基于相火理论探讨细胞焦亡在自身免疫性肝炎中的影响.pdf

中西医结合肝病杂志 年第 卷第 期纤维化的临床效果.广西医学():.吴晶孙良秀将荆萍等.中药直肠滴入治疗肝硬化疗效研究.现代中西医结合杂志():.潘慧芳王丽敏陈秀华等.丹参素的抗纤维化研究进展.广东化工():.金红阳张坤胡海等.柴胡皂苷 抗肝纤维化模型中的大鼠脂质过氧化作用分析.医学食疗与健康():.何娟曹文富王海兰等.川芎含药血清对大鼠肝星状细胞大麻素受体 相关信号通路的影响.中成药():.孙霞.中医药治疗肝纤维化的研究进展.江苏科技信息():.邱玲玲陈雯支星等.复方鳖甲软肝片治疗肝纤维化的机制研究.国际医药卫生导报():.罗婷高鑫甘龙禹等.扶正化瘀胶囊抗肝纤维化的临床疗效与作用机制研究进展.湖南中医杂志():.刘旭东从肠源性内毒素血症诱导肝星状细胞 的活化探讨大黄蜇虫丸抗肝纤维化机制.广西:广西中医药大学.袁今奇蔡钢袁明等.护肝抑毒方清除慢性乙型肝炎免疫耐受及抑制病毒复制的临床研究.中西医结合肝病杂志():.周怡驰.柴芪益肝方治疗肝纤维化的临床和实验研究.北京:北京中医药大学.引证本文 赵迪徐佳.中医药诊治肝纤维化的研究进展.中西医结合肝病杂志():.(修回日期:编辑:卢晨霞):./.基金项目:河南省自然科学基金(.)河南省特色骨干学科中医学学科建设项目(.)通讯作者:.基于相火理论探讨细胞焦亡在自身免疫性肝炎中的影响赵奕杰 朱金霞 秦启文 向 倩 刘光伟.河南中医药大学第一临床医学院(河南 郑州).河南中医药大学第一附属医院脾胃肝胆科关键词 相火细胞焦亡自身免疫性肝炎半胱天冬氨酸酶中图分类号.文献标志码 自身免疫性肝炎()是一种以血清转氨酶升高、循环中存在自身抗体、高 球蛋白血症、肝组织学特征性改变(包括界面性肝炎、汇管区淋巴浆细胞浸润和玫瑰花结样变)以及对免疫抑制治疗应答为特点的慢性炎症性肝病急性进展可能导致肝衰竭和终末期肝病死亡率较高 发病呈全球性分布无特定发病年龄但以中老年女性居多其发病机制尚未明确但越来越多的证据表明环境因素、特定自身免疫系统中的遗传易感性以及免疫调节的失衡是发病的关键近期研究发现细胞焦亡是 的主要诱因之一 作为一种新型程序性细胞死亡方式焦亡的产生依赖胞质 样受体()和半胱天冬氨酸酶()的激活其特点是在细胞膜破裂的同时释放大量促炎细胞因子如 和 能够刺激促炎因子的表达、促进肝组织中的中性粒细胞的募集和辅助性 细胞的分化从而引起免疫应答放大炎症反应加速肝脏炎性进展 在临床上常表现为身目黄染、胁肋疼痛、大量腹水等祖国医学根据症状特点将其归属于”黄疸”“胁痛”“积聚”“鼓胀”等范畴 本文以相火理论为切入点结合相关文献从中医、西医两个角度系统阐述细胞焦亡在自身免疫性肝炎中的作用以期为中西医认识和防治 的提供新的思路 相火与细胞焦亡.相火 相火理论是中医理论的重要组成部分素问 天元纪大论云:“君火以明相火以位”自然界万物的生长变化有赖于君火的主持和相火的奉禀后世医家将其应用于人体脏腑之中朱丹溪在格致余论中言:“以名而言形气相生见于天者出于龙雷则木之气出于海则水之气也中西医结合肝病杂志 年第 卷第 期具于人者寄于肝肾二部肝属木而肾属水也”说明相火根于肝肾之阴两者互根互用相火妄动则易耗伤肝肾之阴素问 阴阳应象大论云:“壮火之气衰少火之气壮壮火食气气食少火壮火散气少火生气”后世医家用以阐明相火对人体机能的影响少火能够维持人体正常的生命活动化生气血津液等营养物质奉养周身是谓生气之火壮火因热势较盛易耗伤气伤津滋生病邪而被看作病理之火 国医大师杨震称之为“相火之常”“相火之变”.