基于影像组学不同插值预测脑转移瘤EGFR和HER2表达状态：一项双中心研究.pdf

CHINESE JOURNAL OF CLINICALANATOMY VOL.41 NO.5 2023基于影像组学不同插值预测脑转移瘤EGFR和HER2表达状态：一项双中心研究李嫣然1，王俭1，徐彩霞2，靳勇3*1.新疆医科大学第一附属医院影像中心，乌鲁木齐830011；2.长治医学院药学系，山西长治046000；3.长治市人民医院影像科，山西 长治046000【摘要】目的基于影像组学的不同插值预测脑转移瘤表皮生长因子受体（epidermal growth factorreceptor，EGFR）和表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）表达状态，并探索预测效果最佳的插值方法。方法回顾来自两个机构共100例腺癌脑转移患者资料（56例患者基因表达为突变型EGFR或HER2阳性，44例患者基因表达为野生型EGFR或HER2阴性），在T1WI增强序列选择sitkNearestNeighbor，sitkLinear和sitkBSplines 3种插值分别提取1409个特征，将患者按7：3随机分为训练集和测试集，使用最小绝对收缩选择算子（LASSO）选择信息性特征，支持向量机（support vectormachine，SVM）构建诊断模型，训练集用于模型训练，独立测试集评估模型的预测性能，ROC曲线计算模型的准确率、敏感度和特异度，ROC曲线下面积（area under curve，AUC）评估模型的预测性能。结果基于sitkBSplines插值选定的19个影像组学特征建立的模型显示良好的预测能力，在训练集中，模型的AUC为 0.99，分类准确率为 0.95，敏感度为 0.92，特异度为 0.97；在独立测试集中，AUC为 0.86，灵敏度0.82，特异度0.78，准确率0.8。sitkBSplines在中心1及中心2的建模中均表现出高于其他插值的鉴别性能。而基于sitkLinear选定的9个影像组学特征建立的模型在训练集和独立测试集的AUC分别为0.74和0.53。结论MRI影像组学模型对预测腺癌脑转移瘤中EGFR突变/HER2状态具有一定应用价值，其中基于sitkBSplines插值提取的影像组学特征预测效能最优。【关键词】脑转移瘤；影像组学；EGFR；HER2【中图分类号】R739.41;R445【文献标识码】A【DOI】10.13418/j.issn.1001-165x.2023.5.19Prediction of EGFR and HER2 expression in brain metastases based on different radiomicsinterpolator:a two-center studyLi Yanran1,Wang Jian1,Xu Caixia2,Jin Yong3*1.Department of Radiology,The First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University,Urumqi 830011,Xinjiang Province,China；2.Department of Pharmacy,Changzhi Medical College,Changzhi 046000,ShanxiProvince,China；3.Department of Radiology,Changzhi Peoples Hospital,Changzhi 046000,ShanxiProvince,China【Abstract】ObjectiveTo predict epidermal growth factor receptor(EGFR)mutation status andhuman epidermal growth factor receptor 2(HER2)expression status of brain metastasis based on differentradiomics interpolator and to explore the optimal interpolator for prediction.MethodsData from 100patients with brain metastasis from adenocarcinoma(56 with mutant EGFR/HER2+,44 with wild-type EGFR/HER2-)from 2 institutions were retrospectively reviewed and analyzed.Contrast-enhanced T1-weightedimaging(T1-CE)sequence was selected for radiomics features extraction by using 3 different interpolators(sitkNearestNeighbor,sitkLinear and sitkBSplines).A total of 1409 radiomics features were extracted fromeach MR interpolator.The patients were randomly divided into training coherent and independent testingcoherent according to 7:3.The least absolute shrinkage