基于理化性质和抗胃溃疡作用优化煅牡蛎的炮制工艺.pdf

2570Central South Pharmacy.October 2023,Vol.21 No.10 中南药学 2023 年 10 月 第 21 卷 第 10 期基于理化性质和抗胃溃疡作用优化煅牡蛎的炮制工艺张凤婷1，钤莉妍2，包丽媛1，齐晓丹2，米硕1，李文汇1，赵颖1，贺文慧2，王颖莉3，谢磊磊3，张丽丽3，宋亮亮1，杜红1*（1.北京中医药大学中药学院，北京102488；2.东阿阿胶股份有限公司山东省胶类中药技术创新中心，山东聊城252200；3.山西中医药大学，太原030619）摘要：目的通过比较牡蛎不同炮制品的理化性质和对大鼠实验性胃溃疡的治疗作用，优化煅牡蛎的炮制工艺。方法将牡蛎分别在 100、200、300、400、500、600、700、800、900下煅制 1、2、3、4 h得到不同炮制品，对各炮制品的红外光谱、X 射线衍射图谱、硬度、钙离子溶出度和水煎液 pH值等理化性质进行考察，初步筛选具有特征性变化的煅制条件；通过大鼠抗实验性胃溃疡药效实验，根据溃疡指数、溃疡抑制率筛选出药效最佳的炮制品并结合血清生化指标对其发挥治疗作用的机制进行初步研究，综合分析，筛选出最优的炮制工艺。结果红外光谱和 X射线衍射图谱显示牡蛎在 500以下煅制时随着温度升高逐渐失去部分有机质，600煅制4 h、700煅制3 h、800煅制2 h、900煅制1 h的煅牡蛎中碳酸钙已经开始分解，而 800煅制 3 h、900煅制 2 h时的煅牡蛎中碳酸钙已分解完全。随着煅制温度的升高，硬度逐渐变小，水煎液 pH值明显变大，水煎液钙离子溶出明显增多。基于上述理化性质结果进行聚类分析，结果显示煅制样品可明显分为三类。抗胃溃疡实验结果表明牡蛎煅品均具有抑制溃疡作用，但效果以 600煅品和 900煅品最佳，600煅品可提高胃溃疡大鼠胃组织 NO、PGE2 水平，900煅品可中和胃酸。结论根据理化性质和抗实验性胃溃疡作用，煅牡蛎的最佳炮制工艺为 600煅 4 h。关键词：煅牡蛎；炮制工艺；理化性质；抗胃溃疡中图分类号：R283文献标识码：A文章编号：1672-2981(2023)10-2570-07doi:10.7539/j.issn.1672-2981.2023.10.004Optimization of the concoction of calcined oyster based on its physicochemical properties and anti-gastric ulcer effectZHANG Feng-ting1,QIAN Li-yan2,BAO Li-yuan1,QI Xiao-dan2,MI Shuo1,LI Wen-hui1,ZHAO Ying1,HE Wen-hui2,WANG Ying-li3,XIE Lei-lei3,ZHANG Li-li3,SONG Liang-liang1,DU Hong1*(1.Beijing University of Chinese Medicine,Beijing 102488;2.Shandong Technology Innovation Center of Gelatin-Based Traditional Chinese Medicine,Liaocheng Shandong 252200;3.Shanxi University of Traditional Chinese Medicine,Taiyuan 030619)Abstract:Objective To optimize the preparation of calcined oyster by comparing the physicochemical properties and the therapeutic effects of different concoctions of oyster on gastric ulcer experiment in rats.Methods Different concoctions were calcined at 100,200,300,400,500,600,700,800 and 900 for 1,2,3 and 4 h.The physicochemical properties of each concoction,such as infrared spectra,X-ray diffraction patterns,hardness,Ca2 solubility,and pH value of the aqueous decoction were determined.The calcined