基于国家专利的中药复方干预血管性认知障碍的数据挖掘研究.pdf

世界中西医结合杂志 年第 卷第 期 ，文献研究 ：基金项目：国家自然科学基金项目（）；北京中医药大学 年度基本科研业务费项目（揭榜挂帅项目）（）；北京中医药大学 年度基本科研业务费项目（新教师启动基金项目）（）作者单位：北京中医药大学东直门医院，北京 ；北京中医药大学第三附属医院，北京 通信作者：常静玲，：；黄幸，：基于国家专利的中药复方干预血管性认知障碍的数据挖掘研究李翔宇黄幸常静玲【摘要】目的系统分析中药复方专利干预血管性认知障碍的用药及配伍规律，为中药新方研发提供参考。方法计算机检索国家知识产权局（：）建库至 年 月 日期间干预血管性认知障碍的中药复方专利数据，运用 语言和 软件进行频数统计、关联规则建模分析与聚类分析，通过 软件计算拓扑学属性值并构建核心复杂网络。结果纳入 年月 年月期间治疗血管性认知障碍的中药复方专利共 项，涉及药味 味，高频药物有：石菖蒲（次，）、川芎（次，）、丹参（次，）、黄芪（次，）等。常用药对有丹参 何首乌、何首乌 石菖蒲、丹参 黄芪等。角药组合有：丹参 何首乌 石菖蒲、丹参 黄芪 川芎、丹参 远志 石菖蒲等。新处方有“石菖蒲、何首乌、川芎、人参、黄芪、水蛭、丹参、熟地黄、三七、远志、茯苓、当归、天麻、甘草”等。潜在处方有“金银花 栀子 水牛角 黄芩 板蓝根 珍珠母”“波缘?木 扁担杆 安息香 马桑寄生 短穗兔耳草”等。结论国家中药复方专利治疗血管性认知障碍以补肾填精、化痰祛瘀、开窍健脑等为主，体现了血管性认知障碍的临床治疗原则。【关键词】血管性认知障碍；专利复方；数据挖掘【中图分类号】【文献标识码】，（，；，）【】，（：），（，），（，），（，），（，），世界中西医结合杂志 年第 卷第 期 ，【】；血管性认知障碍（，）是由脑血管病及脑血管病危险因素引起的认知功能障碍，临床症状以记忆、注意、执行功能和语言等高级认知功能的严重受损为主 ，根据损伤程度分为血管性轻度认知障碍、血管性认知障碍及混合型痴呆三种类型。随着生活水平的提高，人口老龄化的到来，血管性认知障碍的发病率不断增加 。目前，国内尚缺乏权威的流行病学资料，在 年 项关于我国卒中后认知障碍患病率的 分析显示，我国老年脑卒中患者认知障碍患病率为 。血管性认知障碍最新诊疗指南意见缺乏推荐强度较高的口服药物，证据等级偏低 。现阶段针对血管性认知障碍的治疗多以胆碱酯酶抑制剂、美金刚及控制脑血管病危险因素为主，缺乏远期疗效的评估 。中医药治疗血管性认知障碍历史悠久，远期疗效较佳，可以显著提高患者生活质量。目前已有中医药治疗血管性认知障碍的共识意见 ，但对于中医中药治疗血管性认知障碍的数据挖掘较少。中医突强调辨证用药，个体化施治，丰富的用药配伍对提高临床疗效具有重要意义。国家专利中药复方为现代选药组方、新药上市的一个重要环节，多为临床专家长期用药的智慧结晶，具备可重复性强和适用性广的特点 。本研究拟通过挖掘研究血管性认知障碍的中药复方专利配伍规律，以冀为临床治疗血管性认知障碍提供新的用药参考。资料与方法 数据来源登入“国家知识产权局”官网（：），打开“中国专利公布公告”界面，在其“高级查询”中选择“发明授权”与“发明公布”种专利类型，并在栏目下方的“名称”或“摘要”选项中以“血管源性痴呆 血管源性认知障碍 血管性认知障碍 血管性认知障碍 卒中后认知障碍”为关键词，并限定分类号为“”进行检索。