细胞焦亡激活细胞焦亡最主要的两种途径包括经典途径和非经典途径经典途径主要由半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶()介导依赖 样家族受体、和黑色素瘤缺乏因子()的激活非经典途径主要由/介导依赖肠道细菌的外膜囊泡()将内毒素脂多糖()递送至胞质溶胶促进鸟苷酸结合蛋白()的募集来激活 无论是经典途径的 还是非经典途径的 都能促使焦孔素()裂解为其结果都造成了细胞的肿胀破裂并伴随大量的促炎性细胞因子流出引起强烈的炎症反应 本文主要围绕核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白()介导的细胞焦亡经典途径展开论述 由三个部分构成包括富亮氨酸重复结构域()、结构域和 结构域 单体通常不具有生物活性二聚化的 分子可以通过识别病原体相关分子模式()或宿主来源的损伤相关分子模式()与含有 结构域的凋亡相关斑点样蛋白()上的 结构域结合并通过 相互作用形成有活性的 寡聚体又称 炎症小体同时 的 结构域募集并切割半胱天冬氨酸酶 前体()并激活 活化的 能够将 剪切为 端片段该片段通过与细胞膜的磷酸肌醇或含有心磷脂的脂质体结合造成细胞膜穿孔激活控制小分子进出的受体 打开膜通道 使细胞内和 外流细胞外水分子大量流入造成细胞肿胀破裂最终诱导细胞焦亡 在此过程中活化的 将 和 剪切为 和 随细胞破裂释放导致级联放大反应引起免疫应答.相火与细胞焦亡的联系 素问 天元纪大论云:“天有阴阳地亦有阴阳动静相召上下相临阴阳相错而变由生”强调自然万物皆处于阴阳的动态平衡中人的生命活动包括体内细胞的生长、死亡也有赖于阴阳调和来实现焦亡作为一种新型细胞死亡方式也受到阴阳的调控病理性相火作为阴阳失和的产物为细胞焦亡提供了先决条件 焦亡又可称为细胞的炎性坏死中医认为炎症产生与痰湿瘀浊等病邪的沉积密切相关现代医学的毒性氧自由基、微小血栓、血脂、炎性介质也可以看作痰湿瘀浊的微观体现并介导焦亡的发生 金匮要略心典言:“毒邪气蕴结不解之谓”说明痰湿瘀浊之邪蕴结不解易酿生毒邪国医大师李佃贵把痰湿瘀浊酿生的“浊毒”归于炎症介质的范畴并运用化浊解毒法治疗消化系统炎性病变如脂肪性肝炎、乙型肝炎、慢性胃炎等均取得较好疗效 由此可见阴阳失和相火妄动促进痰湿瘀浊之邪的生成在细胞的炎性进展和焦亡过程中发挥关键作用 细胞焦亡诱导 的发生肝脏是独特的免疫器官不断暴露于来自胃肠道富含抗原(如病原体、毒素等)的血液中 越来越多的证据表明肠道菌群失调黏膜屏障功能受损并通过肠肝轴增强肝脏的免疫应答已经成为诱发 的关键因素 肝脏内富含吞噬细胞抗原呈递细胞(如内皮细胞、星状细胞、树突状细胞等)和淋巴细胞(如 细胞、细胞、细胞等)它们维持着肝脏免疫调节机制的正常运行 研究表明 通过主要组织相容性复合体类分子()将抗原呈递给幼稚的辅助 淋巴细胞()促进 细胞的激活并分化为、或 细胞这些细胞能分泌大量的炎症细胞因子(如、等)放大免疫反应造成肝脏损伤 同样调节性 细胞()的生成减少或功能受损也使 和 细胞过度增殖炎性细胞因子和 大量分泌并且增强了单核细胞的活性加重肝脏炎性细胞的浸润最终诱导自身免疫性肝炎的发生与 的发病机制相似刀豆蛋白()通过活化 淋巴细胞产生大量促炎细胞因子(如、等)诱导肝脏炎性病变 有研究发现 炎性小体诱导的细胞焦亡在 诱导的肝炎发病机制中起关键作用 肝 细胞肝星状细胞()和肝实质细胞中的 通过识别 和 传递的危险信号(如、尿酸、等)形成寡聚体募集切割并活化 激活经典途径诱导细胞焦亡并释放 和 