基于网络药理学探讨导痰汤治疗结直肠癌的作用机制.pdf
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1、 特色疗法中国民间疗法 C H I N A SN A T U R O P A T H Y,A u g.2 0 2 3,V o l.3 1N o.1 6通信作者:蔡新生,E-m a i l:w f c x s 1 9 6 5s i n a.c o m第一作者:张云霞,E-m a i l:2 7 4 9 6 3 1 9 8 6q q.c o m基于网络药理学探讨导痰汤治疗结直肠癌的作用机制张云霞1,蔡新生2(1.山东中医药大学,山东 济南2 5 0 3 5 5;2.山东省潍坊市中医院,山东 潍坊2 6 1 0 4 1)【摘要】目的:采用网络药理学方法探讨导痰汤治疗结直肠癌的作用机制。方法:通过中药
2、系统药理学数据库与分析平台(T CM S P)检索导痰汤的有效活性成分,使用U n i P r o t数据库转化为可能的作用靶点,通过C y t o s c a p e3.8.2构建“复方成分-靶点”可视化网络。应用G e n e C a r d s数据库筛选结直肠癌的靶点基因,将药物预测靶点与疾病靶点取交集后获得交集靶基因,导入S t r i n g数据库,搭建蛋白质相互作用(P P I)网络。基于D a v i d将获得的交集靶基因进行基因本体(GO)功能富集和京都基因组与基因组百科全书(K E G G)通路富集分析,并绘制相应结果图。结果:导痰汤有效成分1 5 8个,其中-谷甾醇、柚皮素
3、、槲皮素、常春藤皂苷元等成分起主要作用,得到靶点基因2 6 6个,筛选出疾病靶点13 4 4个,获得药物与疾病交集基因1 4 1个,通过P P I网络分析得到1 0个核心靶点,分别为J UN、R E L A、MA P K 3、MA P K 1、MY C、S T AT 3、E S R 1、F O S、I L 6、MA P K 1 4。GO功能富集得到生物过程条目4 7 2个,细胞组分条目3 5个,分子功能条目8 8个,K E G G通路富集共获得1 5 8条信号通路。结论:导痰汤具有多个活性成分,可通过多靶点、多通路治疗结直肠癌。【关键词】导痰汤;结直肠癌;肠覃;肠积;网络药理学;作用靶点;作用
4、机制中图分类号:R 2 8 9;R 2 7 3 文献标识码:A D O I:1 0.1 9 6 2 1/j.c n k i.1 1-3 5 5 5/r.2 0 2 3.1 6 2 5结直肠癌是我国常见的消化系统恶性肿瘤,也是全球发病率位居第三、死亡率位居第二的恶性肿瘤,2 0 2 0年全球结直肠癌新发病例和死亡病例分别占癌症发病和死亡总数的1 0.0%和9.4%1。结直肠癌早期症状多不典型,随着癌肿的增大可表现为大便性状及排便习惯改变、腹痛、腹泻、腹泻与便秘交替、便血,直至贫血、消瘦。因此,大部分结直肠癌患者一经确诊就已处于中晚期,此时根据患者情况,西医一般会采取手术、化疗、放疗、靶向、免疫治
5、疗及联合治疗等手段。虽然近年来肿瘤学、免疫学及分子生物学等相关学科的不断发展为结直肠癌的治疗提供了新的可能,但随之而来的不良反应亦不容小觑,结直肠癌患者的中位生存率仍然较低。随着中医药治疗肿瘤研究的深入,证实其在延缓疼痛、延长生存期等方面具有优势。结直肠癌属于中医“肠覃”“肠积”“锁肛痔”等范畴,多为本虚标实之证。中医认为,结直肠癌的发生是虚、湿、瘀、毒等因素共同作用的结果,正气不足导致脾肾亏虚、痰湿凝聚,复感邪毒,最终导致本病的发生2。结直肠癌的表现与痰、浊密切相关,因此可认为痰、浊为结直肠癌发病的重要因素,故临床可应用导痰汤加减进行治疗。导痰汤由二陈汤衍化而来,由半夏、橘红、茯苓、枳实、天
6、南星、甘草组成,具有燥湿化痰、益气健脾之效。应用导痰汤治疗结直肠癌患者,可达到化痰散结、助脾胃运化的功效,同时疏肝理气,调畅全身气机,进而改善机体内环境,增强抗肿瘤能力3。研究表明,导痰汤可缓解癌痛,提高患者生活质量4。但目前导痰汤治疗结直肠癌的作用机制尚未明确。本文运用网络药理学方法,筛选分析导痰汤的主要活性成分、作用靶点、信号通路及潜在网络,探讨导痰汤治疗结直肠癌的作用机制,为后期中药治疗结直肠癌的临床研究提供参考。1 资料与方法1.1 导痰汤有效活性成分及靶点收集 在中药系统药 理 学 数 据 库 与 分 析 平 台(T CM S P,h t t p s:/o l d.t c m s p
