基于网络药理学探究葛根芩连汤异病同治的机制研究.pdf
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1、论着中国老年保健医学杂志2 0 2 3年第2 1卷第4期基于网络药理学探究葛根芩连汤异病同治的机制研究王鑫刘旭妍蒋广祥侯来永尹珏*作者单位:1中日友好医院完10 0 0 2 92.北京中医药大学生命科学学院10 0 0 2 9【摘要】目的本文通过探究葛根苓连汤“一方治三病”的作用机制,“三病”即溃疡性结肠炎、肠易激综合征和2 型糖尿病,从实际范例中寻找中医药异病同治理论的应用证据。方法采用网络药理学方法,通过中药系统药理学数据库(Tradi-tional Chinese medicine systems pharmacology database,T CM SP)获取葛根苓连汤的主要活性成分及
2、作用靶点,利用Genecards、T T D、O M I M 数据库获取溃疡性结肠炎、肠易激综合征和2 型糖尿病3种疾病的相关靶点。将以上获得的4组靶点取交集获取共同靶点,利用Cytoscape软件绘制“葛根苓连汤有效成分共有靶点”网络图;结合STRING数据库绘制PPI网络图,再导入Cytoscape软件进行拓扑分析及可视化。运用Metascape数据库对共有靶点进行基因本体(Gene Ontology,GO)富集分析和京都基因与基因组百科全书(Kyoto encylopedia of genes and genomes,KEGG)通路富集分析。结果筛选并得到葛根芩连汤异病同治溃疡性结肠炎、
3、肠易激综合征、2 型糖尿病的共同作用靶点33个。GO富集分析结果显示涉及生物过程2 0 个,主要包括蛋白质磷酸化、炎症反应、细胞凋亡、细胞迁移等。KEGG通路信号分析以P 1.5的通路有15条,包括癌症通路、脂质和动脉粥样硬化通路、晚期糖基化终末产物-糖基化终末产物受体(AGE-RAGE)等通路。结论葛根芩连汤异病同治溃疡性结肠炎、肠易激综合征和2 型糖尿病涉及33个共同靶点、2 0 个生物过程及15种信号通路,且在临床应用中均有较好的疗效,可为进一步的实验验证及临床应用提供参考。【关键词】葛根芩连汤溃疡性结肠炎肠易激综合征2 型糖尿病异病同治网络药理学doi:10.3969/j.issn.1
4、672-2671.2023.04.009郑爽Mechanistic study of Gegen Qinlian Decoctions treatment of different diseases with similar symptoms based on networkpharmacology(WANG Xin,LIU Xuyan,JIANG Guangxiang,HOU Laiyong,YIN Jue,ZHENG Shuang.1.China-JapanFriendship Hospital,Bejing 100029;2.School of Life Sciences,Bejing
5、University of Chinese Medicine,Bejing 100029,China.)Corresponding author:YIN Jue.Abstract Objective To explore the mechanism of action of“one Decoction-Gegen Qianlian Decoction in the treatment of“three Diseases-Ulcerative Colitis,Irritable Bowel Syndrome and Type 2 Diabetes,and then to find the app
6、lication evidence of thetheory of“same treatment to different diseasesfrom the actual examples of traditional Chinese medicine treatment.Methods Net-work pharmacology method was adopted.The main active ingredients and targets of Gegen Qianlian Decoction were obtained throughthe traditional Chinese m
7、edicine systems pharmacology database(TCMSP),and the relevant targets of three diseases:ulcerative coli-tis(UC),irritable bowel syndrome(IBS)and type 2 diabetes(T2DM)were obtained by using the Gene cards,TTD and OMIM data-bases.The four sets of targets obtained above were intersected to obtain commo