导致级联放大反应引起免疫应答促进肝脏炎性进展 能促进炎性细胞因子的表达和中性粒细胞的募集被认为是放大炎症反应的关键细胞因子 它能诱导 和 促进 细胞分化为 细胞 细胞可以分泌 并抑制 细胞的活性最终使免疫系统失衡 可以通过竞争 与 的结合降低 的表达减少 和 的分泌以及活性氧()的生成和 的激活来抑制肝脏炎性病变 而 乙酰基半胱氨酸()通过抑制/和 信号通路减少了 诱导的肝炎过程中 和促炎细胞因子(、)的产生进而减弱了 的激活和肝脏的炎性进展 另有研究发现家族超受体()可以通过募集副半胱天冬酶黏膜相关组织淋巴瘤易位蛋白()激活肝脏自然杀伤细胞()中的 剪切 诱发细胞焦亡并释放 产生肝脏炎性损伤/信号通路的激中西医结合肝病杂志 年第 卷第 期活又能促进 淋巴细胞迁移、增殖、分化 淋巴细胞的成熟及自身抗体的产生同时抑制 细胞活性在 诱导的肝炎中发挥重要作用 以上结果均表明细胞焦亡过程中的 炎性小体激活和 产生对 诱导的肝炎有促进作用细胞焦亡可以诱导 的发生图 细胞焦亡诱导 发生的机制图 相火与 的相关性素问 五常政大论云:“木德周行阳舒阴布五化宣平其气端其性随其用曲折”说明肝为风木之脏内寄相火性喜条达主藏血主疏泄体阴而用阳其生理功能的正常运行有赖于阴血的滋养和气机的调畅肝肾阴血不足水不涵木易使肝阳偏亢肝络受损情志郁滞肝失条达久郁化热火邪内生亦可导致相火妄动 肝藏血动则血行而濡养周身卧则血藏而滋养肝脉肝气郁滞血行不畅易致瘀血内生肝阳偏亢升发太过反乘脾土使脾运化水液的功能减退内酿痰湿痰湿瘀浊之邪与过亢的相火相合内侵脏腑耗损正气诱导疾病的发生 瘀血聚于胁下故胁肋疼痛肝胆互为表里之脏腑肝失其用胆腑失降疏泄失常胆汁淤积泛溢肌肤则发为黄疸 痰湿瘀热之邪久郁脏腑耗伤正气又可发为积聚、臌胀 四圣心源 杂病解云:“木性善达其发达而不郁者水温土燥而阳升也 水寒土湿脾阳下陷肝木不达抑遏而克脾土 肝脾郁迫而不升运是以凝滞而为胀满”是为佐证 综合以上论述可以认为肝肾阴虚相火妄动乘克脾土内酿痰湿瘀浊等病邪沉积肝脏耗伤正气是 发生发展的主要原因 相火诱导细胞焦亡的产生及 的进展 的发生发展多与自身免疫系统失衡有关免疫细胞受到病毒、微生物的刺激分泌大量促炎因子并在肝细胞内高度表达诱导炎症的发生或通过激活焦亡途径加速炎症进展 素问遗篇 刺法论云:“正气存内邪不可干”说明正气和免疫系统一样在人体中发挥抵御病邪的作用而其功能的正常运行有赖于阴阳的平衡脏腑的调和 素问阴阳应象大论云:“年四十而阴气自半也起居衰矣”说明中老年人由于阴气本虚无以维阳相火偏亢致痰湿瘀浊之邪内生沉积肝脏激活细胞焦亡途径引起免疫应答放大炎症反应诱导 的发生其证属本虚标实 在此理论基础上肝肾阴虚相火妄可导致痰湿瘀浊之邪产生和免疫系统失衡导致大量促炎因子分泌以及细胞焦亡联系起来为 的发病机制提供新的着眼点 中药通过干预细胞焦亡抑制 的进展目前 的主要治疗方法是单用皮质类固醇(波尼松)或与免疫抑制剂(硫唑嘌呤)联用然而大量激素类药物和免疫抑制剂的长期应用会出现明显的副作用如免疫抑制、骨质疏松和钠潴留等且停药后复发率较高不利于疾病的预后而中药的药性缓和在治疗上具有多靶点的特性临床应用于 的治疗颇具成效 近期研究发现许多中药的有效成分被证实对细胞焦亡诱导的 有很好的调控作用如黄芪、鸡血藤等药物中含有的芒柄花素可以作用于/通路抑制 炎性小体的激活减轻 诱导的肝炎进展白芍提取物白芍总苷通过抑制 的活性和 的成熟改善 诱导的肝炎虎杖提取物白藜芦醇作用于/通路抑制 表达改善肝脏炎性进展木蝴蝶提取物木蝴蝶素通过上调过氧化物酶体增殖物激活受体 