oyster samples prepared under the screening conditions were tested for their efficacy against gastric ulcer experiment in rats.We comprehensively to screened out the optimal concoction process.According to ulcer index,ulcer suppression rate,the best efficacy was screened and the mechanism of their therapeutic effect was preliminarily studied by combining serum 基金项目：聊城市重点研发计划项目（No.2021ZD07）。作者简介：张凤婷，女，硕士研究生，主要从事中药炮制机制研究，email：*通信作者：杜红，女，教授，博士研究生导师，主要从事中药炮制研究，email：2571中南药学 2023 年 10 月 第 21 卷 第 10 期Central South Pharmacy.October 2023,Vol.21 No.10 牡蛎是牡蛎科动物长牡蛎 Ostrea gigas Thun-berg、大连湾牡蛎 Ostrea talienwhanensis Crosse 或近江牡蛎 Ostrea rivularis Gould的贝壳1。生品具有重镇安神、平肝潜阳的功效，其质地坚硬，临床常使用其煅制品。煅品具有收敛固涩、制酸止痛的功效，临床常用于胃溃疡的治疗。关于煅牡蛎的炮制工艺，中国药典 2020 年版中要求“煅至红透，质地酥脆时取出”，未明确煅制温度与时间要求。以研究的温度范围一般是片段式，并不全面，且多以表观性状、孔道大小，结合钙离子溶出作为主要考察因素2-5。然而，牡蛎生、煅品作用不同，碳酸钙作为牡蛎的主要成分，仅以其含量的高低难以解释生熟异用的特点。因此，本研究系统考察 100 900煅制 1 4 h的煅制品的理化性质，结合反映煅牡蛎制酸止痛作用的药理学指标，综合对其炮制工艺进行优选。1材料1.1试药与仪器牡蛎购自安徽亳州药材市场，经北京中医药大学中药鉴定系王晶娟教授鉴定为牡蛎科大连湾牡蛎的贝壳。饮片经检查符合 中国药典 2020 年版要求。溴化钾（批号：20210427，天津福晨化学厂），碳酸钙（批号：20171226，北京化工厂），氧化钙（批号：20220418，天津福晨化学厂），硫糖铝咀嚼片（批号：210103，上海华源安徽仁济堂制药有限公司）。一氧化氮检测试剂盒（BN27106，北京百瑞极生物科技有限公司），超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）测定试剂盒（批号分别为 20221011、20221008，南京建成），PGE2、IL-4、TNF-ELISA测 定 试 剂 盒（批 号 分 别 为 202203、202202、202202，科特生物）。SX2-2.5-10A箱式电阻炉（绍兴市上虞道墟科析仪器厂），PerkinElmer Spectrum One傅里叶变换红外光谱仪（德国 Bruker），TMS-Touch物性分析仪（北京盈盛恒泰科技有限责任公司），X 射线衍射仪（粉末 D/max 2500 型，日本理学公司），ASAP 2460 Version 2.01 比表面积和孔径分析仪（Micromeritics）。1.2动物SPF级雄性 SD大鼠（180 220 g）斯贝福（北京）生物技术有限公司，许可证编号 SCXK（京）2019-0010。给予普通维持饲料和自由饮水，维持室温 20 25，相对湿度 60%70%，灯照周期 12 h。动物伦理委员会批件号：BUCM-4-2023022104-1020。2方法和结果2.1煅牡蛎样品制备称取 100 g净制后的牡蛎，置于马弗炉中，分别设定温度为 100、200、300、400、500、600、700、800、900，各煅制 1、2、3、4 h，得到不同条件下煅牡蛎样品36份。粉碎过100目筛备用。2.2理化性质测定2.2.1红外分析取“2.1”项下样品粉末，采用溴化钾压片法压制成透明薄片进行检测6。检测条件为 DTGS 检测器，4 cm 1分辨率，扫描光谱范围 4000 400 cm 1，16 次扫描累加。所得光谱数据运用 OMNIC 进行基线校正、自动平滑等优化处理。结果如图 1 所示。