基于网络药理学探讨羌活、独活、苍术治疗类风湿性关节炎的作用机制.pdf
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1、Pharmacy Information 药物药物资讯资讯,2023,12(4),387-400 Published Online July 2023 in Hans.https:/www.hanspub.org/journal/pi https:/doi.org/10.12677/pi.2023.124047 文章引用文章引用:单文婷,杨晓龙,刘霞.基于网络药理学探讨羌活、独活、苍术治疗类风湿性关节炎的作用机制J.药物资讯,2023,12(4):387-400.DOI:10.12677/pi.2023.124047 基于网络药理学探讨基于网络药理学探讨羌活、独活、苍术羌活、独活、苍术治疗治疗
2、 类风湿性关节炎类风湿性关节炎的作用机制的作用机制 单文婷,杨晓龙,刘单文婷,杨晓龙,刘 霞霞*贵州中医药大学基础医学院,贵州 贵阳 收稿日期:2023年6月24日;录用日期:2023年7月21日;发布日期:2023年7月28日 摘摘 要要 目的:目的:基于基于网络药理学研究羌活、独活、苍术对网络药理学研究羌活、独活、苍术对治疗类风湿性关节炎治疗类风湿性关节炎作用机制。方法:从作用机制。方法:从TCMSP、OMIM、Drugbank、GeneCards、PharmGkb、TTD数据库中确定羌活、独活、苍术潜在活性成分、作用靶点和数据库中确定羌活、独活、苍术潜在活性成分、作用靶点和疾病的差异基因
3、映射筛选出共同靶点疾病的差异基因映射筛选出共同靶点,利用利用Cytoscape 3.8.1软件建立软件建立“中药“中药活性成分活性成分靶点网络靶点网络疾疾病”调控网络图病”调控网络图,将筛选得到的靶点在相互作用基因,将筛选得到的靶点在相互作用基因/蛋白质搜索工具平台蛋白质搜索工具平台STRINGV 10.5构建构建起起靶蛋白靶蛋白相互作用相互作用(PPI)网络,网络,通过通过R包进行包进行基因组百科全书基因组百科全书(KEGG)信号通路和基因本体信号通路和基因本体(GO)富集分析,富集分析,以研究以研究其抗炎机制。结果:通过中药系统药理学分析平台其抗炎机制。结果:通过中药系统药理学分析平台(T
4、CMSP)从羌活、独活、苍术药中共筛选得到从羌活、独活、苍术药中共筛选得到41个化个化合成分,合成分,211个药物靶标;经个药物靶标;经OMIM、Drugbank、GeneCards、PharmGkb、TTD数据库数据库分析分析确定羌活、确定羌活、独活、苍术独活、苍术治疗类风湿性关节炎治疗类风湿性关节炎(RA)共同靶点共同靶点83个,个,利用利用string数据构建羌活、独活、苍术和数据构建羌活、独活、苍术和类风湿性类风湿性关节炎关节炎的靶点的靶点。GO分析表明生物过程分析表明生物过程(BP)涉及对药物的反应涉及对药物的反应、对氧化应激的反应对氧化应激的反应、细胞对化学压力等细胞对化学压力等,
5、细胞成分细胞成分(CC)涉及膜筏、膜微域、膜区等区域涉及膜筏、膜微域、膜区等区域,分子功能分子功能(MF)涉及核受体活性、配体激活的转录因子活涉及核受体活性、配体激活的转录因子活性、性、DNA结合的转录因子结合等生物学过程。结合的转录因子结合等生物学过程。KEGG结果表明,羌活、独活、苍术结果表明,羌活、独活、苍术对于对于治疗治疗类风湿性关类风湿性关节炎节炎的途径信号通路包括药物的反应的途径信号通路包括药物的反应(信号通路包括信号通路包括IL-17途径、途径、TNF)、氧化应激反应、细胞对化学压力、氧化应激反应、细胞对化学压力的反应、活性氧代谢过程等通路的反应、活性氧代谢过程等通路。结论:羌活
6、、独活、苍术结论:羌活、独活、苍术对于改善类风湿性关节炎的作用机制是通过对于改善类风湿性关节炎的作用机制是通过影响前列腺素影响前列腺素PTGS2、原癌基因原癌基因(Ctnnb1)、肾上腺素能受体、肾上腺素能受体2(ADRB2)、原癌基因、原癌基因c-FOS(FOS)、A型型-氨基丁酸受体氨基丁酸受体亚基蛋白亚基蛋白GABRA1、热休克蛋白、雌激素受体基因、热休克蛋白、雌激素受体基因(ESR1)、苏氨酸蛋白激酶苏氨酸蛋白激酶(AKT1)、细细胞外信号调节激酶胞外信号调节激酶(MAPK1)的表达进而调控氧化应激反应的表达进而调控氧化应激反应、免疫球蛋白、前列腺、免疫球蛋白、前列腺素反应等途径实现的
7、。素反应等途径实现的。关键词关键词 羌活羌活,独活独活,苍术苍术,网络药理学网络药理学,类风湿性关节炎类风湿性关节炎 Exploring the Mechanism of Action of Qiangwu,Duhu and Cangzhi in the Treatment of Rheumatoid Arthritis Based on Network Pharmacology *通讯作者。单文婷 等 DOI:10.12677/pi.2023.124047 388 药物资讯 Wenting Shan,Xiaolong Wang,Xia Liu*School of Basic Medical
8、Sciences,Guizhou University of Traditional Chinese Medicine,Guiyang Guizhou Received:Jun.24th,2023;accepted:Jul.21st,2023;published:Jul.28th,2023 Abstract OBJECTIVE:This paper aims to investigate the mechanism of action of Qiangwu,Doklam and Cangzhi in the treatment of rheumatoid arthritis based on
