核酸免疫识别的机制和功能及酪氨酸磷酸化修饰调控.pdf
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1、JOURNAL OF ZHEJIANG UNIVERSITY(MEDICAL SCIENCES)浙 江 大 学 学 报(医 学 版)2024 年 2 月February 2024核酸免疫识别的机制和功能及酪氨酸磷酸化修饰调控刘盛铎1,2,徐平龙1,2,3,41.浙江大学杭州国际科创中心智能医药研究所,浙江 杭州 3112002.浙江大学生命科学研究院,浙江 杭州 3100583.浙江大学生命系统稳态与保护教育部重点实验室 浙江省癌症分子细胞生物学重点实验室,浙江 杭州 3100584.浙江大学癌症研究院,浙江 杭州 310058摘 要 核酸天然免疫识别是一种普遍存在且高度保守的免疫应答机制,负
2、责监测和响应病原体入侵或组织损伤,进而在宿主防御、自身免疫反应、细胞命运决定以及肿瘤发生发展中发挥关键作用。酪氨酸磷酸化作为一类主要的蛋白质翻译后修饰机制,在核酸识别通路中发挥重要调控功能。其中,介导核酸免疫识别通路的核心成员环鸟苷酸-腺苷酸合成酶(cGAS)、干扰素基因刺激因子(STING)以及TANK结合激酶1(TBK1)等蛋白均受到酪氨酸磷酸化修饰引发的活性调控,进而影响生理或病理条件下宿主的抗病毒防御和抗肿瘤免疫能力。本文综述了酪氨酸激酶和酪氨酸磷酸化修饰在核酸免疫识别中的调控作用及研究现状,讨论了靶向酪氨酸磷酸化在抗肿瘤免疫中的功能和潜在应用,以期为理解并拓展全新的抗肿瘤手段提供思路
3、。关键词 天然免疫;肿瘤免疫;酪氨酸磷酸化;酪氨酸激酶;信号转导;蛋白质修饰;环鸟苷酸-腺苷酸合成酶-干扰素基因刺激因子;综述中图分类号 R394 文献标志码 AAdvancements in tyrosine kinase-mediated regulation of innate nucleic acid sensingLIU Shengduo1,2,XU Pinglong1,2,3,4(1.Institute of Intelligent Medicine,Hangzhou Global Scientific and Technological Innovation Center,Zhe
4、jiang University,Hangzhou 311200,China;2.Life Sciences Institute,Zhejiang University,Hangzhou 310058,China;3.Key Laboratory of Biosystems Homeostasis and Protection,Ministry of Education,Zhejiang Provincial Key Laboratory for Cancer Molecular Cell Biology,Zhejiang University,Hangzhou 310058,China;4.
5、Cancer Center,Zhejiang University,Hangzhou 310058,DOI:10.3724/zdxbyxb-2023-0480收稿日期(Received):2023-10-08 接受日期(Accepted):2023-12-28 网络预发表日期(Online):2024-01-19基金项目(Funding):国家自然科学基金(82001746,31830052);浙江省自然科学基金(LY24C080001)作者简介(Author):刘盛铎,研究员,主要从事核酸免疫识别的生理病理功能和调控机制研究;E-mail:;https:/orcid.org/0009-000
6、4-4184-1495 专题报道 肿瘤免疫Open Access浙江大学学报(医学版)Journal of Zhejiang University(Medical Sciences)China)Corresponding author:LIU Shengduo,E-mail:,https:/orcid.org/0009-0004-4184-1495Abstract Innate nucleic acid sensing is a ubiquitous and highly conserved immunological process,which is pivotal for monitori
7、ng and responding to pathogenic invasion and cellular damage,and central to host defense,autoimmunity,cell fate determination and tumorigenesis.Tyrosine phosphorylation,a major type of post-translational modification,plays a critical regulatory role in innate immune sensing pathway.Core members of n
8、ucleic acid sensing signaling pathway,such as cyclic guanosine monophosphate-adenosine monophosphate synthase(cGAS),stimulator of interferon genes(STING),and TANK binding kinase 1(TBK1),are all subject to activity regulation triggered by tyrosine phosphorylation,thereby affecting the host antiviral
