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基于两样本孟德尔随机化研究探究ω-3脂肪酸与年龄相关性黄斑变性之间的因果关系.pdf
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1、老年医学与保健 年第 卷第 期 ,基于两样本孟德尔随机化研究探究 脂肪酸与年龄相关性黄斑变性之间的因果关系朱露,蒋洪湖,朱静吟复旦大学附属华东医院眼科,上海 通信作者:朱静吟,电子信箱:摘要 目的通过两样本孟德尔随机化研究()评估 脂肪酸与年龄相关性黄斑变性()之间的关联。方法 基于全基因关联研究数据,以 为暴露因素,及干性 为结局,通过 评估 对 的因果效应。结果 的逆方差加权法分析结果显示,水平与 风险降低相关(,:,);水平与干性 风险降低相关(,:,),且结果无异质性和多效性。结论 在两样本 假设下,对 可能具有保护作用。关键词 年龄相关性黄斑变性;脂肪酸;孟德尔随机化研究;因果关系
2、,:,:()(),(,:,)(,:,),;年龄相关性黄斑变性(,)是老年人视力障碍和视力丧失的主要原因。据统计,当前我国 岁及以上人群 的患病率为 。随着我国人口老龄化程度加剧,的患者数也在持续上升。临床上常根据是否有新生血管将 分为干性 和湿性。目前,靶向血管内皮生长因子(,)治疗湿性 已取得重大突破,但对视力丧失的晚期 患者暂无有效的防治手段。脂肪酸是生命活动所必需的多不饱和脂肪酸,包括二十碳五烯酸(,)和 二 十 二 碳 六 烯 酸(,)等。由于人体内 的转化能力十分有限,因此经由饮食摄入丰富的 和(如鱼类和海产品)是获得足够 脂肪酸的重要途径。研究显示,饮食中富含与较低风险的 相关。然
3、而,年龄相关性眼病研究(,)和营养性 治疗(,)发现,补充 并不能防止 进展。孟德尔随机化研究(,)利用与暴露因素强相关的遗传变异作为工具变量,评估暴露因素与结局之间的关系。虽然 会对 的发生发展产生影响,但是各项研究结果间存在很大的异质性。因此本研究采用两样本 设计,将 相关的遗传变异作为工具变量,通过 来研究 与 是否存在关联,以期为防治 发生发展提供循证依据。老年医学与保健 年第 卷第 期 ,资料与方法一般资料本研究设定 为暴露因素,以 和干性 为结局,使用两样本 评估 与 的因果效应。其中,数据来自 全基因关联研究(,)数据库(:)。包括 例欧洲个体,单核苷酸多态性(,)数量为 个。数
4、据来自 研究(:)。截至 年该数据包括 例 病例和 例对照,数量为 个,人群年龄中位数为 岁(其中男性 岁,女性 岁)。干性 数据(:)包括 例干性 病例和 例对照,数量为 个,人群年龄中位数为岁(其中男性 岁,女性 岁)。见表。工具变量 筛选从 的 数据库中筛选出 的。设置连锁不平衡参数(,区域宽度 ),确保选定的 之间相互独立。从 的 数据库中提取与 密切相关的,将 组 数据集合并,同时移除与 直接相关()的,去除存在回文变异的。回文变异定义为相同的等位基因出现在正链和负链。本研究通过 计算统计强度,避免出现弱工具偏倚,定义为无弱工具偏倚,去除 的。两样本 分析 因果效应的主要估计方法为逆
5、方差加权法(,),在无异质性和水平多效性存在的情况下,这种方法可以提供最准确的分析结果。水平多效性定义为 通过与暴露无关的途径影响结局。异质性定义为 之间的差异。此外,本研究还使用了 回归和加权中位值(,)作为 结果的补充证据。当水平多效性和异质性存在的情况下,这 种方法可以提供相对准确的估计,本研究中更关注其方向和效应大小。敏感性分析 使用敏感性分析评估潜在的异质性和水平多效性是否对结果有显著影响。检验评估 之间的差异,差异越小提示异质性越小,表示具有异质性。通过 回归中 的截距评估潜在的水平多效性,若截距与 相隔较远,则存在水平多效性,反之则无,表示存在水平多效性。通过 多效性残差和离群值
6、(,)检验中的全局测试检测 中水平多效性和异常值的存在()。留一法逐一剔除,并计算其余 的合并效应,以此评估每 个 对结局的效应。统计学分析 所有统计学分析均在 版本 中进行,比值比(,)和 置信区间(,)用以估计由暴露存在引起的相对风险。认为差异有统计学意义。结果工具变量共有 个 纳入本研究,所有 与 密切相关(),统计量均,提示 个 均为有效工具变量,而由弱工具变量所造成的偏倚不会对 分析的因果推断产生影响。两样本 分析结局为 的两样本 分析,结果显示遗传预测的 水平与 风险降低相关(,:,)。结局为干性 的两样本 分析,结果显示遗传预测的 水平与干性 风险降低相关(,:,)。回归和 结果
7、显示 ,提示因果效应方向一致。见表。敏感性分析 检验结果显示,之间无异质性(,干性)。漏斗图显示纳入的 基本对称,提示因果关联受到潜在偏倚的影响较小。回归的截距显示不存在表 两样本 研究中 数据库项目 数据库中的 样本量(例)年龄(岁)族群 数量(个)脂肪酸 欧洲 (干性或湿性)病例:对照:欧洲 干性(包括地图样萎缩)病例:对照:欧洲 老年医学与保健 年第 卷第 期 ,表 与 风险之间的关联结局 数量(个)回归 干性 回归 水平多效性(,干性 ),说明 只能通过 影响。检验未检测到异常的,且不存在水平多效性(,干性)。逐个剔除 后 分析结果与全部 的分析结果相似,提示不存在对因果效应影响较大的
8、。见表。表 与 风险之间关联的敏感性分析结局()截距()()()干性 讨论 本次研究结果显示,水平与 风险降低相关(,:,);水平与干性 风险降低相关(,:,)。与传统的观察性研究和随机对照试验相比,是一种兼具灵活性和稳健性的统计方法,通过使用遗传变异作为工具变量,从而减少观察性研究中的混杂、反向因果关系和回归稀释偏倚。该研究中的 数据来自 数据集,数据来自 研究,以上数据人群分层相对集中,且病例群体主要为 岁左右的老年人,上述因素可以最大限度减少人群分层偏差的可能性,这种相似性提升了两样本 假设的可行性,即遗传关联结果是从相同或可比人群的样本中获得的。此外,通过 回归分析和 检验来估计效果,
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