9、network pharmacology.METHODS:We identified potential active ingredients,targets and diseases from TCMSP,OMIM,Drugbank,Gene-Cards,PharmGkb and TTD databases and screened out common targets using Cytoscape 3.8.1 software to establish a“Chinese herbal medicine-active ingredient-target network-disease”r
10、egu-latory network.The screened targets were then used to construct their target protein interaction(PPI)networks in STRINGV 10.5,an interactive gene/protein search tool platform,and the ge-nomic encyclopedia(KEGG)signaling pathways and gene ontology(GO)enrichment analysis were performed by R packag
11、e to investigate their anti-inflammatory mechanisms.RESULTS:A total of 41 chemotactic components and 211 drug targets were obtained from Qiangwu,Duxue and Cang-jiao drugs by the Traditional Chinese Medicine Systematic Pharmacology Analysis Platform(TCMSP);83 common targets of Qiangwu,Duxue and Cangj
12、iao for the treatment of rheumatoid arthritis(RA)were identified by OMIM,Drugbank,GeneCards,PharmGkb and TTD database analysis.The string data were used to construct targets for Qiang Zhi,Doklamia,Cang Zhi and rheumatoid arthritis.GO analysis showed that biological processes(BP)involved response to
13、drugs,response to oxidative stress,cellular response to chemical stress,etc.,cellular components(CC)involved regions such as membrane rafts,membrane microdomains,membrane regions,etc.,and molecular functions(MF)involved nuclear receptor activity,ligand-activated transcription factor activity,DNA-bou
14、nd.The KEGG results showed that the pathway signaling pathways of Qiangwu,Doklam and Cangzhi for the treatment of rheumatoid arthritis include the response to drugs(signaling pathways including IL-17 signaling pathway,TNF signaling),oxidative stress response,cellular response to chemical stress,reac
15、tive oxygen metabolic process and other pathways.CONCLUSION:The mechanism of action of Qiangwu,Duxue,and Cangjiao for improving rheumatoid arthritis is through affecting prostaglandins(PTGS2),proto-oncogene(Ctnnb1),adrenergic receptor beta 2(ADRB2),proto-oncogene c-FOS(FOS),type A gamma-aminobutyric
16、 acid receptor alpha subunit protein(GABRA1),heat shock protein(HSP90AB1),and The expression of estrogen receptor gene(ESR1),threonine protein kinase(AKT1),extracellular signal-regulated kinase(MAPK1)and thus regulate signaling pathways such as oxidative stress response,immunoglobulin,and prostaglan
17、din response were achieved.Keywords Qiang Zhi,Dou Shu,Cang Zhu,Network Pharmacology,Rheumatoid Arthritis Copyright 2023 by author(s)and Hans Publishers Inc.This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License(CC BY 4.0).http:/creativecommons.org/licenses/by/4.0/1.引言引言 类