biochemical indexes.Results Infrared spectra and X-ray diffraction patterns showed that oysters gradually lost some of their organic matter with increasing temperature when calcined below 500.Calcium carbonate in oysters calcined at 600 for 4 h,700 for 3 h,800 for 2 h and 900 for 1 h started to decompose,while calcium carbonate in oysters calcined at 800 for 3 h and 900 for 2 h had completely decomposed.As the calcination temperature increased,the hardness gradually decreased,the pH value of the aqueous decoction became higher,the calcium ions dissolved in the aqueous decoction increased.Based on the above physical and chemical properties for clustering analysis,the calcined samples were classified into 3 categories.An oyster calcined products had ulcer-inhibiting effects,with the best effect at 600 and 900.Calcined products at 600 increased NO and PGE2 levels in the gastric tissues in rats with gastric ulcer,and calcined products at 900 neutralized the gastric acid.Conclusion According to the physicochemical properties and anti-experimental gastric ulcer effect,the best preparation of oyster is 600 calcination for 4 h.Key words:calcined oyster;concoction process;physicochemical property;anti-gastric ulcer2572Central South Pharmacy.October 2023,Vol.21 No.10 中南药学 2023 年 10 月 第 21 卷 第 10 期图 1牡蛎及不同煅制品红外光谱Fig 1Infrared spectra of oysters and different calcined productsA D.分别为 1、2、3、4 h 煅制品（1，2，3，4 h calcined product）3530 cm 1左右是 O-H/N-H 的吸收峰，属于有机基团7；30002800 cm1附近是有机质 C-H伸缩振动的吸收峰，2520 cm 1附近也属于有机质，1760 cm 1、1500 cm 1、1000 600 cm 1为 CO32的特征吸收峰；3640 cm 1附近小吸收峰是氧化钙吸收水生成 Ca（OH）2形成的8；2330 cm 1附近是由于高温分解生成的 CO2吸附于多孔的氧化钙中所致9。结 果 显 示，600 煅 4 h、700 煅 3 h、800煅 2 h、900煅 1 h的煅牡蛎中碳酸钙已开始部分分解，成分中既有碳酸钙也有氧化钙。800煅 3 h、900煅 2 h的煅牡蛎中碳酸钙已全部分解，成分组成只有氧化钙。这表明，在600 900煅制时，煅制温度和煅制时间对煅牡蛎中碳酸钙的分解的影响具有一定的交互作用。2.2.2X射线衍射（XRD）分析利用 XRD分析煅制过程中物相的变化和可能出现的新物相10。仪器的检测条件为：Cu K射线，石墨单色器，管压 36 kV，管电流 30 mA，扫描速率 8min 1，步长 0.01，扫描范围 15 70。利用 JADE6.0对 XRD图谱进行寻峰处理。结果如图 2 所示。