基于网络药理学-分子对接技术探讨泽泻抗炎作用的分子机制.pdf
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1、1论著基于网络药理学-分子对接技术探讨泽泻抗炎作用的分子机制*实用中西医结合临床2 0 2 3年8 月第2 3卷第16 期缪晓冬1李才堂2#(1江西中医药大学附属医院摘要:目的:应用网络药理学方法及分子对接技术,探讨泽泻发挥抗炎作用的活性成分及其对应靶点和相关通路。方法:通过TCMSP筛选出泽泻的活性成分,运用SwissTarget Prediction数据库预测活性成分相关靶标,同时采用GeneCards数据库得到炎症相关靶点,再将所得的活性成分靶点和炎症靶点导入VENNY2.1得到药物治疗疾病的潜在靶点;再运用STRING数据库、Cytoscape3.7.1软件构建简化后的药物治疗疾病的靶
2、蛋白互作图(PPI)并筛选关键靶点;利用DAVID数据库对关键靶点进行GO功能富集分析和KEGG信号通路分析,再用Cytoscape3.7.1软件构建“化合物-靶点-通路 图并筛选核心成分与核心靶点;最后运用AutoDockVina和Pymol将核心成分与核心靶点进行分子对接。结果:获得10 个药物活性成分,得到相关潜在靶点2 8 4个,疾病潜在靶点11414个,药物治疗疾病的相关靶点2 6 0 个;有SRC、H SP9 0 A A 1、PIK 3CA、M A PK 1、A K T 1、LCK、FYN、JA K 1、PLCG 1、JA K 1等关键靶点58个;涉及PI3K-AKT信号通路、Er
3、bB信号通路FoxO信号通路等133条通路。结论:泽泻发挥抗炎的作用机制可能是一方面通过调控PIK3、A K T、m-T O R 等相关蛋白,激活PI3K-AKT信号通路,从而抑制细胞凋亡;另一方面可能通过调控EGFR相关蛋白,介导ErbB信号通路,从而干预炎症细胞生长。本研究基于网络药理学方法和分子对接技术,阐释泽泻通过多种成分、多靶点、多信号通路发挥抗炎作用与机制,为该药的进一步研究提供有益参考和科学依据。关键词:泽泻;网络药理;分子对接;抗炎;分子机制Study the Molecular Mechanism of Anti-Inflammatory Effects of Rhizoma
4、 Alismatis Based on Network(1Affiliated Hospital of Jiangxi University of Traditional Chinese Medicine,Nanchang 330019;Abstract:Objective:Network pharmacology and molecular docking techniques were used to investigate the activecomponents and their corresponding targets and related pathways.Method:Th
5、e main active components of rhizomaalismatis were screened from the pharmacology database of traditional chinese medicine system(TCMSP).The targetsprediction of active components was made by SwissTarget Prediction database,and the inflammatory related targets wereobtained by GeneCards database.Then
6、the active ingredient targets and inflammatory targets were imported into VENNY2.1to obtain the targets of drug therapy.Moreover,STRING database and Cytoscape3.7.1 software were used to construct asimplified target protein interaction map(PPI)for drug therapy and screen key targets.DAVID database wa
7、s used toconduct GO functional enrichment analysis and KEGG signaling pathway analysis for key targets.Then Cytoscape3.7.1software was used to construct the compounds-targets-pathways diagram and screen core components and core targets.Finally,Auto Dock Vina and Pymol were used to conduct molecular
8、docking between core components and core targets.Results:10 active ingredients were collected,284 related potential targets and 11 414 disease potential targets wereobtained,and 260 intersection targets related to drug treatment of diseases.There are 58 key targets such as SRC,HSP90AA1,PIK3CA,MAPK1,
