基于分子分型的子宫内膜癌风险分层及辅助治疗选择——ESGO-ESTRO-ESP、ESMO、NCCN指南解读.pdf

实用妇产科杂志 年 月第 卷第 期 .基金项目:国家重点研发计划(编号:)四川省科技厅重点研发项目(编号:)通讯作者:郑 莹:.文章编号:()基于分子分型的子宫内膜癌风险分层及辅助治疗选择 、指南解读彭诗意郑 莹(四川大学华西第二医院妇产科 出生缺陷与相关妇儿疾病教育部重点实验室四川 成都)中图分类号:文献标志码:子宫内膜癌()的预后风险分层及治疗方案选择主要基于传统的 分型、组织学分类及国际妇产科联盟()分期等但由于 具有复杂的肿瘤异质性仅依据上述因素指导 的预后风险评估及临床诊疗工作具有一定局限性 年癌症基因组图谱()结合分子特征及遗传信息提出了分子分型将 分为 种亚型:聚合酶()超突变型、微卫星高度不稳定()型、低拷贝()型和高拷贝()型其中 超突变型预后最好 型、型其次 型的预后最差 年美国国立综合癌症网络()首次将分子分型写入 临床实践指南为预测 患者的预后及指导个体化治疗提供了重要参考 同年欧洲妇科肿瘤学会()/欧洲放射肿瘤学会()/欧洲病理学会()将分子分型纳入 风险分层管理 年欧洲内科肿瘤学会()结合分子分型优化了 的风险分层并以此为依据制定了相关辅助治疗策略目前国际权威指南及共识中 风险分层暂未统一其对应的辅助治疗模式的选择标准不一临床可操作性较差 本文解读 年/、年 以及 年第 版 子宫内膜癌指南中风险分层的标准以及辅助治疗策略的选择要点并对比分析上述指南间的异同以期为 结合分子分型的临床诊疗的优化管理提供一定的参考 分子分型检测 及 指南中分子分型检测方法均推荐首先采用基因测序检测 热点突变若有热点突变则判定为 超突变()型若无热点突变则用免疫组化()检测错配修复()蛋白(、)表达情况或进行微卫星不稳定性检测 若 蛋白表达缺失(/)或为 则判定为/型若表达完整则用 检测 蛋白表达情况 若 为正常/野生表达则判定为/无特异性分子特征()型若 为异常/突变表达则判定为/异常()型/指南提及了一种基于 分子分型流程的替代检测方法即利用 检测、基因测序检测致病性 突变同样将 分为上述 种亚型见图/指南认为低危组和中危组的低级别 可省略 检测但仍应进行 蛋白和 蛋白检测以发现可能存在遗传性 或有相关高危因素的患者图 分子分型检测流程实用妇产科杂志 年 月第 卷第 期 .风险分层传统组织病理因素是评估 预后风险与指导治疗的重要指标 指南根据 年 分期、病理类型、有无危险因素年龄 岁以及淋巴脉管间隙浸润()、肌层浸润深度以及组织学分级(、)进行预后评估并制定辅助治疗方案但并未进行细致的风险分层 年/指南首次整合了分子分型与传统组织病理因素更新了 风险分层见表 其中组织病理因素与 指南大致相似包括:年 分期病理类型(型、型)分化程度(、)根据 分级系统 和 为低级别肿瘤 为高级别肿瘤肌层浸润深度(/肌层或/肌层)(阴性、局灶性、弥漫性)/指南风险分层更为细致但记忆难度较大为便于理解笔者总结以下规律:分期及病理分型(或型)为主要高危因素高级别()、肌层浸润深度/以及弥漫性 为次级高危因素 当分子分型未知时:低危组:型(子宫内膜样腺癌)期且无次级高危因素 中危组:.型期 个次级高危因素(仅肌层浸润深度/或仅).型(非子宫内膜样腺癌如浆液性、透明细胞性、未分化癌、癌肉瘤、混合性癌)期且无肌层浸润 高 中危组:.型期 仅弥漫性 者或同时存在其他 个次级高危因素(肌层浸润深度/).