18、风湿性关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是一种慢性多关节对称性疾病,属于中医“痹证”范畴 1。类风湿性关节炎主要表现为关节对称且持续炎症损害,若不及时治疗会导致患者关节变形,关节活动度降低,Open AccessOpen Access单文婷 等 DOI:10.12677/pi.2023.124047 389 药物资讯 躯体功能下降,严重影响患者生活质量 2。目前临床上用于治疗 RA 主要以抗风湿病药物、糖皮质激素及生物制剂为主,如甲氨蝶呤、肿瘤坏死因子 抑制剂、白细胞介素抑制剂、羟氯喹、甲泼尼龙等一线药物的不良反应,临床上迫切需要发现新的药物来治疗类风湿性关节炎 3,风湿
19、性关节炎从病程上讲,它可分为慢性与活动期,活动期多数热痹,常兼风、寒、湿、燥邪等杂合致病,慢性多与风、寒、湿三气相关,临床表现为关节疼痛、屈伸不利、关节浮肿、常无灼热感、伴气血闭阻不通之证 4。羌活辛、苦,性温,具有解表散寒,祛风除湿,止痛的功效。独活辛、苦,微温。具有祛风除湿,通痹止痛,解表的功效 5。苍术辛、苦,温,有燥湿健脾、祛风湿等功效,三者常配伍用于湿阻中焦、风寒湿痹、脚膝肿痛等 6。综上所述,羌活、独活、苍术治疗类风湿性关节炎的靶点及通路极为相似,通过炎症反应、免疫调节及抗氧化等多维网络调控,发挥治疗作用 7,但具体作用机制尚不清楚,网络药理学是一种以系统药理学为基础,研究药物与疾
20、病相互作用的新兴学科 8。在网络药理学中,药物靶点网络使研究人员探究药物治疗疾病的作用机制更加简洁。疾病靶点可应用于药物设计、药物发现和生物标志物检测领域 9。故本研究以羌活、独活、苍术中具有治疗 RA 的主要活性成分为研究对象,通过建立“成分靶点通路疾病”多维网络,并进行分析,从而探索羌活、独活、苍术发挥药效的成分,以期系统探究其协同作用机制,为开发高效低毒的 RA 新药提供理论支持。从而探索羌活、独活、苍术治疗类风湿性关节炎的潜在分子机制 10,为羌活、独活、苍术的临床应用以及类风湿性关节炎相关疾病基础与临床研究提供一定的理论依据 11。2.方法方法 2.1.数据库与软件数据库与软件 中药
21、系统药理学分析平台(TCMSP,https:/old.tcmsp- UniProt(http:/www.uniprot.org/uploadlists);人类基因数据库 Genecards(http:/www.genecards.org);蛋白质互作平台 STRINGV 10.5(http:/string-db.org);生物学信息注释数据库 DAVIDV 6.8(http:/david.ncifcrf.gov);网络拓扑属性分析软件 Cytoscape 3.8.1(http:/cytoscape.org)。2.2.羌活羌活独活独活苍苍术术有效成分及靶点的收集有效成分及靶点的收集 采用 TCM
22、SP 数据库及相关文献筛选羌活、独活、苍术的有效成分及药物靶点。根据口服生物利用度(OB)30%和类药性(DL)0.18 的原则收集羌活、独活、苍术三味中药的化学成分,把靶点分别输入数据库 UniProt(http:/www.uniprot.org/uploadlists),定义种源为人,检索目标蛋白的基因名称。与类风湿关节炎有关靶点获得,通过 Genecards 数据库(http:/www.genecards.org)检索 rheumatoid arthritis。将相互之间的关系整理成 Microsoft Excel 文件导入 Cytoscape 3.8.1 绘制药物活性成分靶点网络图,从
23、中分析参数,选出三者的核心作用成分。取药物共同靶点和疾病靶点的交叉部分,绘制羌活、独活、苍术和类风湿关节炎靶点交集图。2.3.类风湿性关节炎类风湿性关节炎疾病靶点的获取疾病靶点的获取 用“osteoporosis”作为关键词,在人类孟德尔遗传数据库 OMIM、Drugbank、GeneCards、PharmGkb、TTD 数据库中检索,得到类风湿性关节炎疾病的相关靶点。与上述羌活、独活、苍术活性成分预测作用靶点取交集,得到羌活独活苍术治疗类风湿性关节炎的作用靶点。运用 GEO2R 进行分析,设定 P 0.05,获取差异 mRNA。使用 R 包展示各样本的归一化信号强度及二维分布特征。2.4.“
24、中药中药有效成分有效成分靶点靶点疾病疾病”网网络的构建及主要有效成分筛选络的构建及主要有效成分筛选 利用 Cytoscape 3.8.1 软件构建“中药活性成分交集靶点疾病”调控网络图,并进行拓扑分析,单文婷 等 DOI:10.12677/pi.2023.124047 390 药物资讯 药效成分与靶点的重要性将通过软件中计算连接度(Degree)参数来评判。2.5.蛋白互作网络的构建与分析蛋白互作网络的构建与分析 将羌活、独活、苍术治疗 RA 的潜在作用靶点输入 STRING 数据库(https:/string-db.org),物种设定为人,获得蛋白与蛋白之间的相互作用关系,将数据保存为 TS
25、V 格式,获得 PPI 网络信息,把 node1、node2和 Combine score 信息导入 Cytoscape 3.8.1 进行绘制 PPI 网络并进行拓扑分析。2.6.富集分析富集分析 为了研究与潜在目标相关的生物学功能,我们通过 R 包进行了基因本体论(GO)和京都基因和基因组百科全书(KEGG)通路富集分析。R 包作为一种用户友好的富集工具,具有基于多种资源的集成基因聚类分析。GO 富集分析从三个维度对基因进行解释和注释,包括细胞成分(CC)、分子功能(MF)和生物过程(BP)分析。KEGG 数据库主要用于通路分析。低于 0.05 的 P 值被认为具有统计学意义。2.7.分子对
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