9、defense and anti-tumor immunity under physiological or pathological conditions.This review summarizes the recent advances in research on tyrosine kinases and tyrosine phosphorylation in regulation of nucleic acid sensing.The function and potential applications of targeting tyrosine phosphorylation i
10、n anti-tumor immunity is disussed to provide insights for understanding and expanding new anti-tumor strategies.Key words Innate immunity;Tumor immunity;Tyrosine phosphorylation;Tyrosine kinase;Signal transduction;Modification of protein;cGAS-STING;ReviewJ Zhejiang Univ(Med Sci),2024,53(1):35-46.缩略语
11、 视黄酸诱导基因蛋白(retinoic acid-inducible gene I,RIG-I);线粒体抗病毒信号蛋白(mitochondrial antiviral signaling,MAVS);环鸟苷酸-腺苷酸合成酶(cyclic guanosine monophosphate-adenosine monophosphate synthase,cGAS);干扰素基因刺激因子(stimulator of interferon genes,STING);诱导干扰素的含TIR结构域的接头蛋白(TIR domain-containing adapter protein inducing IFN-
12、beta,TRIF);黑色素瘤分化因子(melanoma differentiation factor,MDA);遗传和生理学实验室基因蛋白(laboratory of genetics and physiology,LGP);胱天蛋白酶(cysteine aspartic acid specific protease,caspase);caspase 激活与招募结构域(caspase activation and recruitment domain,CARD);TANK结合激酶(TANK binding kinase,TBK);核因子B抑制激酶(inhibitor of nuclear f
13、actor kappa-B kinase,);干扰素调节因子(interferon regulatory factor,IRF);黑色素瘤缺失因子(absent in melanoma,AIM);DEAD/H-box 解旋酶(DEAD/H-box helicase,DDX);环鸟苷酸-腺苷酸(cyclic guanosine monophosphate-adenosine monophosphate,cGAMP);核因子B(nuclear factor B,NF-B);三素修复核酸外切酶(three prime repair exonuclease,TREX);STING相关婴儿血管病(STI
14、NG-associated vasculopathy with onset in infancy,SAVI);脾酪氨酸激酶(spleen tyrosine kinase,Syk);羧基端c-Src激酶(C-terminal regulatory tyrosine,Csk);非受体蛋白酪氨酸磷酸酶(protein tyrosine phosphatase non-receptor,PTPN);表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR);Src 同源区 2 蛋白酪氨酸磷酸酶(SH2-containing protein tyrosine phos
15、phatase,SHP);淋巴细胞特异性激酶(lymphocyte-specific protein tyrosine kinase,Lck);造血细胞激酶(hemopoietic cell kinase,Hck);Gardner-Rasheed 猫肉瘤病毒癌基因同源激酶(Gardner-Rasheed feline sarcoma viral 36刘盛铎,等.核酸免疫识别的机制和功能及酪氨酸磷酸化修饰调控oncogene homolog,Fgr);Abelson鼠白血病病毒基因同源激酶(cellular Abelson gene,c-Abl);Abelson相关激酶(Abelson rela
16、ted gene,Arg);布鲁顿酪氨酸激酶(Brutons tyrosine kinase,BTK);人表皮生长因子受体(human epidermal growth factor receptor,HER)核酸免疫识别属于天然免疫,存在于几乎所有类型的细胞中并在进化上高度保守1。作为机体免疫系统的第一道防线,核酸免疫识别通路主要负责监视和抵御外源病原微生物的入侵。在机制上,宿主细胞的核酸识别受体能够识别来自病原微生物所特有的异源DNA或RNA2,同时也能感知并应答异常暴露在胞质中的自身DNA3-5,通过多级信号转导,诱导众多促炎性细胞因子和趋化因子的转录和表达,以达到清除病原体、激活适应性
17、免疫并响应机体损伤的目的。值得注意的是,核酸识别信号的过度活化与一系列免疫炎症和自身免疫疾病密切相关6-10。因此,核酸免疫识别信号通路在分子水平受到严格且精密的调控。翻译后修饰是生物体内一类重要且广泛的调控机制,参与调控几乎所有的细胞生命活动11。其中,蛋白质磷酸化和去磷酸化是最常见的翻译后修饰形式,分别由蛋白激酶和蛋白磷酸酶介导,根据修饰的氨基酸残基种类又可分为丝/苏氨酸磷酸化和酪氨酸磷酸化。核酸免疫识别的丝/苏氨酸磷酸化调控一直是领域内的研究热点12。近年来越来越多的研究表明,酪氨酸磷酸化修饰同样参与核酸免疫识别的调控,并在多种生理病理情况下发挥重要功能。本文将简要介绍核酸免疫识别的信号
