膝骨关节炎中医诊疗指南（年版）分为发作期（分）、缓解期（分）、康复期（分）；）线分级参考 分级方法 ；）藤黄健骨片用药疗程参考 藤黄健骨片治疗膝骨关节炎临床应用专家共识 ，以 周为 个疗程。统计学方法采用 统计软件进行数据分析，性别、分期、分级、用药时长、单次使用剂量、用药频率、合并疾病、不良反应、联合用药等信息采用频数分析描述；年龄、总用药量采用均数 标准差（珋 ）的形式描述；不同分期间患者性别、合并疾病、联合用药的组间比较采用 检验，不同分期间患者年龄、的比较采用 检验，不同分期间 分级比较采用 检验。以 为差异有统计学意义。结果 患者临床特征分析平均年龄（）岁，平均体质量指数（），并发症 例（），不良反应 例（），男 例（），女 例（）；发作期 例（），缓解期 例（），康复期 例；分 级 级 例（），级 例（），级 例（），（）。不同分期临床特征分析不同分期患者年龄、合并疾病比较，差异有统计学意义（）。见表 。表 不同分期临床特征分期年龄（珋 ，岁）体质量（珋 ，）合并疾病 例（）性别 例（）男女 分级 例（）发作期 （）（）（）（）（）（）（）（）缓解期 （）（）（）（）（）（）（）（）统计值 值 世界中医药 年 月第 卷第 期 用药情况分析单用 例（），联用 种 例（），联 用 种 例（），联用 种 例（）。不同分期用药情况分析不同分期患者单用和联合用药情况比较，差异无统计学意义（）。见表 。表 不同分期单用与联合用药比较 例（）分期单用联用 种 例（）联用 种 例（）联用 种 例（）发作期 （）（）（）（）缓解期 （）（）（）（）值 值 联合用药情况分析西药口服、中成药口服、西药关节腔注射、中成药外用等，其中西药口服以非甾体抗炎药（）、改善病情类药物（）为主，西药关节腔注射以玻璃酸钠为主（），中成药以活血化瘀类为主（）。见表 。表 联合用药情况（排名前 位）组别药物种类例（）联用 种西药口服 （）中成药口服 （）西药关节腔注射 （）中成药外用 （）中草药外用（）联用 种西药口服 西药关节腔注射 （）西药口服 中草药外用 （）西药口服 中成药外用 （）西药口服 西药外用 （）中草药外用 中成药口服 （）联用 种西药口服 中草药外用 中成药外用 （）西药口服 中草药外用 中成药口服 （）西药口服 西药关节腔注射 中成药口服（）西药口服 中成药口服 西药外用（）西药口服 西药关节腔注射 西药外用（）用法用量分析患者使用藤黄健骨片治疗 平均总服药量为（）片。藤黄健骨片治疗 最常用用药时长为 周，单次剂量为 片，用药频率为 次 。见表 。讨论藤黄健骨片治疗 的确切疗效已在临床研究中报道，与传统临床试验不同，大样本的真实世界研究更贴近临床实践 ，能更好体现研究的现实情况。本研究基于真实世界研究理念，建立了“藤黄健骨片治疗 病例注册登记系统”，病例登记系统由中国中药协会骨伤科药物研究专业委员会、北京协和医院及北京中医药大学第三附属医院联合牵表 藤黄健骨片用法用量项目 例（）用药时长小于 周 （）周 （）大于 周 （）用药频率次 （）次 （）次 （）单次剂量小于 片 （）片 （）大于 片（）头创建。本研究结合注册登记研究资料中的患者资料分析真实世界中藤黄健骨片治疗 患者的临床特征及用药规律，旨在为藤黄健骨片治疗 的优势环节和合理用药提供参考。使用藤黄健骨片的 患者的人群特征及用药分析本研究通过对全国 家三级甲等医院的 例使用藤黄健骨片治疗 患者的相关信息统计分析后得出：患者平均年龄符合目前我国 的年龄分布特点 。女性多于男性，与王斌等 对中国 患者流行病学研究结果一致，相关研究也表明女性为 的危险性因素之一 。患者临近超重值，有研究表明，体质量指数为老年严重 发病的危险因素 ，膝骨关节炎中医诊疗指南（年版）中也将体质量管理作为 全病程的强推荐疗法 。