8、n targets,and Cytoscape was used to draw a networkdiagram of“Gegen Qinlian Decoction-Active Ingredient-Common Target.PPI network diagram is drawn with STRING database,andthen imported into Cytoscape for topological analysis and visualization.Gene Ontology(GO)enrichment analysis of common targetsand
9、Kyoto Encylopedia of Genes and Genomes(KEGG)pathway enrichment analysis of common targets were performed using theMetascape database.Results 33 common targets of UC,IBS and T2DM were screened and obtained.The results of GO enrichmentanalysis showed that 20 biological processes were involved,mainly i
10、ncluding protein phosphorylation,inflammatory response,apopto-sis,and cell migration.KEGG pathway signal analysis showed 15 pathways with a minimum count of 3 and a concentration factor of1.5 using 0.01 as the significance level,has including cancer pathways,lipid and atherosclerotic pathways,advanc
11、ed glycosylationterminal product-glycosylation terminal product receptor(AGE-RAGE)and other pathways.Conclusion Gegen Qinlian Decoctionhas 33 common targets,20 biological processes and 15 signaling pathways in the treatment of UC,IBS and T2DM,and its clinical ap-plication has good efficacy,which can
12、 provide reference for further experimental verification and clinical application.Keywords Gegen Qinlian decoction;ulcerative colitis;rritable bowel syndrome;type 2 diabetes;same treatment to dfferentdiseases;network pharmacology*为通讯作者40中国老年保健医学杂志2 0 2 3年第2 1卷第4期论着异病同治是传统的中医理论,即不同的疾病出现相同的病因病机可采用相同的治
13、疗方法。在西医知识体系中往往是专病专治,很少使用异病同治的治疗思路。溃疡性结肠炎、肠易激综合征、2 型糖尿病等都有特定的西医治疗方案,但是在中医治疗可以采用相同的治疗方法,达到治疗不同疾病的目的。溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)是一种病因及发病机制复杂的炎症性肠道疾病。中医治疗UC可缓解症状,且预防复发有较好的临床疗效。FanY、洪顺芳等 1,2 在临床研究中发现应用葛根芩连汤治疗溃疡性结肠炎可进一步提高疗效。肠易激综合征(irritable bowel syndrome,IBS)是一种临床常见病,可显著影响患者生活质量。中医学中,IBS属于腹痛、泄泻范畴,LiCY3
14、的研究发现中医治疗IBS疗效确切,且效果优于单纯的西药治疗。司徒淳羽、袁兵等 4.5 在临床研究中应用葛根芩连汤治疗IBS,发现治疗组生活质量评分等明显优于对照组。2 型糖尿病(diabetes mellitus type 2,T2DM)是一种代谢性疾病,以高血糖为主要特征。在2 型糖尿病的中医治疗中多种处方均有不错的效果,与西医治疗结合更容易得到患者的认可,有见效快、副作用小等多重优势。Yuhang Ren 等 6.7 在研究中发现,在西医常规治疗基础上联合葛根芩连汤治疗2 型糖尿病可显著提高治疗有效率。葛根芩连汤源自张仲景伤寒论第34条:“太阳病,桂枝证葛根黄芩黄连汤主之”8 。该方由葛根
15、、黄芩、黄连、甘草四味药组成,属清热药,可解表清里,主治身热下利,胸烦热,口感作渴,喘而汗出等证。刘莲萱 9 等基于药物成分和药效关联Q-maker研究发现葛根素、黄芩素、黄连碱等14个成分是葛根芩连汤的药效物质基础。池美华等 10 1 研究发现,葛根苓芩连汤被应用于消化系统和内分泌系统等多种疾病。因此,葛根芩连汤是异病同治的典型用药,现有研究重点多在“葛根芩连汤治疗2 型糖尿病”上,对于其异病同治的原理与机制研究相对较少。本研究旨在通过网络药理学研究葛根芩连汤异病同治的分子学基础,为葛根芩连汤治疗多种不同疾病提供理论支持,同时结合葛根芩连汤对多种疾病临床研究的结果,总结葛根芩连汤的疗效。1.