7、-e.c o m/t c m s p.p h p)分别 检 索 半 夏、橘 红、茯苓、枳实、天南星、甘草的组成成分,检索条件为口服生物利用度(O B)3 0%、类药性(D L)0.1 8。获得各组成药物的有效活性成分后,筛选出对应靶蛋白,利用U n i p r o t数据库(h t t p:/www.u n i p r o t.o r g)进行靶点收 集,检 索 条 件 设 置 为“人 类(H o m oS a p i e n s)”“R e v i e w e d”,获取对应的作用靶点。1.2 构建“复方成分-靶点”可视化网络 找出导痰汤各组成药物的重复成分,准备N e t w o r k及
8、T y p e文件,58中国民间疗法2 0 2 3年8月第3 1卷第1 6期 特色疗法中国民间疗法 C H I N A SN A T U R O P A T H Y,A u g.2 0 2 3,V o l.3 1N o.1 6 并导入C y t o s c a p e3.8.2进行“复方成分-靶点”可视化网络的构建。1.3 结直肠癌疾病靶点收集 以“c o l o r e c t a l c a n c e r”为关键词在G e n e C a r d s数据库(h t t p s:/w w w.g e n e c a r d s.o r g/)中检索,获得结直肠癌的靶点基因。1.4 导痰汤与
9、结直肠癌交集靶基因的筛选及蛋白质相互作用(P P I)网络的构建 将去重后导痰汤活性成分的作用靶点与结直肠癌疾病靶点复制到V e n n y2.1.0(h t t p s:/b i o i n f o g p.c n b.c s i c.e s/t o o l s/v e n n y/)绘制韦恩图,获得导痰汤作用于结直肠癌的靶点,此为交集靶点。将交集靶点导入S T R I N G1 1.5数据库(h t t p s:/s t r i n g-d b.o r g/)后,选择靶点来源为“H o m e s a p i e n s”,置信度为“h i g h e s t c o n f i d e
10、n c e”(0.9),得到P P I网络。1.5 导痰汤治疗结直肠癌的GO与K E G G富集分析通过D AV I D6.8(h t t p s:/d a v i d.n c i f c r f.g o v)对导痰汤治疗结直肠癌的作用靶点进行基因本体(GO)功能富集和京都基因组与基因组百科全书(K E G G)通路富集分析,共包括分子功能(MF)、细胞组分(C C)、生物过程(B P)和K E G G4个模块,以便分析导痰汤作用于结直肠癌的生物学过程和信号通路传导过程,从而进一步阐明药物作用机制。2 结果2.1 导痰汤有效活性成分及对应靶点筛选 通过T C-M S P平台检索,得出导痰汤中符
11、合O B3 0%、D L0.1 8条件的有效活性成分共1 5 8个,其中半夏1 3个,橘红9个,茯苓1 5个,枳实2 2个,天南星7个,甘草9 2个,具体见表1。利用U n i p r o t网站将检索出的1 5 8个药物活性成分转换为对应的H o m o基因,排除未找到靶点的成分,合并去重后共得到作用靶点2 6 6个。2.2“复 方 成 分-靶 点”网 络 图 的 构 建 采 用C y t o s c a p e对导痰汤活性成分及作用靶点的关系网络进行绘制,得到一个有6 6 6个节点、30 0 2条边的网络图,见图1,其中菱形为导痰汤的作用靶点,正六边形为药物的有效成分。由图1可知,-谷甾醇
12、、柚皮素、槲皮素、常春藤皂苷元等活性成分可影响较多的蛋白靶点,前列腺素G/H合酶2(P T G S 2)、雌激素受体1(E S R 1)、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶P i m-1(P I M 1)、丝裂原活化蛋白激酶1 4(MA P K 1 4)等靶点受多种活性成分的调控,因此,导痰汤治疗结直肠癌是通过多成分、多靶点而发挥作用的。图1 导痰汤复方成分-靶点网络图68 中国民间疗法2 0 2 3年8月第3 1卷第1 6期 特色疗法中国民间疗法 C H I N A SN A T U R O P A T H Y,A u g.2 0 2 3,V o l.3 1N o.1 6表1 导痰汤有效活性成分药物成分