selection operator(LASSO)was used to selectinformative features,a radiomics signature was built with the support vector machine(SVM)model of thetraining cohort,and the radiomics signature performance was evaluated by using an independent testing dataset.The accuracy,sensitivity and specificity of the model was calculated by the ROC curve.The predictiveperformance of the model was assessed by the ROC area under curve(AUC).ResultsNineteen selectedradiomics features based on sitkBSplines interpolator showed good discrimination in both the training andindependent test cohorts.The radiomics signature yielded an AUC of 0.99,a classification accuracy of 0.95,sensitivity of 0.92,and specificity of 0.97 in the training cohort,and an AUC of 0.86,a classification accuracyof 0.8,sensitivity of 0.82,and specificity of 0.78 in the independent testing data set.SitkBSplines showedbetter discrimination performance than other interpolations in both Center 1 and Center 2 modeling.Nine【收稿日期】2022-06-10【基金项目】山西省 2020年度“四个一批”科技兴医创新计划重点专项（2020XM38）【作者简介】李嫣然（1996-），女，博士，研究方向：神经影像学，E-mail：【通讯作者】靳勇，副主任医师，E-mail： 临床研究 608中国临床解剖学杂志 2023 年第 41 卷第 5 期selected radiomics signature features based on sitkLinear interpolator yielded an AUC of 0.74 in trainingcohort and an AUC of 0.53 in the independent testing cohort.ConclusionsRadiomics signature model hascertain application value in predicting EGFR mutation/HER2 status in adenocarcinoma brain metastases,among which radiomics features based on sitkBSplines interpolation is the most effective in discriminationperformance.【Key words】Brain metastasis;Radiomics;EGFR;HER2Corresponding author:Jin Yong,E-mail:脑转移瘤表皮生长因子受体（epidermal growthfactor receptor，EGFR）和它的 3 个同源蛋白 HER2（表皮 生 长 因 子 受 体 2，human epidermal growth factorreceptor 2）、HER3 及 HER4 同属酪氨酸激酶受体家族1，是调控细胞生长、机体发育和组织动态平衡的重要受体，其异常表达会引起持续的生长信号，导致相应细胞发生转化，甚而发生癌变2。人们在多种癌症中发现由EGFR或HER2受体持续性激活导致信号失调与异常，这些信号的异常与癌症的发生、快速恶化及患者的低存活率直接相关3。及时识别 EGFR突变和 HER2 过度表达对于预测治疗效果和确定个体治疗策略至关重要。脑作为常见的远端转移器官，有20%40%的肿瘤患者会发生脑转移4。不同病理类型的脑转移瘤，其生物学特性及影像学表现也不尽相同；脑转移瘤一般采用靶向或免疫治疗5，因此明确脑转移瘤患者的病理类型对于其临床诊治具有重要意义。本研究基于 T1WI 增强的影像组学特征，采用不同插值提取特征进行影像组学建模，探讨其对腺癌来源脑转移瘤EGFR及HER2表达状态的预测效能。1材料与方法1.1研究对象回顾 2016 年 1 月至 2022 年 2 月新疆医科大学附属第一医院和长治市人民医院符合以下标准的患者病例：患者最初诊断为腺癌；病理确诊为腺癌来源的脑转移；患者接受 MRI 平扫及 T1WI 增强检查；病灶直径5 mm。排除标准：无 EGFR 及 HER2检测结果；临床资料缺失；图像质量不佳；图像序列缺损。本研究经新疆医科大学附属第一医院伦理委员会和长治人民医院伦理委员会批准。