18、分子机制和生理病理功能以及酪氨酸激酶和磷酸酶,重点阐述核酸识别信号的酪氨酸磷酸化修饰调控,并深入讨论这一重要调控机制在抗肿瘤免疫中的应用和未来展望。1核酸天然免疫识别的分子机制和生物学功能1.1核酸天然免疫识别信号的分子机制目前已知的核酸识别信号主要包括RIG-I样受体-MAVS 通路、cGAS-STING 通路、Toll 样受体-MyD88和Toll样受体-TRIF通路转导的基因表达调控,以及黑色素瘤缺失因子2介导的炎症小体激活等。其中,RIG-I样受体家族蛋白介导的RNA免疫识别和抗病毒宿主防御是宿主识别并抵御RNA病毒的主要机制13。RIG-I样受体家族蛋白属于RNA解旋酶家族,包括三个
19、成员:RIG-I14、MDA515和LGP216。在识别并结合异源RNA分子后,RIG-I样受体家族蛋白发生多聚化,导致其氨基端的CARD结构域相互靠近并聚集17-18,并促进同样在氨基端包含 CARD 结构域的接头蛋白MAVS在线粒体上聚集成朊蛋白样纤维结构19-22。生化实验和遗传学证据都表明,MAVS具有与朊蛋白类似的生物学特征,其中最显著的特点就是具备自我延续的能力。这意味着当少量 MAVS受到RIG-I和MDA5的诱导而组装成一个小聚集体后,这个小聚集体可以迅速招募并激活更多MAVS,形成一个庞大的聚集体,从而高效快速地激活抗病毒免疫应答23。有意思的是,线粒体的动态融合和分裂也参与
20、调控 MAVS 信号的活化水平24。随后,寡聚化的MAVS作为信号平台招募并激活核酸免疫识别信号通路中的关键激酶TBK1 和 IKK。激活后的 TBK1 会磷酸化 MAVS羧基端一个特定基序pLxIS上的丝氨酸,这一特定基序的磷酸化被认为是招募转录因子IRF3到MAVS-TBK1信号复合体中所必需的25。值得注意的是,此基序不仅存在于 MAVS上,也同样存在于STING和TRIF中,其功能均负责招募IRF3。随着 MAVS-TBK1-IRF3 复合体的形成,TBK1 磷酸化IRF3羧基末端一系列丝氨酸和苏氨酸,促使IRF3从信号复合体上解离并形成同源二聚体,随后进入细胞核并启动型干扰素的转录和
21、表达(图1)。细胞质DNA免疫识别信号同样起始于胞质内的DNA识别受体感知异常出现在胞质内的异源DNA或自身DNA。当前已鉴定出多个胞质DNA识别受体,包括AIM226、干扰素诱导蛋白1627、Z型 DNA 结合蛋白 128、DDX41 以及 cGAS29。其中,cGAS是当前领域内认为表达最普遍、功能最重要的DNA识别受体。cGAS结合DNA并不依赖于DNA序列的特征30-32,因此不仅能识别来自单纯疱疹病毒、牛痘病毒、人免疫缺陷病毒等多种DNA病毒或逆转录病毒的异源核酸33,也能感知因细胞损伤、压力或恶化而泄露到胞质内的自身37浙江大学学报(医学版)Journal of Zhejiang
22、University(Medical Sciences)核DNA或线粒体DNA3-5。在结合双链DNA后,cGAS构象发生明显改变,促进核苷酸转移酶活性的释放,从而合成 23-cGAMP30-31。随后,cGAMP作为第二信使结合并激活定位于内质网上的接头蛋白STING34。STING的氨基端包含四个跨膜结构域,使其在静息状态下以同源二聚体形式定位在内质网膜上,而其羧基端面向细胞质,包括 cGAMP 结合结构域和一个羧基端尾巴35-38。冷冻电镜和结构学分析表明,在结合cGAMP 后,STING 的羧基端结构域会整体发生180旋转,同时伴随构象改变和寡聚化39。此外,STING寡聚体会以囊泡运
23、输的方式从内质网向其他膜系统转位,包括内质网-高尔基中间体、高尔基体、内涵体、自噬小体以及近核小体等40。在这个过程中,STING通过羧基端尾巴上一段保守基序(PLPLRT/SD)招 募 TBK1并 促 进 TBK1 活 化41。与MAVS类似,TBK1会磷酸化STING 羧基端尾巴上 pLxIS基序的第 366 位丝氨酸,该位点的磷酸化对招募 IRF3形成STING-TBK1-IRF3信号复合体至关重要25。随后,IRF3 在 STING 复合体中被TBK1磷酸化激活,从而二聚化入核启动型干扰素的转录(图 1)。值得注意的是,目前领域内对STING寡聚体转运的功能和机制尚不完全清 楚,对 S
24、TING 激 活 下 游TBK1/IRF3的时空关系亦存在争议。此外,核酸识别信号的活化也能激活NF-B介导的促炎信号,但其中详细的分子机制仍不十分清楚。1.2核酸天然免疫识别的生理病理功能1.2.1决定细胞命运核酸免疫识别是一类在进化上高度保守的免疫应答机制。与Toll样受体介导的天然免疫识别机制不同,核酸免疫识别通路存在于几乎所有类型的细胞中。核酸天然免疫能识别外源病原体的核酸,近年研究还发现,cGAS-STING介导的DNA免疫识别能感知因细胞压力或细胞损伤而泄漏到胞质中的染色质DNA或线粒体DNA3-5,因此在多种生理病理过程中发挥重要作用42。在细胞水平,核酸免疫识别参与调控细胞凋亡
25、43-44、细胞坏死45和细胞衰老46-48,同时也能控制蛋白翻译49,提示核酸免疫识别在细胞命运选择决定中发挥重要功能。值得注意的是,STING活化能够诱导细胞自噬,且相比STING诱导型干扰素在进化上更加保守和古老50。1.2.2介导自身免疫和炎症疾病核酸免疫识别信号活化的重要标志之一是生成型干扰素和成百上千种干扰素诱导基因。值得注意的是,该特征同样存在于多种自身免疫疾病中51-52。近 RNADNADNADNAIL-1IL-18RNADNADNARNA23-cGAMPASCIL-1IL-18RIG-I/MDA5MAVScGASAIM2caspase-1caspase-1STINGSTIN
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