13、编码分子名称口服生物利用度(%)类药性半夏MO L 0 0 1 7 5 52 4-e t h y l c h o l e s t-4-e n-3-o n e3 6.0 80.7 6MO L 0 0 2 6 7 0c a v i d i n e3 5.6 40.8 1MO L 0 0 2 7 1 4b a i c a l e i n3 3.5 20.2 1MO L 0 0 2 7 7 6b a i c a l i n4 0.1 20.7 5MO L 0 0 0 3 5 8b e t a-s i t o s t e r o l3 6.9 10.7 5MO L 0 0 0 4 4 9S t i g
14、m a s t e r o l4 3.8 30.7 6MO L 0 0 5 0 3 0g o n d o i ca c i d3 0.7 00.2 0MO L 0 0 0 5 1 9c o n i f e r i n3 1.1 10.3 2MO L 0 0 6 9 3 61 0,1 3-e i c o s a d i e n o i c3 9.9 90.2 0MO L 0 0 6 9 3 71 2,1 3-e p o x y-9-h y d r o x y n o n a d e c a-7,1 0-d i e n o i ca c i d4 2.1 50.2 4MO L 0 0 6 9 5
15、7(3 S,6 S)-3-(b e n z y l)-6-(4-h y d r o x y-b e n z y l)p i p e r a z i n e 2,5-q u i n o n e4 6.8 90.2 7MO L 0 0 3 5 7 8c y c l o a r t e n o l3 8.6 90.7 8MO L 0 0 6 9 6 7b e t a-D-R i b o f u r a n o s i d e,x a n t h i n e-94 4.7 20.2 1橘红MO L 0 0 1 0 4 0(2 R)-5,7-d i h y d r o x y-2-(4-h y d r
16、o x y-p h e n y l)c h r o m a n-4-o n e4 2.3 60.2 1MO L 0 1 3 2 7 6p o n c i r i n3 6.5 50.7 4MO L 0 1 3 3 3 2p r a n f e r o l3 8.2 90.2 5MO L 0 0 1 7 9 8n e o h e s p e r i d i n_q t7 1.1 70.2 7MO L 0 0 1 9 4 2 i s o i m p e r a t o r i n4 5.4 60.2 3MO L 0 1 3 3 5 2o b a c u n o n e4 3.2 90.7 7MO
17、L 0 0 0 3 5 8b e t a-s i t o s t e r o l3 6.9 10.7 5MO L 0 0 4 3 2 8n a r i n g e n i n5 9.2 90.2 1MO L 0 0 5 8 4 9d i d y m i n3 8.5 50.2 4茯苓MO L 0 0 0 2 7 3(2 R)-2-(3 S,5 R,1 0 S,1 3 R,1 4 R,1 6 R,1 7 R)-3,1 6-d i h y d r o x y 4,4,1 0,1 3,1 4-p e n t a m e t h y l-2,3,5,6,1 2,1 5,1 6,1 7-o c t a
18、h y d r o-1 H-c y c l o p e n t aap h e n a n t h r e n-1 7-y l-6-m e t h y l h e p t-5-e n o i ca c i d3 0.9 30.8 1MO L 0 0 0 2 7 5 t r a m e t e n o l i ca c i d3 8.7 10.8 0MO L 0 0 0 2 7 67,9(1 1)-d e h y d r o p a c h y m i ca c i d3 5.1 10.8 1MO L 0 0 0 2 7 9c e r e v i s t e r o l3 7.9 60.7 7M
19、O L 0 0 0 2 8 0(2 R)-2-(3 S,5 R,1 0 S,1 3 R,1 4 R,1 6 R,1 7 R)-3,1 6-d i h y d r o x y 4,4,1 0,1 3,1 4-p e n t a m e t h y l-2,3,5,6,1 2,1 5,1 6,1 7-o c t a h y d r o-1 H-c y c l o p e n t aap h e n a n t h r e n-1 7-y l-5-i s o p r o p y l-h e x-5-e n o i c a c i d3 1.0 70.8 2MO L 0 0 0 2 8 2e r g
