基于万古霉素血药浓度治疗1例血流感染伴肾功能亢进患者的药学实践.pdf

106 中国药物应用与监测 2023年4月 第20卷 第2期 Chinese Journal of Drug Application and Monitoring,Vol.20,No.2,April 2023表皮葡萄球菌为人类皮肤和黏膜共生菌群1，当外伤、创伤性诊疗等因素使患者皮肤屏障受到破坏时，加之操作过程中未严格遵循无菌操作等原因，致使其进入血流当中，成为导致血流感染的重要革兰阳性菌2。近年来随着细菌耐药性上升，耐甲氧西林表皮葡萄球菌（methicillin resistant Staphylococcus epidermidis，MRSE）成为其主要致病菌3。万古霉素为耐药革兰阳性球菌感染的一线治疗药物，因其治疗窗窄、个体差异大，常通过治疗药物监测（therapeutic drug monitoring，TDM）提高其治疗有效率，降低肾毒性发生风险4。临床上当患者CrCl 130 mLmin-1可判定为肾功能亢进（augmented renal clearance，ARC）5，ARC会导致经肾清除的药物排泄增加，降低血中药物浓度，从而影响药物治疗效果。本文报道了临床药师参与1例伴有ARC的MRSE血流感染患者在万古霉素血药浓度指导下进行剂量调整的个体化药学服务案例，以期为临床治疗此类患者及抗感染方案的制定提供参考。1病例概况患者，男性，50岁，身高170 cm，体重74 kg，BMI 23.6 kgm-2。因“车祸伤”入院，头颈胸、全腹部CT及右下肢、双肩X线示：右胫腓骨骨折、右股骨干骨折、肋骨骨折、皮下气肿。入院查体：T 36.5，P 60次min-1，R 15次min-1，BP 123/59 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。患者神志清、精神较差；右踝开放性损伤，腓骨外露，活动明显受限；右大腿触痛阳性，活动受限；双侧肩关节脱位复位后，触痛阳性，活动受限，其余肢体无异常。平素身体健康，否认慢性病，基于万古霉素血药浓度治疗1例血流感染伴肾功能亢进患者的药学实践陈慧娟，赵欢欢，宋佳伟，吴炜（亳州市人民医院临床药学中心，安徽 亳州 236800）摘要1例50岁男性患者，因车祸伤入院，行骨科急诊手术。术后患者导管尖端血及外周血培养出耐甲氧西林表皮葡萄球菌，初始给予万古霉素（1 g，q 12 h，ivgtt）治疗效果不佳，稳态谷浓度低于有效治疗浓度，临床医师调整万古霉素给药频次为q 8 h后血药浓度仍未达标，临床药师会诊后考虑患者肾功能亢进，建议万古霉素持续静脉滴注，但患者稳态血药浓度仍低于有效治疗浓度。临床药师根据血药浓度监测结果再次建议万古霉素剂量增加至4 gd-1并持续静脉滴注，患者血药浓度达有效浓度范围，感染得到控制，后顺利出院。关键词万古霉素；血药浓度；血流感染；肾功能亢进；药学实践中图分类号R969.3 文献标识码A 文章编号1672 8157(2023)02 0106 04Pharmaceutical practice in a patient with bloodstream infection and augmented renal clearance based on therapeutic drug monitoring of vancomycin CHEN Hui-juan,ZHAO Huan-huan,SONG Jia-wei,WU Wei(Clinical Pharmacy Center of Bozhou Peoples Hospital,Bozhou 236800,China)ABSTRACTA 50-year-old male patient was admitted to hospital due to injuries caused by a traffic accident and underwent orthopedic emergency surgery.Vancomycin(1 g,q 12 h,ivgtt)was given to him according to the results of blood and catheter tip culture as methicillin resistant Staphylococcus epidermidis after surgery with following poor effect.Results of therapeutic drug monitoring(TDM)showed the steady-state trough concentration of vancomycin was lower than the target,which was persistent even if the frequency of vancomycin administration to q 8 h.After the clinical pharmacist consultation,the augmented renal clearance was considered and the continuous intravenous infusion of vancomycin was recommended,but the steady-state blood concentration was still lower than the