1.2研究方法1.2.1MRI 扫描采用 SIEMENS skyra 3.0T MRI 扫描 仪，Ge Singna HDxt 3.0T MR 和 SIEMENS Verio3.0T MRI 扫描仪。轴位 T1WI 扫描，对比剂为钆喷替酸葡甲胺（Gd-DPTA），用量 0.1 mmol/kg。SIEMENSskyra 3.0T MRI 扫描参数：TR2457 ms，TE13 ms，层厚5.0 mm，层数：24，FOV=240 mm240 mm；Ge SingnaHDxT 3.0T MRI 扫描参数：TR 2600 s，TE 13.2 s，FOV 260 mm，层厚 6 mm，层数：18；SIEMENS Verio3.0T MRI 扫描参数：TR 2500 ms，TE 13.5 ms，FOV250 mm，层厚 1 mm，层数：120。T1WI 平扫参数与增强参数相同。1.2.2病灶分割使用 ITK-SNAP 软件（版本 3.8.0，https:/itksnap.org/）对 未 进 行 预 处 理 T1WI 增 强DICOM 原始图像进行三维分割。在 T1WI 增强图像上，由 2 名具有 3 年工作经验的影像科医生分别勾画肿瘤感兴趣区域（region of interest，ROI），ROI包含每层病灶的图像。如果两位影像科医生勾画的 ROI 差异低于 5%，将两个 ROI融合；如果两个 ROI差异高于5%，由 1 名具有 10 年工作经验的影像科医生确定最终勾画。1.2.3MRI 特征提取为高通量地从 MRI 图像中提取 肿 瘤 部 分 的 影 像 组 学 特 征，采 用 开 源 软 件PyRadiomic（https:/pyradiomics.readthedocs.io/en/latest/index.html）从 T1WI增强序列的肿瘤核心区分别使用sitkNearestNeighbor，sitkLinear 和 sitkBSplines 插 值 进行采样，设置二进制带宽（binWidth）为 25。最后，使用 3 次插值将 ROI 同位素重采样至平面内分辨率（3mm3 mm3 mm），确保获得的 3D 特征的比例和方向保持不变。从每个确定的 ROI 中提取 1409 个基于特征类和过滤器类的高通量数据特征，特征分为 4组，第 1 组（一阶统计量）由 18 个特征描述符组成，通过常用和基本指标定量描绘 MR 图像内的体素强度分布，如峰值、均值、方差等；第2组（基于形状和尺寸的特征）包含 14个三维形状特征，反映肿瘤区域的形状和大小；第 3 组（二阶纹理特征），包含可以量化区域异质性差异的 75 个纹理特征，如灰度共生矩阵（gray-level co-occurrence matrix，GLCM）、灰度游程长度矩阵（gray-level run-length matrix，GLRLM）和灰度级区域矩阵（gray-level size zone matrix，GLSZM）等；第 4 组（高阶滤波器特征），包含 1302 滤波器类特征，采用拉普拉斯，对数，指数和小波滤波器等对图像进行滤波，基于滤波后的图像提取一阶统计量和纹理特征。特征的提取符合影像生物标志物标准化协议（IBSI），特征缺失值以“0”填充。1.2.4数据归一化不同特征计算出的数值差别较大，需将不同特征直接的数值缩放至同一数量级，利用Normalize to unit对特征矩阵进行归一化处理。1.2.5特征选择对每个受试者的所有 ROI 进行手动分割和特征提取后，将数据分为训练集（70%）和独立测试集（30%），分别用于模型训练和独立验证。在训练组中，首先双样本 T 检验选出重要的组学特征，保留 P0.05 的特征进行下一步分析。最后通过最小 609CHINESE JOURNAL OF CLINICALANATOMY VOL.41 NO.5 2023绝对收缩与选择算子算法（LASSO）对组学特征进行降维，筛选出最佳影像组学特征构建模型。1.2.6模型建立及评估采用支持向量机（supportvectormachine，SVM）对sitkNearestNeighbor，sitkLinear 和 sitkBSplines 3 种插值采样数据分别构建诊断模型，绘制 ROC曲线评估不同模型的预测性能，计 算 模 型 的 ROC 曲 线 下 面 积（area under curve，AUC）、准确率、特异度、敏感度，根据模型在测试集的 AUC 筛选最优模型，实验建模流程图如图 1 所示。首先将中心1与中心2的数据合并进行特征提取及建模，之后分别对中心 1 与中心 2 的数据进行特征提取及建模，分析比较不同组别的建模结果。1.3统计分析应用 SPSS软件（22.0版本）对临床资料进行统计分析，组间性别差异采用 Pearson Chi-squared 检验进行评估，年龄分布的差异采用双样本 t 检验进行评估。P0.05认为差异具有统计学意义。2结果2.1临床资料共有 EGFR，HER2 大脑转移瘤患者 114 例，排除图像质量不佳或缺损的 14 例，纳入本研究 100 例，包括转移瘤 EGFR 及 HER2 阳性 55 例，年龄（5911）岁，男/女=21/34；阴性 45 例，年龄（5611）岁，男/女=24/21。从 100 例病人中分割出 178 个 ROI，包括突变型EGFR 及 HER2 阳性的 104 个 ROI（中心 1 有 66 个，中心 2 有 38 个）和野生型 EGFR 及 HER2 阴性的 74 个ROI（中心 1有 40个，中心 2有 34个）。两中心病灶合并后分为训练集（124 个 ROI）和测试集（54 个 ROI）。两组在性别和年龄上差异无统计学意义。脑转移病灶的原发病灶如表1所示。