16、方法1.1获取葛根芩连汤有效成分及靶点药物ID黄连MOL002907黄苓MOL002934甘草MOL002311黄连MOL008647甘草MOL004990甘草MOL004904运用中药系统药理数据库和分析平台(traditionalChinesemedicine systems pharmacology database and analysis platform,TCMSP)检索葛根芩连汤中葛根、黄芩、黄连、甘草四味中药的所有化学成分。筛选口服生物利用度(oral bioavailability,OB)30%和类药性指数(drug-like,DL)0.18 的化合物及其作用靶点。利用Uni
17、port数据库对TCMSP获取的靶点进行标准化和统一。1.2获取溃疡性结肠炎、肠易激综合征及2 型糖尿病和葛根芩连汤的共有靶点通过GeneCard数据库搜索3个疾病的相关靶点,筛选关联度大于1的基因靶点。对药物靶点与筛选后的疾病靶点取交集,得到溃疡性结肠炎、肠易激综合征及2 型糖尿病和葛根芩连汤的共有靶点。1.3网络构建以“1.1”和“1.2”得到的有效成分、共有靶点、药物为节点,导人CytoScape3.8.1软件中构建“葛根芩连汤有效成分-共有靶点”相互作用网络模型。1.4蛋白质相互作用网络将“1.2”中得到的共有靶点输人至String网站构建并绘制蛋白质相互作用关系图(PPI),设置co
18、nfidence score值为0.900,将PPI网络以TSV格式导入CytoScape3.8.1软件中进行可视化处理。1.5生物学功能及通路富集分析用Metascape数据库对共有基因进行基因本体分析(geneontology,GO)和京都基因与基因组百科全书分析(Kyoto ency-clopedia of genes and genomes,KEGG)。1.6筛选通路的关键靶标将关键通路靶点分别导人String11.0数据库。用Cyto-scape3.6.0软件进行NetworkAnalysis网络拓扑分析,根据度值(Degree)筛选出关键靶标。2.结果2.1葛根芩连汤中有效成分筛选
19、及靶点的获取将葛根芩连汤中葛根、黄芩、黄连、甘草4味中药上传至TCMSP数据库,按照OB30%,且DL0.18的筛选标准,葛根芩连汤中有146 个活性化合物,去重后共获得2 42 个药物作用靶点。见表1。表1葛根芩连汤药物作用靶点TOP50靶点Corchoroside A_qtNEOBAICALEINGlycyrolMoupinamide7,2,4-trihydroxy-5-methoxy-3-arylcoumarinlicopyranocoumarinOB104.95104.3490.7886.7183.7180.36DL0.780.440.670.260.270.6541论着中国老年保健医
20、学杂志2 0 2 3年第2 1卷第4期续表1药物甘草甘草甘草黄芩甘草甘草甘草黄芩甘草甘草甘草葛根甘草黄苓黄苓甘草黄芩甘草甘草黄连甘草黄连甘草甘草甘草甘草甘草甘草甘草甘草甘草甘草甘草甘草黄连黄苓甘草甘草42IDMOL004891MOL005017MOL004841MOL002932MOL004810MOL001484MOL000500MOL012246M0L005007MOL004941MOL004959MOL000392MOL000392MOL002927MOL002911MOL004863MOL002937MOL004903MOL004808MOL000785MOL004829MOL0006
21、22MOL004855MOL004914MOL004835MOL004907MOL005000MOL004824MOL004849MOL004328MOL005003MOL004838MOL005012MOL000211MOL002903MOL000228MOL005018MOL005020靶点shinpterocarpinPhaseolLicochalcone BPanicolinglyasperin FInermineVestitol5,7,4-trihydroxy-8-methoxyflavanoneGlyasperins M(2R)-7-hydroxy-2-(4-hydroxyphen
22、yl)chroman-4-one1-MethoxyphaseollidinformononetinformononetinSkullcapflavone II2,6,2,4-tetrahydroxy-6-methoxychaleone3-(3,4-dihydroxyphenyl)-5,7-dihydroxy-8-(3-methylbut-2-enyl)chromoneDIHYDROOROXYLINliquiritinglyasperin BpalmatineGlepidotin BMagnograndiolideLicoricone1,3-dihydroxy-8,9-dimethoxy-6-b
23、enzofurano3,2-c chromenoneGlypallichalconeGlyzaglabrinGancaonin G(2S)-6-(2,4-dihydroxyphenyl)-2-(2-hydroxypropan-2-yl)-4-methoxy-2,3-di-hydrofuro3,2-g chromen-7-one3-(2,4-dihydroxyphenyl)-8-(1,1-dimethylprop-2-enyl)-7-hydroxy-5-methoxy-coumarinnaringeninLicoagrocarpin8-(6-hydroxy-2-benzofuranyl)-2,2
24、-dimethyl-5-chromenolLicoagroisoflavoneMairin(R)-Canadine(2R)-7-hydroxy-5-methoxy-2-phenylchroman-4-oneXambioonadehydroglyasperins COB80.378.7776.7676.2675.8475.1874.6674.2472.6771.1269.9869.6769.6769.5169.0466.3766.0665.6965.2264.664.4663.7163.5862.961.661.0760.4460.2559.6259.2958.8158.4457.2855.38
25、55.3755.2354.8553.82DL0.730.580.190.290.540.540.210.260.590.180.640.210.210.440.220.410.230.740.440.650.340.190.470.530.190.350.390.630.430.210.580.380.490.780.770.20.870.37中国老年保健医学杂志2 0 2 3年第2 1卷第4期论着续表1药物甘草甘草甘草甘草甘草甘草2.2葛根芩连汤治疗溃疡性结肠炎、肠易激综合征和2 型糖尿病的共有靶点获取通过 GeneCards数据库搜集UC、IBS、T 2 D M 3种疾病的相关靶点,获得U
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