生牡蛎在 2为 23.05、29.40、31.43、35.97、39.41、43.16、47.11、48.50、57.39 等处有衍射峰，符合碳酸钙 的标准 PDF卡片（PDF 47-1743）；低温煅制牡蛎的衍射图谱并没有明显的变化，直至 700煅 3 h，800煅 2 h时样品衍射图谱中出现了符合氧化钙的标准卡片（PDF 48-1476）的峰，分别在 2为 32.14、35.99（700煅 3 h）；32.14、35.82、53.75（800煅 2 h）处，这表明牡蛎在 700下煅制 3 h或在 800下煅制 2 h 即有部分碳酸钙开始分解。800煅 3 h以上煅品和 900煅 2 h 以上煅品的衍射图谱与氧化钙特征衍射峰基本重合，无碳酸钙相关衍射峰，表明在 800下煅制 3 h 以上或在 900下煅制 2 h 以上时样品中碳酸钙已完全分解。当煅制温度600时，煅制温度和煅制时间对牡蛎碳酸钙的分解具有交互影响。2.2.3质构分析利用 TMS-Touch物性分析仪对牡蛎及不同条件煅制品的硬度进行测定。软件（Texture Lab Pro）设置参数为（量程 800 N 或 40 N，测试速度为 30 mmmin 1，形变量 100%），选择 TMS 2 mm Steel针型检测探头进行测量。结果如图 3 所示，硬度主要受煅制温度的影响，煅制时间的影响不大。当煅制温度高于 300时，样品硬度明显变小。随着煅制温度的升高，煅品硬度逐渐变小，酥脆程度明显增加。图 3牡蛎及不同煅制品硬度（*P 0.05）Fig 3Hardness of oysters and different calcined products（*P 0.05）2.2.4水煎液 pH 值及钙离子含量测定精密称取 2 g 样品粉末，分别加入 10 倍和 8 倍量的水先后煎煮 60 min，得到水煎液，使用 pH 计对水煎液 pH 值进行测定。采用 中国药典 2020 年图 2牡蛎及不同煅制品 X 射线衍射图谱Fig 2XRD patterns of oysters and different calcined products A D.分别为 1、2、3、4 h 煅制品（1，2，3，4 h calcined product）2573中南药学 2023 年 10 月 第 21 卷 第 10 期Central South Pharmacy.October 2023,Vol.21 No.10 版1中牡蛎含量测定方法对水煎液中钙离子含量进行测定。结果如图 4 所示，与生品相比，400 2 4 h 煅品以及 500 900煅品水煎液pH 值显著升高。2.2.5聚类分析对牡蛎及不同条件煅牡蛎的硬度、水煎液 pH 值、水煎液钙离子含量等理化性质结果进行系统聚类分析。结果如图 5 所示，样品可分为三类，分别为第一类（生品、100煅品和 200煅品），第二类（300煅品、400煅品、500煅品以及 600 1 h/2 h/3 h煅品）和第三类（600 4 h煅品、700煅品、800煅品、900煅品）。图 5系统聚类分析树状图Fig 5Systematic cluster analysis tree diagram综合上述实验结果选取 100、400、600以及 900下各煅制 4 h样品进行大鼠抗实验性胃溃疡作用研究。2.3抗大鼠实验性胃溃疡作用研究2.3.1动物分组、给药与造模将动物分为模型组、正常组、阳性药（硫糖铝）组、生品低剂量组、生品高剂量组、100煅品低剂量组、100煅品高剂量组、400煅品低剂量组、400煅品高剂量组、600煅品低剂量组、600煅品高剂量组、900煅品低剂量组、900煅品高剂量组、碳酸钙低剂量组、碳酸钙高剂量组、氧化钙低剂量组、氧化钙高剂量组。分别取一定量 100 4 h 煅品、400 4 h 煅品、600 4 h 煅品、900 4 h 煅品样品粉末、碳酸钙对照品、氧化钙对照品，各加入 10 倍量纯净水煎煮两次，过滤浓缩得到低剂量（0.14 gmL 1）和高剂量（0.28 gmL 1）药液。阳性药组将硫糖铝口嚼片研磨过 100 目筛，加适量纯净水制成 0.043 gmL 1药液。按照 1 mL/100 g 给药，每日一次，连续给药6 d，末次给药前 24 h 禁食不禁水。模型组及正常组给予同等体积纯净水。除正常组外，其余各组末次给药后 1 h 灌胃 2 mL含 60%乙醇的 0.15 molL 1盐酸溶液进行造模11，正常组给予等量纯净水。2.3.2 胃 液 pH 值 测 定 造 膜 1 h 后，腹 腔 注射 10%戊巴比妥麻醉大鼠，结扎幽门与贲门后，取胃，剪一小口收集胃液，利用精密 pH 试纸（0.5 5.0）测定胃液 pH 值。结果如图 6 所示，与模型组相比，900煅品高剂量组、氧化钙高剂量组胃液 pH 值明显升高，这可能与药液 pH 值偏大有关。