target.According to the results of TDM,continuous infusion of vancomycin(4 gd-1)was given to him based on the advice of the clinical pharmacist.And then the steady-state trough concentration of vancomycin reached the target range,the patients infection had been controlled,and the patient was discharged successfully.KEY WORDSVancomycin;Blood drug concentration;Bloodstream infection;Augmented renal clearance;Pharmaceutical practice通信作者吴炜，男，主任药师，研究方向：医院药学。E-mail：作者简介陈慧娟，女，副主任药师，研究方向：临床药学与治疗药物监测。E-mail： 107 中国药物应用与监测 2023年4月 第20卷 第2期 Chinese Journal of Drug Application and Monitoring,Vol.20,No.2,April 2023否认药物、食物过敏史。入院诊断：右股骨干骨折、右侧胫骨骨折、右侧腓骨骨折、右踝开放性骨折、双侧肩关节脱位、肺挫伤。2主要治疗经过患者于2022年8月19日入院，由创伤骨科行“右下肢开放伤清创探查+肌腱、血管、神经探查术+踝关节稳定+骨折外固定支架固定”急诊手术，术后转入ICU，术前30 min及术后24 h给予头孢呋辛钠（1.5 g，q 8 h，ivgtt）预防感染。患者8月21日出现高热，体温最高39.0，物理降温效果不佳，WBC 5.50109L-1，N%81.7%，CRP 253.3 mgL-1，PCT 0.62 ngmL-1，Scr 56.3 molL-1，CrCl 145.2 mLmin-1，提示患者存在感染，考虑患者术后且伴有右下肢大面积开放伤，经验性加用注射用盐酸万古霉素（1 g，q 12 h，ivgtt）抗感染，用药前送导管尖端血及外周血培养，同时拔除中心静脉导管。8月24日导管尖端血培养结果为MRSE，8月25日外周血回报同种细菌。8月24日万古霉素稳态谷浓度（steady state trough vancomycin serum concentration，VSCss）为3.9 gmL-1，患者体温仍波动在39，炎症指标较前无明显变化，提示患者抗感染效果不佳，临床医师调整万古霉素治疗方案（1 g，q 8 h，ivgtt）继续抗感染。8月26日复查VSCss为7.5 gmL-1，医师评估患者临床症状较前好转，仍按原方案治疗。8 月31日患者体温37.9，WBC 14.64109L-1，N%90.0%，CRP 71.9 mgL-1，PCT 0.08 ngmL-1，Scr 45.1 molL-1，CrCl 181.3 mLmin-1，总体病情平稳，由ICU转入创伤骨科。创伤骨科医师考虑患者仍有发热，体温波动在38，部分炎症指标仍较高，邀请临床药师会诊。临床药师考虑患者抗感染治疗效果不佳可能与VSCss不达标有关，建议万古霉素（1 g，q 8 h）持续静脉滴注，临床医师采纳。但患者当晚出现高热39.6，伴有胡言乱语、四肢湿冷，再次转入ICU，转入后抗感染治疗继续按临床药师会诊意见执行。9月2日复查VSCss仅为5.7 gmL-1，为排除本院检测结果偏差，分别于省级医院（不同检测方法）、本院在用仪器公司对标本进行复核，结果分别为5.68、6.20 gmL-1，与本院检测结果相近。9月3日患者WBC 16.07109L-1，N%89.5%，CRP 258.6 mgL-1，PCT 3.48 ngmL-1，Scr 43.6 molL-1，CrCl 187.6 mLmin-1，精神较差，体温最高达 40.6，提示患者感染加重，临床药师再次建议调整万古霉素剂量为4 gd-1持续静脉滴注或更换为利奈唑胺抗感染，医师采纳万古霉素4 gd-1持续静脉滴注方案。9月6日患者WBC 4.67109L-1，N%70.3%，CRP 60.2 mgL-1，PCT 0.68 ngmL-1，复查VSCss为12.3 gmL-1，处于有效治疗浓度范围，患者无发热、生命体征平稳，由ICU转入创伤骨科。9月7日，患者一般状况良好出院。3临床药学监护3.1患者发生ARC的危险因素及风险评估目前ARC发生的机制虽未完全阐明，但被认为与全身炎症反应综合征密切相关6，炎症所产生的介质使得血管外周阻力减少、心输出量增加，导致肾血流量增加，继而出现肾小球超滤并表现为ARC5。另外，危重症患者积极液体复苏、血管活性药物的使用也会导致高动力状态的发生7。流行病学研究4,7-9表明，性别、年龄、创伤（包括外伤性脑损伤、烧伤、外科手术等）、中性粒细胞缺乏、疾病严重程度评分（SOFA评分、APECHII评分）、血液系统恶性肿瘤等是ARC发生的危险因素。Udy等10研究表明重症监护病房患者中年龄50岁、创伤、改良的SOFA评分4分为重要的危险因素。周冉等11研究显示ICU危重症患者发生ARC的高风险因素为年龄51岁、SOFA评分7分和颅脑外伤。另外，男性也是ARC发生的独立危险因素12。