检索时段跨度为建库至 年 月 日。对初步检索结果进行合并，筛选后得到最终数据。诊断标准参照 年中国血管性认知障碍诊治指南 制定诊断标准。（）神经心理学评估发现存在 个及以上的认知域破坏。（）存在血管性脑损伤的证据：脑血管危险因素、卒中病史、脑血管神经损伤的症状、影像学见脑血管病变（至少具备 个以上的证据）。（）认知障碍发生的主要原因为脑血管疾病（如认知障碍发生在脑血管病 个月内，病程超过 个月，且认知功能的损害呈突发性或阶梯性或 缺血指数量表（，）评分 分。纳入标准（）干预血管性认知障碍的中药复方专利；（）干预血管性认知障碍含中药萃取物的专利；（）专利项目名称未明确说明干预血管性认知障碍，但其摘要或详情页中说明对血管性认知障碍有一定防治效果的专利。排除标准（）食品、饮品、保健品类专利，如“地龙冻干粉治疗血管性认知障碍药物或功能食品的应用”；（）使用方法为外用的专利，如“治疗血管性认知障碍的穴位敷贴丸剂及其制备方法”。数据规范及录入药物名称规范优先参照 年版 中华人民共和国药典 ，如“川穹”更改为“川芎”，“虫衣”更改为“蝉蜕”。如 中华人民共和国药典 未收载，则按照 中药大辞典 中华本草 全国中草药汇编 规范。复方专利中若剂型、制备工艺相异但中药配伍相同，该药物组合仅录入 次。按照双盲录入原则展开录入工作并校对，把控 次数据结果相异率在 以下。数据与网络分析借助 语言软件建模后实施药物频数统计和 关联规则分析，运用 统计学软件进行药物系统聚类分析。由于 算法评判标准相对单一的不足，且中药使用概率并非均等，故通过 软件构建中药共现核心复杂网络，计算中药在网络中的拓扑学属性值，并提取密集连接的中药集群。世界中西医结合杂志 年第 卷第 期 ，图 中药四气五味及归经统计 结果 中药专利公布情况经初步检索得到 项专利，筛选后得到 项，所纳入专利公布时段为 年 月 年 月。药物频数 项专利共涉及药物 味，所纳入单项专利药味数最多为 味，平均（）味，高频药物有石菖蒲（次，）、川芎（次，）、丹参（次，）、黄芪（次，）等，结果见表 。统计所纳入专利中药四气五味信息，复方专利干预血管性认知障碍的中药多归肝、脾、心三经，药性以温、寒居多，药味以甘、苦、辛居多。结果见图 。表 项中药复方专利干预血管性认知障碍高频药物（频数 次）序号药物频数（次）频率（）石菖蒲 川芎 丹参 黄芪 远志 三七 当归 何首乌 人参 淫羊藿 地龙 天麻 水蛭 中药的关联分析分析录入的 项专利中的药物组合，运用 模型，设置条件支持度，规则置信度 ，前项数设定 为 。统 计 得 出 最 小 支 持 度 ，最大支持度 。支持度越高，对应的规则出现频率越高。所得具有较强关联规则的药对及角药组合。结果见表 、图 。表 三项关联分析规则支持度（）置信度（）覆盖度（）提升度 计数丹参，何首乌 石菖蒲 何首乌，石菖蒲 丹参 丹参，黄芪 川芎 丹参，远志 石菖蒲 黄芪，石菖蒲 川芎 丹参，黄芪 石菖蒲 川芎，黄芪 石菖蒲 川芎，石菖蒲 黄芪 川芎，远志 石菖蒲 川芎，丹参 黄芪 川芎，丹参 石菖蒲 中药核心复杂共现网络构建为挖掘核心药物关系并分析各个中药在整体网络中的作用，利用 软件构建中药共现网络，并计算中药在网络中的拓扑学特征，包括连接度（）、接近中心性（，）、中介中心性（，）。中药连接度越高，代表其在整体网络中作用越强。