与正常组相比，生品低、高剂量组，图 4牡蛎及不同煅制品水煎液的 pH 值（A）和钙离子含量（B）（*P 0.05）Fig 4pH of decoction（A）and calcium ion content（B）of oysters and different calcined products（*P 0.05）2574Central South Pharmacy.October 2023,Vol.21 No.10 中南药学 2023 年 10 月 第 21 卷 第 10 期400煅品高剂量组，900煅品低、高剂量组，碳酸钙低、高剂量组，氧化钙低、高剂量组胃液pH 值显著增大。2.3.3溃疡指数及溃疡抑制率测定沿胃大弯将胃剪开，展开并平铺于桌面，利用相机进行电子成像，利用 PS 软件统计溃疡面积，按照以下公式计算溃疡指数与溃疡抑制率12。溃疡指数（%）溃疡部分面积/胃部总面积 100%；溃疡抑制率（%）（模型组溃疡指数给药组溃疡指数）/模型组溃疡指数 100%。结果如图 7所示。与模型组比较，除生品给药组外，其余各组给药后溃疡指数均显著减小，表明牡蛎煅制后均具有抗胃溃疡作用，以 600 4 h 煅品、900 4 h煅品作用更好，两者作用优于碳酸钙和氧化钙。2.3.4形态学观察和组织病理学检查剪取大约0.5 mm0.5 mm大小胃组织，置于 10 倍量的甲图 6牡蛎及不同煅制品对实验性胃溃疡大鼠胃液 pH 值的影响Fig 6Effect of oysters and different calcined products on the pH of gastric juice of rats with experiment gastric ulcer注：与模型组相比，*P 0.01；与正常组相比，#P 0.05，#P 0.01。Note：Compared with the model group，*P 0.01；compared with the normal group，#P 0.05，#P 0.01.图 7牡蛎及不同煅制品对实验性胃溃疡大鼠溃疡指数（A）与溃疡抑制率（B）的影响Fig 7Effect of oyster and different calcined products on ulcer index（A）and ulcer inhibition rate（B）in rats with experimental gastric ulcer注：与模型组相比，*P 0.05，*P 0.01。Note：Compared with the model group，*P 0.05，*P 0.01.醛溶液中进行固定，包埋，切片，并进行 HE 染色，在显微镜下观察组织病理变化。图 8 为各给药组的胃组织病理切片。正常组胃黏膜细胞形态正常，排列分布整齐致密。模型组胃黏膜细胞形态严重缺损，可见明显细胞裂隙，大范围炎细胞红细胞浸润。阳性药组胃黏膜细胞形态保持良好，排列致密，仅胃壁深处微有炎细胞浸润，无红细胞浸润。生品、100煅品、400煅品及碳酸钙组明显可见细胞肿胀失活，细胞间隙明显增大，胃黏膜破损。生品组还可见胃壁处明显炎细胞和红细胞浸润。600煅品组胃黏膜细胞微有破损但胃壁组织细胞形态良好，组织致密，无明显裂隙，微有炎细胞浸润。900煅品低高剂量组均可见细胞肿胀，偶有失活，胃黏膜轻微缺损，可见炎症细胞浸润。氧化钙低高剂量组均可见胃黏膜明显损伤，细胞肿胀，细胞间隙明显变大，炎细胞浸润。2.3.5大鼠胃组织生化指标测定刮取胃黏膜组织，加入适量生理盐水制成 10%组织匀浆。利用对应试剂盒测定胃组织中 NO、PGE2、SOD、GSH-Px、TNF-、IL-4 水平，结果如图 9 所示。图 9A显示与模型组相比，阳性药组、600煅品高剂量组，碳酸钙高剂量组及氧化钙低、高剂量组的胃组织中 NO明显增多。图 9B显示与2575中南药学 2023 年 10 月 第 21 卷 第 10 期Central South Pharmacy.October 2023,Vol.21 No.10 图 8牡蛎及不同炮制品对实验性胃溃疡大鼠胃组织病理学观察（HE 染色，20）Fig 8Histopatholog of oysters and different concoction products on the stomach of rats with experiment gastric ulcer（HE staining，20）A.模型组（the model group）；B.正常组（the normal group）；C.阳性药组（the positive drug group）；D.生品低剂量组（raw oyster low dose group）；E.100煅品低剂量组（100 calcined oyster low dose group）；F.400煅品低剂量组（400 calcined oyster low dose group）；G.