9、AKT1,LCK,FYN,JAK1,PLCG1,JAK1,it involves 133 pathways including PI3K-AKT*基金项目:江西省中医药管理局科技计划项目(编号:2 0 2 1B616)#通信作者:李才堂,E-mail:院南昌330 0 19;2 江西省中医药研究院南昌330 0 7 7)Pharmacology-Molecular DockingMIAO Xiao-dong,LI Cai-tang*2Jiangxi Academy of Traditional Chinese Medicine,Nanchang 330077)实用中西医结合临床2 0 2 3年
10、8 月第2 3卷第16 期signaling pathway,ErbB signaling pathway and FoxO signaling pathway.Conclusion:The anti-inflammatory mechanism ofrhizoma alismatidis may be that on the one hand,it activates the PI3K-AKT signaling pathway by regulating PIK3,AKT,m-TOR and other related proteins,thus inhibiting cell apopt
11、osis.On the other hand,ErbB-related proteins may mediate theErbB signaling pathway to interfere with the growth of inflammatory cells.Based on the network pharmacology andmolecular docking technology,the possible targets and signaling pathways of rhizoma alismatis in the treatment ofinflammation wer
12、e discussed,which provided a scientific basis for the study of the anti-inflammatory mechanism ofrhizoma alismatis.Key words:Rhizoma alismatis;Network pharmacology;Molecular docking;Anti-inflammatory;Molecularmechanism中图分类号:R285中医药的治疗作用体现了对复杂疾病的辨证施治、强调整体性及中药多成分-多靶点-多途径观点,这使得深入研究中药的作用机制存在较大困难。随着系统生物学
13、的出现,运用网络药理学方法可以建立多成分与多靶点之间的网路关系图,靶点蛋白与蛋白之间的相互作用关系;分子对接技术可以将药物活性成分小分子与机体靶点大蛋白之间的连接方式可视化;因此,网络药理学和分子对接技术是研究中药治疗疾病机制的系统有效工具2 ,目前此技术已被广泛应用于预测中药的活性成分、作用靶点和作用机制的研究3。泽泻(Alismatis Rhizoma)为泽泻科植物泽泻Alismaorientalis(Sa m.)Ju z e p.的干燥块茎,始载于神农本草经4,列为上品。现代研究发现,泽泻的化学成分主要以三类和倍半类为主5,具有降血糖、降血脂、保肝、利尿、降血压、抗炎与抗肿瘤等多种作用,
14、尤其在亚洲,泽泻常被用作抗炎药物使用。因此本研究拟采用网络药理学与分子对接技术,探讨泽泻抗炎的主要活性成分、作用的靶点与相关信号通路等作用机制,并将其在机体与靶点相结合的作用方式可视化,从而阐明泽泻抗炎作用的分子机制,为泽泻的深度研发提供依据。现报道如下:1资料与方法1.1泽泻活性成分的获取?在TCMSP(https:/tcmsp- n o n i c a l SM ILES和Isomeric2文献标识码:Bdoi:10.13638/j.issn.1671-4040.2023.16.001SMILES号,并导入 SwissTarget Prediction(https:/www.swissta
15、rgetprediction.ch/)中,选择物种为“Homo specice”、Pr o b a b i l i t y 0 的靶点为活性成分靶点。在 GeneCards(https:/www.genecards.org/)数据库中,输入检索词“Inflammation”,获得疾病靶点。将经Uniprot数据库(https:/www.uniprot.org/)校正后的活性成分靶点和疾病靶点导入VENNY2.1(https:/b.csic.es),再线绘制韦恩图,将图中共同靶点作为药物治疗疾病的潜在靶点。1.3药物治疗疾病的靶蛋白互作关系的构建将“1.2项下”的药物治疗疾病的潜在靶点导入STR
16、ING数据库(https:/string-db.org/),选择物种为“Homo sapiens且Combined score0.9靶蛋白绘制蛋白相互作用图(PPI)。1.4关键靶点网络的构建将“1.3项下”的互作蛋白导入Cytoscape3.7.1软件进行简化分析,选择同时满足Degree值大于中位数2 倍、中介中心性(Betweenness Centrality,BC)和接近中心性(Closeness Centrality,CC)大于中位数的靶蛋白为药物抗炎的关键靶点,并绘制互作图。用NetworkAnalyzer功能对关键靶点网络进行拓扑分析,并按照度值(Degree)大小进行分析,节点