为更直观的展示网络，计算中药频数的中位数，记为 ，选取频数大于 倍 的中药构建网络 ，计算各个中药在网络 中的 值的中位数，记为 ，选取 值不低于 的节点重新构建网络 。分别计算各个中药在网络 中的 值、值、值的中位数，分别记为 ，。选取 值、值、值分别不低于 ，的中药，构建网络 。网络中节点越大，代表中药 值越高，中药之间连线越粗代表中药的共现次数越高。核心中药网络筛选过程见图 ，最终核心网络关系见图，核心中药拓扑属性值见表 。对网络 中药进行系统聚类分析，分析结果及药物组合见图 ，结合中医内科学，当欧式距离平方为 时，得出聚类得出 项，其中 味中药以上的聚类项有 类。结果见表 。潜在中药集群分析 世界中西医结合杂志 年第 卷第 期 ，注：支持度，置信度 ；：中 、为关联规则的前项，为后项，箭头方向从前项指向后项，线段粗细表示支持度的大小，深浅表示提升度高低；：共形成 个聚类，聚类中节点大小代表支持度的高低，深浅代表提升度的大小图 关联规则分析图 中药复方专利干预血管性认知障碍的核心中药网络筛选示意图表 中药复方专利干预血管性认知障碍核心中药网络拓扑属性值（）中药连接度接近中心性中介中心性石菖蒲 丹参 川芎 当归 黄芪 远志 何首乌 三七 天麻 熟地黄 人参 水蛭 茯苓 甘草 配伍是中药与方剂之间的桥梁。复方专利不但具备有效性，其配伍亦有一定创新性，所涉及的中药品类数目远高于个体临床医生常用中药的数目。注：中药连接度越大，节点越大；中药共现强度越高，连线亮度越高图 中药复方专利干预血管性认知障碍的核心中药网络挖掘网络中联系紧密的子网络有助于扩宽临床医生用药思路，并有助于新药及新方配伍的研制。通世界中西医结合杂志 年第 卷第 期 ，图 中药聚类分析结果表 核心中药聚类分析结果序号 药味数中药名称熟地黄、山茱萸、远志、石菖蒲、茯苓、丹参、何首乌川芎、黄芪、当归、红花天麻、银杏叶人参、大黄水蛭、冰片三七、淫羊藿过 图形聚类法能有效寻找共现网络中高度互联的区域 ，聚类所得专利中临床非常用药物高度互联子网络见图 ，其中 值越高说明子网络中药互联强度越高。讨论血管性认知障碍归属于中医学“呆病”“文痴”“白痴”“痴呆”“善忘”等范畴，叶天士在 临证指南医案 中认为痴呆可发生于中风之后，并提出了相应的症状特点，如“中风初起，神呆遗尿，老人厥中显然”，随后沈金鏊在 杂病源流犀烛 中也提出“中风后善忘”的观点，说明当时已经认识到痴呆可发生于中风之后，是对血管性认知障碍的初步认识 。血管性认知障碍形成的基本病因病机多为七情内伤，久病年老体虚，痰瘀阻痹脑络等因素诱使髓减脑消，神机失用而发病 。据最新中医证候流行病学调查显示，其常见证型可分为肾精亏虚、痰浊阻窍、瘀血阻络、火热内盛、肝阳上亢等 。临证主要辨治大法多采用补肾填精、涤痰通络、化瘀解毒、平肝潜阳、益智开窍等。研究纳入专利 项，包含 味药物，通过频次分析及复杂网络分析，得到高频药物有石菖蒲、川芎、丹参、黄芪、远志等。血管性认知障碍核心病理为痰瘀内生互结，风火诸邪壅积，损伤脏腑脑络，神机失用 。而高频药物既可豁痰开窍，又可清热活血益智，其药效与血管性认知障碍病机对应关系可谓丝丝入扣。