根据ARC风险评估表13，创伤重症患者肾功能亢进评分（ARC in trauma intensive care，ARCTIC）9分，为高风险，患者从入院第3天开始一直处于ARC状态，其发生ARC的危险因素为年轻男性、血流感染、严重创伤及术后。ARC严重影响了经肾脏清除药物的血药浓度和临床疗效，而早期、恰当的抗菌药物有效暴露可显著改善临床结局10。因此，临床医师和药师对于危重患者需提高警惕，早筛查、早识别ARC以便采取有效干预措施提高临床疗效、改善患者预后。3.2患者万古霉素血药浓度未达标原因分析中国万古霉素治疗药物监测指南（2020 更新版）4推荐普通感染的成人患者VSCss维持在10 15 gmL-1，严重感染为10 20 gmL-1。根据 万古霉素临床应用中国专家共识（2011版）14及药品说明书，肾功能正常成人每日常用剂量为2 g（0.5 g，q 6 h或1 g，q 12 h）。8月20日患者CrCl为110.2 mLmin-1，按照推荐剂量（1 g，q 12 h，ivgtt）给药后VSCss仅为3.9 gmL-1，通过增加剂量（3 gd-1）、减少给药间隔（q 8 h）、持续静脉滴注等措施VSCss均未达标。ARC最常见于重症监护病房的危重症患者，发生率在20%65%9，万古霉素为亲水性抗菌药物，90%以上经肾脏清除13，多项研究15-16表明肾功能是影响万古 108 中国药物应用与监测 2023年4月 第20卷 第2期 Chinese Journal of Drug Application and Monitoring,Vol.20,No.2,April 2023霉素血药浓度不达标的重要因素。钟晗等17研究发现ARC患者接受万古霉素常规剂量（1 g，q 12 h）治疗，78.9%患者VSCss低于10 gmL-1。有研究18显示当患者CrCl 150 mLmin-1时，VSCss不达标的风险最高，且每增加40 mLmin-1，VSCss会降低约1.49 gmL-1，本例患者 VSCss 不达标很大程度上与其ARC状态有关。另外，患者8月31日、9月3日CrCl 180 mLmin-1，肾清除功能较前明显增加，这可能是临床药师建议万古霉素持续滴注VSCss并没有增加的原因。3.3ARC患者万古霉素血药浓度达标措施万古霉素是具有一定抗生素后效应的时间依赖性抗菌药物，一般推荐日剂量分2次给药，ARC患者可以通过以下方式优化万古霉素给药方案来提高VSCss达标率：负荷剂量，成人首剂25 30 mgkg-1可以更快达到目标血药浓度4；增加给药剂量7；减少给药间隔，通过降低血药浓度的波动性，提高谷浓度19；持续输注，无间歇输注时的峰-谷浓度变化更快达稳态浓度20-21。本例患者使用万古霉素首剂没有采用负荷剂量，第1次VSCss未达标时，临床医师采用了方案，临床药师会诊后增加方案，但VSCss均未达标。根据美国感染病协会相关指南22，万古霉素最大日剂量可达到4 gd-1，因此临床药师建议万古霉素剂量增加到4 gd-1并持续静脉滴注，最终VSCss达有效浓度范围，感染得到控制。对于重症ARC患者，仅依靠缩短给药间隔甚至持续输注是不足的，增加给药剂量是重要措施，这与石颖等19研究一致。同时，早期识别ARC患者，调整万古霉素初始给药剂量可尽快达到治疗目标。重症患者肾功能是处在变化中的，根据血药浓度调整给药方案是提高疗效降低不良反应发生率的可靠保障。3.4ARC患者MRSE血流感染治疗方案选择MRSE血流感染推荐治疗药物有万古霉素、替考拉宁和达托霉素，上述药物均通过肾脏清除。虽然因利奈唑胺在血流中浓度低，说明书未推荐其用于耐药球菌引起的血流感染，但多项临床研究23-24表明其与万古霉素治疗效果相当。英国相关指南25指出对于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin resistant Staphylococcus aureus，MRSA）引起的败血症，当万古霉素存在禁忌或无法使用时，作为一线治疗替代药物，利奈唑胺（强烈推荐）推荐等级高于达托霉素和替考拉宁（弱推荐）。利奈唑胺非肾脏清除率约占70%，无需根据CrCl调整剂量26，有案例27报道ARC合并MRSA血流感染的患者，抗感染方案由万古霉素调整为利奈唑胺后取得了较好的治疗效果。本例患者给予万古霉素后因出现ARC导致VSCss不达标，临床药师在第2次会诊时建议增加万古霉素剂量或者换用利奈唑胺，医生考虑既往使用利奈唑胺治疗血流感染经验有限，选择了调整万古霉素剂量。对于耐药阳性球菌引起的严重血流感染合并ARC的患者，在没有TDM条件下，利奈唑胺可作为优先的替代选择。综上所述，本案例提示对于危重症患者需警惕ARC 的发生，应积极筛查并尽早识别，以便早期、足量的使用抗感染药物或及时调整治疗方案。本例MRSE血流感染合并ARC患者在TDM助力下，临床药师优化抗感染方案，取得了较好的治疗效果，临床药师为患者提供个体化、精准的药学服务，确保了患者用药的有效性和安全性。参考文献1 Mao CJ,Wang Y,Yang YF,et al.Cec4-derived peptide inhibits planktonic and biofilm-associated methicillin resistant Staphylococcus epidermidisJ.Microbiol Spectr,2022,10(6):e0240922.2 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