图 1影像组学建模分析流程图及转移瘤分割示例Fig.1Flow chart of radiomicsmodelling analysis and exampleof metastasis segmentation表1原发灶病理结果Tab.1Pathological diagnosis of primary tumors原发灶病理结果Pathological diagnosis ofprimary tumors肺腺癌 Lung adenocarcinoma乳腺癌 Breast adenocarcinoma胃腺癌 Gastiic adenocarcinoma结肠腺癌 Adenocarcinoma ofcolon未知来源腺癌 Undeifined adenocarcinoma总计 Total基因表达情况 Geme expressionEGFR突变型EGFR mtation401445HER2阳性HER2+8210EGFR野生型 EGFRwildt-ype311335HER2阴性HER272110总计Total71164271002.2影像组学特征2.2.1sitkBSplines 插值采样 本研究共提取 1409 个特征，经标准化处理，双样本 T检验及 LASSO 模型对高维数据进行降维，筛选得到 19个影像组学特征（图2A）。影 像 组 学 特 征 包 括 original_firstorder_InterquartileRange,original_firstorder_Range,original_glszm_SmallAreaEmphasis,original_glszm_SmallAreaLowGrayLevelEmphasis,wavelet-LLH_firstorder_Maximum,wavelet-LLH_glcm_ClusterProminence,wavelet-LLH_glcm_ClusterShade,wavelet-LLH_glszm_SmallAreaEmphasis,wavelet-LLH_ngtdm_Contrast,wavelet-LHL_firstorder_Mean,610中国临床解剖学杂志 2023 年第 41 卷第 5 期wavelet-LHH_firstorder_RobustMeanAbsoluteDeviation,wavelet-LHH_glrlm_LongRunHighGrayLevelEmphasis,wavelet-LHH_glszm_SizeZoneNonUniformityNormalized,wavelet-HLH_glszm_SizeZoneNonUniformityNormalized,wavelet-HLH_ngtdm_Complexity,wavelet-HHL_gldm_HighGrayLevelEmphasis,lbp-2D_firstorder_MeanAbsoluteDeviation,logarithm_glszm_SmallAreaEmphasis,logarithm_glszm_SmallAreaLowGrayLevelEmphasis。2.2.2sitkLinear 插值采样 共提取1409个特征，经标准化处理，双样本 T 检验及 LASSO 模型对高维数据进行降维，筛选得到 9 个影像组学特征（图 2B）。影像组学特征包括 original_firstorder_Kurtosis,wavelet-HLL_ngtdm_Busyness,wavelet-HLH_glcm_Imc1,wavelet-HHL_glszm_SmallAreaEmphasis,wavelet-HHL_glszm_SmallAreaLowGrayLevelEmphasis,wavelet-HHH_glszm_SmallAreaLowGrayLevelEmphasis,lbp-2D_firstorder_90Percentile,lbp-2D_firstorder_InterquartileRange,lbp-2D_firstorder_Variance。2.2.3sitkNearestNeighbor 插值采样共提取 1409 个图2基于sitkBSplines（A）和sitkLinear（B）插值筛选获得影像组学特征及其所占权重Fig.2Radiomics selected features based on different interpolators and their weightsA:19 selected features basedon sitkbsplines interpolator and their weights;B:9 selected features based on sitkLinear interpolator and their weights特征，经标准化处理，双样本 T检验及 LASSO 模型对高维数据进行降维，筛选得到 1 个影像组学特征，未进行下一步检验。2.3影像组学特征模型鉴别转移瘤基因效能2.3.1sitkBSplines采样组建模结果训练集中影像组学特征模型（影像组学评分）鉴别 EGFR 及 HE2 状态的 AUC 为 0.99，灵敏度 0.92，特异度 0.97，准确率 0.95（图 3A）；独立测试集中 AUC 为 0.86，灵敏度 0.82，特异度0.78，准确率0.8（图3B）。2.3.2sitkLinear采样组建模结果训练集中影像组学特征模型（影像组学评分）鉴别 EGFR 及 HE2 状态的AUC 为 0.74，灵敏度 0.85，特异度 0.57，准确率 0.69（图 3C）；独立测试集中 AUC 为 0.53，灵敏度 0.50，特异度0.62，准确率0.57（图3D）。