现代药理研究表明，石菖蒲、川芎基于黄体酮等核心成分，具有诱导血管性认知障碍细胞凋亡，调节神经元信号等多种活性 ，从而达到治疗血管性认知障碍的效果；丹参基于丹参酮等有效成分，具有抗感染、促进血管生成、调节及收缩血管等活性 ，从而修复已遭破坏的脑部血管，改善血管性因素而诱发的痴呆症状；黄芪基于黄体总黄酮有效成分，具有抗凋亡、减轻炎症反应、抑制氧化应激反应、下调 磷酸化等活性 ，从而保护脑缺血再灌注损伤，从而改善血管性认知障碍；远志则基于远志苷等有效成分，具有增加乙酰胆碱受体活性及负向调节突触传递等功能，从而减少 淀粉样蛋白沉积 ，进而改善认知下降的症状。就药物性味归经而言，复方专利的中药以寒性最多，温性其次。味甘中药居首，苦、辛分列其次。归属肝经的药物最多，其次分别为脾、心等。性味归经的特点是由于专利复方中出现的高频药物决定的。如石菖蒲味苦性寒，川芎味辛性温，丹参味苦性微寒，黄芪性味甘性温，远志味辛苦性温，四者性味涵盖了最多出现的甘、苦、辛味，且基本为温性药，多入肝经。现代名老中医的用药经验也体现了图 中药复方专利中临床非常用药物高度互联子网络图 世界中西医结合杂志 年第 卷第 期 ，血管性认知障碍处方性味归经的特点，如张伯礼等 日常用石菖蒲配伍川芎、黄芪，苦配辛甘，以活血祛痰、益气健脑，促进神机恢复。通过关联规则可知，复方专利常用的对药有丹参 何首乌、何首乌 石菖蒲、丹参 黄芪、丹参 远志、黄芪 石菖蒲、丹参 黄芪等，置信度比较高的角药组合有：丹参 何首乌 石菖蒲、何首乌 石菖蒲 丹参、丹参 黄芪 川芎、丹参 远志 石菖蒲、黄芪 石菖蒲 川芎等。这些对药、角药基本是临床常用的药对组合，功用多为补肾填精、活血祛痰、开窍健脑，适用于血管性认知障碍各种证型。如：“丹参 黄芪”组合补气与活血并重，适用于气虚血瘀证；“丹参 远志”组合安神益智与活血化瘀并重，适用于瘀血阻滞证；“丹参 黄芪 川芎”组合既可益气以助血行，又能行津以促进痰液排出，为脾肾气虚、痰瘀互结常用药物组合。核心聚类药物组合能够反映中药复方专利中较多采用的基础方，对于血管性认知障碍具有较好的治疗作用。通过聚类分析，得出了 个常用药物组合，分别为：（）“熟地黄、山茱萸、远志、石菖蒲、茯苓、丹参、何首乌”；（）“川芎、黄芪、当归、红花”；（）“天麻、银杏叶”；（）“人参、大黄”；（）“水蛭、冰片”；（）“三七、淫羊藿”。聚类（）即为六味地黄丸加减化裁而成，方用熟地黄、山茱萸、何首乌补益肝肾、填精益髓，远志、石菖蒲豁痰开窍、安神益智，丹参清热凉血活血，茯苓淡渗脾湿，适用于肝肾亏虚、肾虚血瘀、痰瘀互结等多种证型；聚类（）为补阳还五汤加减化裁而来，方用黄芪大补脾胃之元气以旺血行，当归活血化瘀而不伤血，配合红花、川芎活血化瘀，适用于气虚血瘀证型；聚类（）为天麻、银杏叶，天麻平肝息风，银杏叶活血通络，适用于肝风内动、瘀血阻络等诸多证型；聚类（）为人参、大黄，大黄以清泻为功，既能泻热除积，又能破瘀行血，人参以温补为效，既能益血生津，又能补心益智，二者相反相成，攻补兼施，益气活血 ；聚类（）为水蛭、冰片，水蛭破血逐瘀、通经活络，冰片开窍醒神、清热止痛，适用于瘀血阻滞、窍闭神昏等各种证型；聚类（）为三七、淫羊藿，三七活血化瘀，淫羊藿补肾壮阳，适用于肾阳亏虚、瘀血内阻等各种证型。专利复方具有一定创新性，且用药品种非常丰富，包含大量临床常用药及非常用药物。本研究通过 图形聚类法，发现 组临床中潜在药物组合，分别为“金银花 栀子 水牛角 黄芩 板蓝根 珍珠母”“波缘?木 扁担杆 安息香 马桑寄生 短穗兔耳草”“熟地黄 党参 巴戟天 枸杞子”。