17、(Node)代表不同蛋白,边(Edge)代表蛋白之间的作用。1.5“成分-靶点-通路 网络的构建将“1.4项下”获取的关键靶点导入DAVID数据库(http:/david.Ncifcrf.gov/),选择物种为“Homo sapiens,满足 P0.01且FDR0.01的条件,进行KEGG通路富集。然后把获取的活性成分、关键靶点、KEGG通路导入Cytoscape3.7.1软件构建“成分-靶点-通路”网络实用中西医结合临床2 0 2 3年8 月第2 3卷第16 期3图。1.6CO生物过程富集分析将“1.4项下”的关键靶点导入DAVID数据库(http:/david.Ncifcrf.gov/),
18、物种设置为“Homosapiens”,选择满足P0.01且FDR0.01的进行生物过程(Biological Process,BP)、分子功能(MolecularFunction,MF)和细胞组分(Cellular Component,CC)富集分析。1.7分子对接分析将“成分-靶点-通路”网络图进行Degree值排序,选择前2 位活性成分及前3位靶蛋白分别作为分子对接的核心成分与核心靶点;把核心靶点的全称或UniprotID号输入RSCBPDB数据库(https:/www.rcsb.org/)找到最佳蛋白,下载3D结构的pdb 格式文件,并将其导入Pymol进行去水分子和去除配体等预处理;在
19、Pubchem数据库(https:pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/)下载核心成分的序号ID1MOL000359Sitosterol2MOL000830AlisolB3MOL000831Alisol BMonoacetate4MOL000832Alisol,B,23-Acetate5MOL00084916-Methoxyalisol BMonoacetate6MOL000853AlisolB7MOL000854AlisolC8MOL000856Alisol CMonoacetate9MOL0024641-Monolinolein10MOL000862(1S,3R)-1-2.2炎
20、症靶点与韦恩图通过GeneCards数据库得到11414个炎症相关靶点,韦恩图发现其与2 8 4个活性成分相关靶点有2 6 0 个共同靶点,并将这些共同靶点作为泽泻抗炎的潜在靶。见图1。成分靶点疾病靶点24260(0.2%)(2.3%)(97.5%)图1活性成分靶点与疾病靶点的韦恩图sdf格式,并用OpenBabal软件将其转换成mol2格式;最后将核心靶点的pdb 格式和核心成分的mol2格式导入AutoDuckTools软件进行分子对接,并下载有结合位点且结合能低的对接形式的pdbqt格式,随后导入Pymol进行可视化分析。2结果2.1活性成分获取与靶点筛选通过TCMSP数据库,得到10
21、个泽泻活性成分。见表1。通过Pubchem、Sw i s s T a r g e t Pr e d i c t i o n 数据库预测活性成分相关靶点,剔除重复项,得到化合物相关靶点2 8 4个;再将活性成分相关靶点导入Cytoscape3.7.1软件,靶点按照Degree值由大到小排序,发现Degree8的有18 个,与活性成分关系密切的靶点主要有 HMGCR、CES2、PT PN1、PT G S2 等,体现了中药具有多成分多靶点的作用特点。表1泽泻活性成分信息表Name(2R)-3,3-Dimethyloxiran-2-yl-3-(5R,8S,9S,10S,11S,14R)-11-Hydr
22、oxy-4,4,8,10,14 514.82-Pentamethyl-3-oxo-1,2,5,6,7,9,11,12,15,16-DecahydrocyclopentaajPhenanthren-17-yljButyl Acetate11154MWOB(%)DL414.7936.910.75472.7834.47514.8235.58446.7432.520.82544.8532.43444.7236.76486.7632.70514.7733.06354.5937.180.3035.580.812.3PPI图和关键靶点网络的构建在STRING数据库中筛选出59 0 个“Combinedsco
23、re0.9的互作基因,将筛选出的互作基因绘制PPI图。见图2 a。通过Cytoscape3.7.1软件中的NetworkAnalyze功能进行拓扑分析,发现BC、CC和Degree的中位数分别为0.0 0 10 7 452、0.3459 8 2 14和3,同时满足BC中位数、CC中位数且Degree2倍中位数的靶点有58 个,将其作为药物治疗疾病的关键靶点。通过Cytoscape3.7.1软件绘制关键靶点网络图,发现有156个节点和56 9 条边,其中SRC、H SP9 0 A A 1、PIK3CA、M A PK 1、A K T 1、LC K,FYN、JA K 1、PLC G 1、JAK1等D
24、egree值大,蛋白互作频次高,靶点与靶点间互作强,在PPI网络中具有重要作用。见图2 b。0.820.810.770.820.820.83实用中西医结合临床2 0 2 3年8 月第2 3卷第16 期4注:绿色代表化合物、蓝色代表靶点、红色代表通路。图3“成分-靶点-通路 图a图2 靶点蛋白互作PPI图(a)和关键靶点的互作网络图(b)2.4“成分-靶点-通路”网络图的构建辽DAVID数据库筛选满足P0.01且FDR0.01的KEGG信号通路有133条,将活性成分关键靶点-KEGG信号通路导入Cytoscape3.7.1软件构建“成分靶点-通路 图。见图3。共有30 8 个节点(活性成分10
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- 基于 网络 药理学 分子 对接 技术 探讨 泽泻 作用 机制
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