期 高危组:.期无残留病灶者.期合并肌层浸润的型患者当分子分型已知时若分子分型为 型及 型则保持原有的风险分组不变 期的 型和 型患者需改变分级 期则不变:若为 型无论病理分型为型或型以及是否存在其他高危因素均降级为低危组若为 型则升级其中期无肌层浸润者由低危组升级为中危组期伴肌层浸润者以及期患者则分别由中危组、高 中危组升级为高危组表 年/患者管理指南风险分层定义分子分型未知分子分型已知低危组 期子宫内膜样癌 低级别 阴性或局灶性 期 或 子宫内膜样癌 低级别 阴性或局灶性期 型 无残余病灶中危组 期子宫内膜样癌 低级别 阴性或局灶性 期子宫内膜样癌 高级别 阴性或局灶性 期非子宫内膜样癌(浆液癌、透明细胞癌、未分化癌、癌肉瘤、混合性癌)无肌层浸润 期 或 子宫内膜样腺癌 高级别 阴性或局灶性 期 和(或)非子宫内膜样癌(浆液性、透明细胞性、未分化癌、癌肉瘤、混合性癌)无肌层浸润 期 或 型子宫内膜样癌 低级别 阴性或局灶性 高 中危组期子宫内膜样癌 弥漫性 无论肿瘤级别和浸润深度 期子宫内膜样癌 高级别无论 状态期 期 或 子宫内膜样癌 弥漫性 无论肿瘤级别和浸润深度 期 或 型子宫内膜样癌 高级别无论 状态期 或 型子宫内膜样癌高危组 期无残余病灶 期非子宫内膜样内膜癌(浆液癌、透明细胞癌、未分化癌、癌肉瘤、混合性癌)伴肌层浸润无残余病灶 期 型 肌层浸润 无残余病灶 期 或 型子宫内膜样癌 无残余病灶 期 或 型浆液性、未分化癌、癌肉瘤 肌层浸润晚期转移组 期伴有残余病灶 期 期有残留病灶无论分子分型 期无论分子分型 .期 型 和 期 或 透明细胞癌并伴肌层浸润患者尚无充分证据能结合分子分型进行风险分层 根据 分级系统 和 为低级别肿瘤 为高级别肿瘤 与 年/指南相比 年 指南优化了基于分子分型与传统组织病理学因素制定的风险分层见表两大指南内容大体相近但有以下变化:期 型可考虑降级为低危组但目前证据尚不支持该类患者可省略辅助治疗 期 型 或 型 无或局灶性 由高 中危组降级为中危组而伴弥漫性 者仍为高 中危组 年 颁布了 新分期其指出分子分型可影响 、期患者的分期:若分子分型为 型无论 或组织学类型分期下调为 期描述为 期若分子分型为 型且伴肌层浸润无论 或组织学类型分期上调为 期描述为期而 或 型不改变分期 但新分期中强调、期患者的分期不受分子分型影响 因此对于期 型的患者是否应降级处理需更多临床研究数据证实实用妇产科杂志 年 月第 卷第 期 .表 基于分子分型的风险分层的比较 年/年 低危组 期 或 子宫内膜样癌 低级别 阴性或局灶性 期 型 无残余病灶 期()子宫内膜样癌(及)阴性或局灶性 或期 期 中危组 期 或 子宫内膜样腺癌 高级别 阴性或局灶性 期 和(或)非子宫内膜样癌(浆液性、透明细胞性、未分化癌、癌肉瘤、混合性癌)无肌层浸润 期 或 子宫内膜样癌 低级别 阴性或局灶性 期 子宫内膜样癌(及)阴性或局灶性 期非子宫内膜样癌(浆液性、透明细胞性、未分化癌、癌肉瘤、混合性癌)和(或)不伴肌层浸润无或局灶 期()子宫内膜样癌(及)阴性或局灶性 期 子宫内膜样腺癌(及)阴性或局灶 高 中危组期 或 子宫内膜样癌 弥漫性 无论肿瘤级别和浸润深度 期 或 子宫内膜样癌 高级别无论 状态期 或 子宫内膜样癌期子宫内膜样癌(及)任何级别或浸润深度伴弥漫 期 子宫内膜样癌(及)无论 状态期 子宫内膜样癌(及)伴弥漫性 期 