其中，“金银花 栀子 水牛角 黄芩 板蓝根 珍珠母”网络中药物互联度最高。金银花性寒、味甘，入肺、胃、心经，可清热解毒；珍珠母性寒味甘、咸，入肝、心经，可清肝泻火、镇心定惊；枸杞子味甘性平，归肝、肾、肺经，可滋补肝肾、益精明目；党参味甘性平，归脾、肺经，可补中益气、健脾益肺。该组合中药物相关研究相对较少，临床应用不广泛，但其性味归经及功能主治与血管源性痴呆病因病机相符合，值得进一步研究。本研究根据国家专利数据库干预血管性认知障碍的中药复方专利数据分析了潜在配伍规律。不足之处在于因较多专利未能完全公示药物剂量或仅说明剂量区间，故无法分中药复方的量效关系。且由于数据时间跨度较大，专利申报要求变更等问题，未能统计分析每个复方适用证型，后期研究将结合药量及不同证型，以及名老中医经验进行深入研究，以冀为治疗血管性认知障碍的临床用药提供参考，为临床研发治疗血管性认知障碍的新药奠定前期基础。参考文献 宋颢，孙冬，章军建 年中国血管性认知障碍诊治指南 解读 中国临床医生杂志，（）：，：，（）：蹇秋枫，徐荣华，姚倩，等 中国老年脑卒中患者认知障碍患病率和影响因素的 分析 中国全科医学，（）：，马华萍，韩振蕴，常泽，等 血管性认知障碍指南质量评价 中国全科医学，（）：姚辉，钱园园，刘金颖，等 血管性认知障碍的治疗进展 医学综述，（）：毕齐 天智颗粒治疗轻 中度血管性痴呆伴肝阳上亢证临床应用专家共识（年版）中国医药，（）：梁晓，金香兰，彭丹涛，等 复方苁蓉益智胶囊治疗血管性痴呆临床应用专家共识 中国中药杂志，（）：但文超，刘子彰，何庆勇，等 基于国家专利的中药复方干预慢性胆囊炎的数据挖掘研究 世界科学技术 中医药现代化，（）：中国医师协会神经内科分会认知障碍专业委员会，编写组中国血管性认知障碍诊治指南 年中国血管性认知障碍诊治指南 中华医学杂志，（）：国家药典委员会 中华人民共和国药典 北京：中国医药科技出版社，：卫生报馆编辑部 中药大辞典 上海：上海交通大学出版社，：（下转第 页）世界中西医结合杂志 年第 卷第 期 ，（）：，（）：，（）：，：，（）：，：，（）：，？，（）：，：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：（收稿日期：）（上接第 页）沈丕安 中华本草 上海：上海科学普及出版社，：王国强 全国中草药汇编 北京：人民卫生出版社，：，：，（）：，（）：清叶天士 临证指南医案 北京：中国医药科学技术出版社，：李晓林，沈金鳌，李占永 杂病源流犀烛 北京：中国中医药出版社，：王飞雪，黄小波，裴卉，等 血管性痴呆中医病机理论的传承和发扬 世界中医药，（）：向岁，石和元，谭爱华，等 基于“脑肠轴”学说探讨血管性痴呆的中医 脑肠 同 治 思 路 时 珍 国 医 国 药，（）：胡起超 血管性痴呆中医证候流行病学调查 光明中医，（）：曹放，何兴伟，郭翠，等 基于数据挖掘及网络药理学方法探讨血管性痴呆用药规律及机制研究 中医临床研究，（）：，（）：，“（）”（），（）：，（）：，：，（）：强伟杰，陈颖，贺福元，等 基于网络药理学探析远志散治疗痴呆的分子生物机制研究 数字中医药（英文版），（）：王守富，李建生，张伯礼 活血化瘀 法在心脑血管疾病中的运用 辽宁中医杂志，（）：郭先帅，吴纯伟，梁生旺，等 大黄与人参配伍用于治疗缺血性脑中风的探讨 中国现代医药杂志，（）：（收稿日期：）