临床分期中缓解期远多于发作期，康复期 例，这可能与 评分小于 分的康复期患者因耐受疼痛而延迟就医，而 评分在 分以上的发作期患者因为重度疼痛则可能更多采用非药物治疗如针刺、手术等方式治疗相关。约有 的 患者合并如高血压、糖尿病其等他疾病，有研究发现，这可能也与 的发生发展有相关性 。分级通过评价有无伴有关节间隙狭窄和有无骨赘生成来从影像学上反映 严重程度，本研究结果以级分布为主，表明应用藤黄健骨片治疗 的患者在影像学上主要是关节间隙轻度变窄伴有增生，此时也属于保守治疗效果较好的阶段，提示我们应该积极发挥中医药特色治疗。从结果来看，真实世界中藤黄健骨片治疗 最常用的时长为 周，单次剂量为 片，频率为次 ，与专家共识中推荐用法用量相一致 ，表明临床医师能规范的应用藤黄健骨片治疗 。分析联合用药情况可知，最常见的为西药口服、中成 ，药口服、西药关节腔注射、中成药外用等，临床应用时多为上述药物的一种或多种联用。频次方面，非甾体抗炎药所占比例最大，其次为活血化瘀类中成药及改善病情类药物。本研究所用的藤黄健骨片功效为补肾、活血、止痛，说明 患者就诊时多存在持续的中至重度疼痛的症状，联合非甾体药物可增强止痛的功效；联合活血化瘀及改善病情类药物，可针对 的发生机制起到标本兼治的效果，与 膝骨关节炎中医诊疗指南（年版）推荐疗法相符 。不同分期藤黄健骨片使用的人群特征及用药分析比较真实世界中不同分期藤黄健骨片治疗 患者的人群特征结果可知，分期在年龄、合并疾病上差异有统计学意义（）。发作期较缓解期）大，提示年龄可能是导致 病情发展的因素之一，与众多国内外研究结果一致 ，；甘浩然等 从骨性力线的影像学改变研究发现，随着年龄增加膝关节部位骨质不均匀沉降导致的骨性髋膝踝角减少，关节软骨退变丢失，共同引起 的发生发展；有研究表明随年龄增加，软骨的修复能力减弱或丧失，同时伴随骨赘形成，促使 进一步发展 ；亦有临床研究表明，女性进入更年期后伴随雌激素水平下降，关节液中参与炎症反应的亚硫酸盐水平升高，这成为中老年女性 患病的重要因素 。研究表明年龄是合并疾病发生的重要危险因素因素，不同分期合并疾病的差异可能与发作期平均年龄高于缓解期相关 。发作期和缓解期在 分级的分布差异无统计学意义，以往研究也表明 疼痛程度与关节间隙狭窄无明显相关性 ，这说明 的影像学表现和临床表现并非完全一致，符合临床实际情况。性别、方面未见明显统计学差异，与相关指南中临床分期的标准相符 ，说明疼痛仍是区分临床分期的主要指标；联合用药方面亦未见明显差异，表明药物治疗可贯穿 的全病程，与指南 中治疗措施的推荐相符。基于中医理论及现代药理对藤黄健骨胶囊治疗 的经验探讨 归属中医“骨痹”范畴，中医发病机制为肝肾亏虚，筋骨失养，气血瘀滞。肝主筋、肾主骨，筋骨失养，不荣则痛，邪气外侵，壅闭经络，气血瘀滞，不通则痛。藤黄健骨片以中医“治骨先治肾”的理论为基础，基于补肾活血，强筋健骨的治则，由熟地黄、鹿衔草、骨碎补、肉苁蓉、淫羊藿、鸡血藤、莱菔子 种药材组成，方中熟地黄为君，补益肝肾，益精填髓；以肉苁蓉、淫羊藿、骨碎补、鹿衔草为臣，祛风除湿、强筋健骨；鸡血藤为佐药，活血通络；莱菔子为使药，理气消食，促进脾胃运化，濡养筋脉，多用于 缓解期之肝肾不足证。现代医学中 的发生发展与炎症介质、细胞合成及代谢因子、激素水平等变化密切相关 。现代药理学研究表明，藤黄健骨片能有效提高骨质疏松模型大鼠血清中激素及钙水平，提高骨密度，并对骨力学的改善具有显著作用 ，对肾虚血瘀模型大鼠血液流变学的改善、全血黏度的降低及疼痛的缓解效果明显 。临床研究表明藤黄健骨片在单用及联用方面均能有效缓解 局部疼痛，降低中医证候评分，改善活动功能，提高患者的生命 质量 。