碳酸钙低剂量组（calcium carbonate low dose group）；H.生品高剂量组（raw oyster high dose group）；I.100煅品高剂量组（100 calcined oyster high dose group）；J.400煅品高剂量组（400 calcined oyster high dose group）；K.碳酸钙高剂量组（calcium carbonate high dose group）；L.600煅品低剂量组（600 calcined oyster low dose group）；M.900煅品低剂量组（900 calcined oyster low dose group）；N.氧化钙低剂量组（calcium oxide low dose group）；O.600煅品高剂量组（600 calcined oyster high dose group）；P.900煅品高剂量（900 calcined oyster high dose group）；Q.氧化钙高剂量组（calcium oxide high dose group）图 9牡蛎不同煅制品对实验性胃溃疡大鼠胃组织 NO（A）、PGE2（B）、SOD（C）、GSH-Px（D）、TNF-（E）、IL-4（F）的影响Fig 9Effects of different calcined products of oysters on NO（A），PGE2（B），SOD（C），GSH-Px（D），TNF-（E）and IL-4（F）in the gastric tissues of rats with experiment gastric ulcer注：与模型组相比，*P 0.05，*P 0.01。Note：Compared with the model group，*P 0.05，*P 0.01.2576Central South Pharmacy.October 2023,Vol.21 No.10 中南药学 2023 年 10 月 第 21 卷 第 10 期模型组相比，阳性药组，生品高剂量组，100煅品低、高剂量，400煅品高剂量组，600煅品低、高剂量组的胃黏膜中 PGE2 水平明显增高。图 9C为不同给药组胃黏膜中 SOD活力，与模型组相比，给药组差异无统计学意义。图 9D为不同给药组胃黏膜中 GSH-Px活力，结果显示给药组与模型组相比，差异无统计学意义。图 9E为不同给药组胃黏膜中 TNF-分泌水平，结果显示与模型组相比，100煅品低剂量组和 400煅品高剂量组明显降低。图 9F为不同给药组胃黏膜中 IL-4分泌水平，结果显示给药组与模型组相比，差异无统计学意义。综上所述，生品可增加 PGE2 水平；100煅品、400煅品可增加 PGE2 水平，降低 TNF-水平；600煅品可增加 NO、PGE2 水平。4讨论牡蛎的炮制工艺不定，市售药材饮片质量参差不齐，优化牡蛎的煅制工艺十分重要。本文通过红外光谱和 X射线衍射图谱确定了不同条件所得牡蛎煅制品的物相组成，通过测定硬度、水煎液 pH值、钙离子溶出度对不同条件煅制品的理化性质进行初步了解，并进行系统聚类分析将样品分为三类。传统认为，牡蛎煅制后具有制酸止痛的功效，本研究以盐酸乙醇诱导实验性胃溃疡模型来筛选牡蛎的最佳炮制工艺，结果表明牡蛎煅制后均具有抑制溃疡的作用，其中 600 4 h煅品和 900 4 h煅品作用最强。生化指标检测结果表明不同条件煅牡蛎的抗胃溃疡作用机制可能不同，100煅品、400煅品、600煅品可提高组织中 PGE2 水平，900煅品对各生化因子并无明显作用。药效作用的不同可能与理化性质的改变有一定关系。400煅品的组成主要为碳酸钙，但其质地明显变酥脆，药液更容易进入，胃液 pH值略高于 100煅品给药组。600煅品的组成既有碳酸钙也有氧化钙，质地更酥脆。900煅品为纯氧化钙，可明显提高胃液 pH值起到中和胃酸减缓伤害的作用。但其属于强碱氧化物遇水反应发热对黏膜具有强烈的刺激性，临床长时间使用可能会引起患者不适。牡蛎为生熟异用品，生品重镇安神，煅品制酸止痛。选择合理的指标对生品、煅品进行质量控制是必要的。目前多数炮制研究都是以钙离子溶出作为主要的评价指标，无法体现出生品、煅品的差异。本研究结合质构、钙离子溶出、水煎液 pH 值和抗胃溃疡作用综合分析，优化炮制工艺，结果更加全面可靠。参考文献1 中国药典 2020 年版.一部S.2020：180-181.2 郑晓霞，何春花，周凤娇.牡蛎炮制工艺研究J.世界最新医学信息文摘，2019，19（46）：289.3 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