20、o s t a-7,2 2 E-d i e n-3 b e t a-o l4 3.5 10.7 2MO L 0 0 0 2 8 3e r g o s t e r o lp e r o x i d e4 0.3 60.8 1续表药物成分编码分子名称口服生物利用度(%)类药性MO L 0 0 0 2 8 5(2 R)-2-(5 R,1 0 S,1 3 R,1 4 R,1 6 R,1 7 R)-1 6-h y d r o x y-3-k e t o-4,4,1 0,1 3,1 4-p e n t a m e t h y l-1,2,5,6,1 2,1 5,1 6,1 7-o c t a h y d
21、r o c y c l o p e n t aap h e n a n t h r e n-1 7-y l-5-i s o p r o p y l-h e x-5-e n o i ca c i d3 8.2 60.8 2MO L 0 0 0 2 8 73 b e t a-H y d r o x y-2 4-m e t h y l e n e-8-l a n o s t e n e-2 1-o i c a c i d3 8.7 00.8 1MO L 0 0 0 2 8 9p a c h y m i ca c i d3 3.6 30.8 1MO L 0 0 0 2 9 0p o r i c o i
22、 ca c i dA3 0.6 10.7 6MO L 0 0 0 2 9 1p o r i c o i ca c i dB3 0.5 20.7 5MO L 0 0 0 2 9 2p o r i c o i ca c i dC3 8.1 50.7 5MO L 0 0 0 2 9 6h e d e r a g e n i n3 6.9 10.7 5MO L 0 0 0 3 0 0d e h y d r o e b u r i c o i ca c i d4 4.1 70.8 3枳实MO L 0 1 3 2 7 6p o n c i r i n3 6.5 50.7 4MO L 0 1 3 2 7 7
23、 I s o s i n e n s e t i n5 1.1 50.4 4MO L 0 1 3 2 7 95,7,4 -T r i m e t h y l a p i g e n i n3 9.8 30.3 0MO L 0 1 3 4 2 8 i s o s a k u r a n e t i n-7-r u t i n o s i d e4 1.2 40.7 2MO L 0 1 3 4 3 0p r a n g e n i n4 3.6 00.2 9MO L 0 1 3 4 3 3p r a n g e n i nh y d r a t e7 2.6 30.2 9MO L 0 1 3 4
24、3 5p o n c i m a r i n6 3.6 20.3 5MO L 0 1 3 4 3 6 i s o p o n c i m a r i n6 3.2 80.3 1MO L 0 1 3 4 3 76-M e t h o x ya u r a p t e n3 1.2 40.3 0MO L 0 1 3 4 4 0c i t r u s i nB4 0.8 00.7 1MO L 0 0 1 7 9 8n e o h e s p e r i d i n_q t7 1.1 70.2 7MO L 0 0 1 8 0 3s i n e n s e t i n5 0.5 60.4 5MO L 0
25、 0 1 9 4 1a mm i d i n3 4.5 50.2 2MO L 0 1 3 3 5 2o b a c u n o n e4 3.2 90.7 7MO L 0 0 2 9 1 4e r i o d y c t i o l(f l a v a n o n e)4 1.3 50.2 4MO L 0 0 4 3 2 8n a r i n g e n i n5 9.2 90.2 1MO L 0 0 5 1 0 05,7-d i h y d r o x y-2-(3-h y d r o x y-4-m e t h o x y p h e n y l)c h r o m a n-4-o n e
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