2.4 不同中心影像组学特征模型鉴别转移瘤基因效能2.3.1sitkBSplines 采样组建模结果中心 1 影像组学特征模型鉴别 EGFR 及 HE2 状态的 AUC 在训练集及独立测试集分别为0.98和0.85（图4A）；中心2的训练集及独立测试集AUC分别为1.00和0.81（图4B）。2.3.2sitkLinear 采样组建模结果中心 1 影像组学特征模型鉴别 EGFR 及 HE2 状态的 AUC 在训练集及独立测试集中分别为0.82和0.23（图4C）；中心2的训练集及独立测试集AUC分别为0.93和0.69（图4D）。2.3.3sitkNearestNeighbor采样组建模结果中心1未提取到特征；中心 2 的训练集及独立测试集 AUC 分别为0.90和0.53（图4E）。3讨论将影像组学特征与分子特征相结合的分析方法可为临床成像提供分子生物学信息。当肿瘤发生基因突变时，下游信号通路发生变化，导致全面的细胞反应并触发细胞增殖和炎症等过程。大量提取既往研究确证的定量成像特征，可以将这些影像学变化转 611CHINESE JOURNAL OF CLINICALANATOMY VOL.41 NO.5 2023化为可挖掘的数据。Koay等人6表明，量化的影像学特征可以反映肿瘤的分子和病理异质性。Grossmann等人7证明，影像组学可对肿瘤分子和临床特征进行无创评估，并提出影像组学成像特征与分子途径之间图 3不同插值所建模型训练集与独立测试集的ROC曲线A：基于 sitkBSplines采样建模的训练集 B：基于 sitkBSplines 采样建模的独立测试集 C：基于 sitkLinear 采样建模的训练集 D：基于 sitkLinear 采样建模的独立测试集Fig.3ROC curves of modelsbuilt by different interpolators intraining cohort and independenttesting cohortA:sitkBSplinesinterpolator-basedtrainingcohort;B:sitkBSplinesinterpolator-based independent testingcohort;C:sitkLinearinterpolator-based training cohort;D:sitkLinearinterpolator-based independent testingcohort图4不同插值在不同中心所建模型训练集与独立测试集的ROC曲线A：基于 sitkBSplines 采样对中心 1 数据进行 建 模 的 训 练 集 独 立 测 试 集 B：基 于sitkBSplines 采样对中心 2 数据进行建模的训练集独立测试集 C：基于 sitkLinear采样对中心 1 数据进行建模的训练集独立测试集 D：基于 sitkLinear 采样对中心2 数据进行建模的训练集独立测试集 E：基于 sitkNearestNeighbor 采样对中心 2 数据进行建模的训练集独立测试集Fig.4ROC curves of models built bydifferentinterpolatorsintrainingcohort and independent testing cohortin center 1 and center 2A:sitkBSplines interpolator-based trainingcohort and independent testing cohort incenter 1;B:sitkBSplines interpolator-basedtrainingcohortandindependenttestingcohortincenter2；C:sitkLinearinterpolator-basedtrainingcohortandindependent testing cohort in center 1;D：sitkLinear interpolator-based training cohortand independent testing cohort in center 2;E:sitkNearestNeighborinterpolator-basedtrainingcohortandindependenttestingcohort in center 2 612中国临床解剖学杂志 2023 年第 41 卷第 5 期的关系。这些研究表明图像表型可以反映不同的分子途径活动，对具有潜在治疗意义的基因状态进行无创性评估具有重要意义。Tu等8发现，在预测突变EGFR方面，影像组学特征优于临床和形态学特征。Mei 等9发现，影像组学特征对 EGFR 突变状态具有中度诊断性能，AUC 为0.575。Zhou 等10基于脂肪抑制 T2 加权序列和 DCE-T1轴向序列的组合，构建预测乳腺癌患者HER2状态的最佳影像组学特征。与这些使用原发肿瘤图像的影像组学分析相比，本研究明显侧重于转移瘤的特征提取。腺癌脑转移在临床以多发转移灶多见，为保证模型效能，本实验最多从 1 个患者中提取 3 个转移瘤ROI。部分患者脑转移瘤为单发，部分多发转移瘤患者的转移瘤直径小于 5 mm，故从 100 例患者中提取178个转移瘤ROI。本研究中数据来源于不同中心的不同设备，为确保获得病灶的关键层面图像，应选取直径大于 5 mm 的病灶，然而部分 5 mm 病灶来自 GeSingna 的设备无法正常提取。为保证提取影像特征的一致性，选取最常用的分辨率 3 mm3 mm3 mm对图像进行重采样。