共激活因子()和线粒体融合蛋白()的表达以减少 累积抑制/依赖性经典途径的激活来减轻肝细胞焦亡及 的发展柴胡提取物柴胡皂苷通过抑制 的激活和 的产生来减缓肝脏炎性进展厚朴的主要活性成分厚朴酚通过激活磷脂酰肌醇 激酶()/核因子 相 关 因 子()/过氧化物酶体增生激活受体()信号通路抑制/的活化来减轻肝脏炎性损伤穿心莲提取物穿心莲内酯通过抑制 信号通路和 经典焦亡途径减少 的分泌进而减轻肝脏炎性损伤红景天提取物红景天苷可以通过抑制、的激活下调 蛋白的表达抑制细胞焦亡及 的进展淫羊藿提取物淫羊藿苷通过干扰 介导的/信号通路来减轻细胞焦亡的发生栀子提取物栀子苷通过下调、和 的水平来抑制细胞的炎性进展三七提取物三七总皂苷能够抑制/信号通路降低 和 共刺激诱导的炎症反应大黄提取物大黄素通过抑制 的活化减少 的分泌减缓细胞焦亡的进展五味子提取物五味子素通过减少 的产生、的释放和 的外流以减弱 的活化和 的分泌进而抑制细胞的焦亡 中药复方如葛根芩连汤、柴胡疏肝散、玉屏风散可以通过抑制肝组织中、的活化来减缓细胞焦亡和肝脏的炎性损伤五苓散、参苓白术散可以通过减弱、和 的表达抑制/信号通路来减轻细胞的炎性损伤 上述药物及复方正是通过调补阴阳疏肝理气涤痰除湿化瘀解毒以平降相火祛除中西医结合肝病杂志 年第 卷第 期痰湿瘀浊之邪以达到治疗目的这也为相火理论在细胞焦亡及 的认识和应用方面提供了依据表 中医药干预细胞焦亡相关通路的总结 名称来源/组成介导焦亡的相关通路及蛋白文献芒柄花素黄芪白芍总苷白芍白藜芦醇虎杖木蝴蝶素木蝴蝶/柴胡皂苷柴胡厚朴酚厚朴/穿心莲内酯穿心莲红景天苷红景天淫羊藿苷淫羊藿栀子苷栀子三七总皂苷三七大黄素大黄五味子素五味子葛根芩连汤葛根、黄芩、黄连等柴胡疏肝散柴胡、白芍、枳壳、川芎等玉屏风散黄芪、白术、防风等五苓散白术、泽泻、猪苓、茯苓等/参苓白术散人参、白术、茯苓、扁豆等/结语相火理论是中医经典理论之一结合阴阳五行和藏象学说系统阐释了人体的生理病理变化 阴阳失调相火妄动内酿痰湿瘀浊沉积脏腑闭阻经脉耗伤正气此与细胞识别病原体、毒物激活/通路诱导细胞焦亡并释放、等促炎因子加重脏器炎性损伤的机制相类似 目前 的发病机制尚未明确中医对细胞焦亡和 的认识也尚处于基础阶段但可以明确其与遗传和免疫密切相关细胞焦亡作为一种免疫应答的新形式为肝脏炎性病变特别是 提供了新的研究方向以相火理论为切入点通过分析相火及痰湿瘀浊等相关病理产物的产生与细胞焦亡的相关性有望为中西医结合防治 提供新的思路参考文献 .():.():.:.王思颖赵文霞.中医学对自身免疫性肝炎的认识.中国中医药现代远程教育():.王冰.黄帝内经素问.北京:人民卫生出版社:.朱丹溪.格致余论.北京:中国中医药出版社:.连道仕张云飞黄静娴等.浅析少火与壮火的关系.中华中医药杂志():.杨震郝建梅王少波.杨震教授“相火气机学说”研习录.中西医结合肝病杂志():.():.():.():.:.():.():.:.():.():.():.黄文姗薛皓方古展鑫等.细胞焦亡的中医研究进展与评述.时珍国医国药():.尤怡.金匮要略心典.北京:中国中医药出版社.徐伟超李佃贵 刘建平 等.浊毒理论创新中医病因病机学.中国中西医结合杂志():.():.():.:.():.():.():.():.中西医结合肝病杂志 年第 卷第 期 .:.():.:.():.()():.():./.():.():.肖倩谭善忠蒋淑莲等.自身免疫性肝炎原发性胆汁性胆管炎重叠综合征 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