因此，藤黄健骨片在治疗 尤其缓解期中具有中医特色优势，临床实践中应把握优势分期，大力发挥中医药特色，合理进行中西医联合用药，提高临床疗效。研究不足及展望本研究是基于多家医院的电子医疗信息分析，反映真实世界藤黄健骨片治疗 患者的临床特征及用药情况，但因为研究属于回顾性数据挖掘分析，会出现资料不全等情况，无法与真实临床完全一致。建议在临床治疗中，应在说明书及专家共识的指导下使用藤黄健骨片，以保证其安全性及有效性，同时需更多的临床研究来验证。利益冲突声明：无。参考文献 ，：，（），（）：符智虹，李述文，李瑞涵，等 真实世界藤黄健骨片治疗膝骨关节炎缓解期人群用药特征及临床疗效分析 中国实验方剂学杂志，（）：朱克俭，黄敏，郭喜庚 藤黄健骨片对去势骨质疏松模型大鼠干预作用的实验研究 国医论坛，（）：朱克俭，黄敏，郭喜庚 藤黄健骨片对肾虚证和血瘀证动物模型的影响及其镇痛作用 中国中医药现代远程教育，（）：卢敏，张波，邹震，等 藤黄健骨片治疗膝关节骨性关节炎肾虚血瘀证的多中心临床观察 中国中医骨伤科杂志，（）：，（）：朱文锋 中医诊断学 版 北京：中国中医药出版社，：陈文彬 诊断学 版 北京：人民卫生出版社，：世界中医药 年 月第 卷第 期 陈卫衡 膝骨关节炎中医诊疗指南（年版）中医正骨，（）：，（）：陈卫衡 藤黄健骨片治疗膝骨关节炎临床应用专家共识 中医正骨，（）：，金鑫瑶，郑文科，张俊华，等 推进真实世界研究的透明化 世界中医药，（）：黎丹东，李琳琳，苏峰，等 膝骨关节炎与性别和年龄的相关性研究 临床医学研究与实践，（）：，王斌，邢丹，董圣杰，等 中国膝骨关节炎流行病学和疾病负担的系统评价 中国循证医学杂志，（）：吕苏梅，张瑞丽 中老年膝骨关节炎的流行病学研究进展 中国老年学杂志，（）：程鹏，杨自权，马文升 与老年严重膝骨关节炎发病的相关性研究 中华关节外科杂志（连续型电子期刊），（）：张航铭，胡亦新，刘正，等 老年人体成分与症状性膝骨关节炎的相关性探讨 中国临床保健杂志，（）：黄志，刘瀚霖，魏垒，等 原发性膝骨关节炎合并高血压的临床研究 实用骨科杂志，（）：高希武，吴疆，张帅，等 膝骨关节炎发生发展与糖尿病的相关性研究 当代医学，（）：肖延成，王培民，徐波，等 异常代谢网络调控膝骨关节炎的研究进展 中国中医骨伤科杂志，（）：，：，（）：甘浩然，程楷，赵文胜，等 膝骨关节炎中骨性力线改变的影像学及临床研究 实用骨科杂志，（）：，张洪逵，陈国华，叶壮益 膝骨关节炎发生的影响因素分析 实用中西医结合临床，（）：戴七一，谈驰，王雄，等 中老年女性膝关节骨关节炎发病与性激素水平关系的研究 广西中医药大学学报，（）：薛龙喜，查敏，卢娜 老年 型糖尿病患者合并心脑血管疾病危险因素分析 中西医结合心血管病（连续型电子期刊），（）：，郑艳芳，郭军霞，张永春 原发性高血压合并阵发性心房颤动的危险因素分析 医学信息，（）：欧阳训彦，郭涛，张豪杰，等 贵阳市症状性膝骨关节炎疼痛与关节间隙狭窄影像学表现的相关性研究 实用骨科杂志，（）：张荣，张向东，赵明宇 膝骨关节炎发病机制及治疗进展 风湿病与关节炎，（）：沈枫，刘昆鹏，彭李华，等 藤黄健骨片治疗肾虚血瘀型膝骨关节炎临床疗效观察 中南药学，（）：钟彩玲，高利霞，陈艳，等 藤黄健骨片联合玻璃酸钠注射液治疗膝骨关节炎的效果 中国中医药现代远程教育，（）：（收稿本文编辑：芮莉莉）（上接第 页），（），（）：吴家满，卓缘圆，叶杨阳，等 调任通督针法治疗多囊卵巢综合征不孕症临床思路与方法探析 中国医药导报，（）：张翌蕾，潘文，汪永娟 多囊卵巢综合征病因病机中西医研究进展 中国中医基础医学杂志，（）：王浩，程玲，丁永芬，等 中医中药治疗多囊卵巢综合征研究进展 吉林中医药，（）：，（），（）：（收稿本文编辑：芮莉莉），