除此之外，采用不同的插值提取影像特征，不但将中心 1 与中心 2 的数据合并进行建模，也将中心1与中心2数据分别建模，探讨不同插值对模型检验效能的影响，结果表明，与 sitkLinear插值法相比，应用 sitkBSplines 插值法所提取的特征值在区分突变型 EGFR/HER2+和野生型 EGFR/HER-方面表现出优异的性能。EGFR 是一种具有细胞质激酶活性的跨膜蛋白，在正常细胞中受到严格控制。然而在癌细胞中，EGFR 及其配体的过度表达导致异常自分泌或旁分泌刺激，以及导致酪氨酸激酶活性增加的突变，促进细胞增殖、分化、血管生成和凋亡抑制，均有利于肿瘤生长和转移11,12。研究表明 HER2 的过度表达有利于形成多个 HER2同源二聚体和异二聚体，导致下游信号异常，这些信号通路可促进细胞生长和存活，阻止细胞凋亡，增强细胞活力。当 HER2基因转染到人肿瘤细胞系时，会导致更具侵袭性的肿瘤细胞表型形成13,14。这些生物学特征可导致影像学细微变化，而被影像组学分析所识别，从而可以通过影像组学的方法对具有不同分子生物学特性的肿瘤进行区分。本研究有一些局限性。首先是图像的分割，影像组学特征是从分割体积中获得，本研究中的ROI是手动分割，许多肿瘤边缘不规则，可能导致图像分割时边界不准确；其次，数据集收集具有回顾性，无法消除选择性偏差；本研究中的患者来自两个中心，扫描层厚不同，采样过程中使用 3次插值将 ROI重采样至平面内分辨率（3 mm3 mm3 mm），未使用其他分辨率进行采样；最后，对中心 1 和中心 2 的数据进行建模时，由于两中心数据量较少，可能会出现模型过拟合，降低了模型的准确率。综上所述，本研究表明，依据 T1WI 增强 MRI，应用 sitkBSplines 插值所提取的特征值可以有效区分突变型EGFR/HER2+和野生型EGFR/HER-，为临床诊疗提供依据。【参考文献】1Lemmon MA,Schlessinger J.Cell signaling by receptor tyrosinekinasesJ.Cell,2010,141(7):1117-1134.DOI:10.1016/j.cell.2010.06.011.2Avraham R,Yarden Y.Feedback regulation of EGFR signalling:decision making by early and delayed loopsJ.Nat Rev Mol Cell Biol,2011,12(2):104-117.DOI:10.1038/nrm3048.3 Borrero-Garca LD,Del Mar Maldonado M,Medina-Velzquez J,et al.Rac inhibition as a novel therapeutic strategy for EGFR/HER2 targetedtherapy resistant breast cancerJ.BMC Cancer,2021,21(1):652.DOI:10.1186/s12885-021-08366-7.4 Karami E,Soliman H,Ruschin M,et al.Quantitative MRI biomarkersof stereotactic radiotherapy outcome in brain metastasisJ.Sci Rep,2019,9(1):19830.DOI:10.1038/s41598-019-56185-5.5Galldiks N,Kocher M,Ceccon G,et al.Imaging challenges ofimmunotherapy and targeted therapy in patients with brain metastases:response,progression,and pseudoprogressionJ.Neuro Oncol,2020,22(1):17-30.DOI:10.1093/neuonc/noz147.6 Koay EJ,Lee Y,Cristini V,et al.A visually apparent and quantifiableCT imaging feature identifies biophysical subtypes of pancreatic ductaladenocarcinomaJ.Clin Cancer Res,2018,24(23):5883-5894.DOI:10.1158/1078-0432.Ccr-17-3668.7 Grossmann P,Stringfield O,EL-Hachem N,et al.Defining thebiological basis of radiomic phenotypes in lung cancerJ.Elife,2017,6:e23421.DOI:10.7554/eLife.23421.8 Tu W,Sun G,Fan L,et al.Radiomics signature:a potential andincremental predictor for EGFR mutation status in NSCLC patients,comparison with CT morphologyJ.Lung Cancer,2019,132:28-35.DOI:10.1016/j.lungcan.2019.03.025.9 Mei D,Luo Y,Wang Y,et al.CT texture analysis of 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