内膜样癌(及)高危组 期 型 肌层浸润 无残余病灶 期 或 子宫内膜样癌 无残余病灶 期 或 浆液性、未分化癌、癌肉瘤 肌层浸润伴肌层浸润的所有分期及所有组织学类型的 型伴肌层浸润的所有分期的浆液性或包括癌肉瘤的未分化癌所有期及 期无残留癌无论组织学及分子分型晚期转移组 期有残留病灶无论分子分型 期无论分子分型 期如手术满意切除无残留病灶表格不适用于 期伴残留病灶或 期病例 期可被认为是低危组 然而目前该类患者省略辅助治疗是否安全尚无证据 是影响患者预后的严重不良因素研究表明 增加 患者淋巴结转移、盆腔复发和远处转移风险 既往 存在与否仅通过阴性、阳性进行描述而近期研究表明 程度对患者预后的影响不同弥漫性 显著降低患者无复发生存率()及总生存率()而局灶性 对患者预后影响较小 上述指南均将 作为评估患者预后的重要指标但各指南中对 的定性标准不同/及 指南均建议所有 病理均应描述(阴性、局灶性、弥漫性)但两者对局灶性及弥漫性 的定义有所区别:/指南采用第 版世界卫生组织()女性生殖系统病理分类标准即局灶性 指肿瘤周围存在单个脉管浸润弥漫性 为浸润脉管多个或大量排列或肿瘤周围存在于 个及以上脉管浸润 而 指南中局灶性 定义为浸润脉管 个弥漫性 定义为至少 张 染色切片上存在个浸润脉管 指南中对弥漫 的定义则与 指南相同但未提及局灶性 年 已将 纳入 新分期并同样区分局灶性及弥漫性 对于弥漫性 的定义同 年/指南采用第 版 标准由此可见各指南对弥漫性 判定的病理标准不一可能影响实际临床病理判读 不同程度 的判定标准不同是否会影响 患者预后的评估以及该如何更准确地对 进行定性仍待进一步探讨 术后辅助治疗 的辅助治疗在很大程度上取决于预后风险分层但基于组织病理学的传统风险分层划分标准不同因此不同组别患者对应的辅助治疗方案难以规范统一并且同一风险分层的辅助治疗方案选择具有多样性临床实用性欠佳尤其对于期或高 中危风险患者辅助治疗方案的选择仍有不确定性 因此整合分子分型可综合考虑肿瘤的分子特征协助精准指导术后辅助治疗策略 迄今为止 指南仅提出了分子分型检测流程相关的建议但暂未将分子分型纳入风险分层或依据分子分型制定术后辅助治疗方案仍主要依据 年 分期及有无临床病理高危因素进行辅助治疗方案的选择见表 表 年 临床实践指南第 版子宫内膜样腺癌患者术后辅助治疗方案 分期 组织学分级辅助治疗、首选观察 和(或)年龄 岁时考虑 首选 无肌层浸润时考虑观察年龄 岁或 时考虑(级证据)首选 年龄 岁且无 时考虑观察首选 年龄 岁和(或)时考虑 年龄 岁且无 时考虑观察放疗 和(或)系统治疗(系统治疗为 级证据)(首选)和(或)系统治疗(系统治疗为 级证据)系统治疗 注:阴道近距离放疗:体外放射治疗实用妇产科杂志 年 月第 卷第 期 .年/及 年 指南基于分子分型指导的风险分层提出了相应的术后辅助治疗建议见表 两者针对不同风险分组辅助治疗策略大致相同具体建议如下表 基于分子分型的辅助治疗方案比较辅助治疗 年/年 低危组观察推荐中危组观察 期 型不伴肌层浸润且阴性或局灶性 者可考虑推荐(若能密切随访可考虑省略尤其是 岁者)高 中危组(淋 巴 结 分期)观察若密切随访可考虑推荐推荐尤其是无弥漫性 者弥漫性 及期者可考虑推荐可考虑在 中增加同步和(或)序贯化疗特别是 和(或)弥漫性 者可考虑在 中增加(同步和/或序贯)化疗特别是 和/或弥漫 者高 中危组(未行淋巴结分期/)高级别 阴性或期 内膜样者可仅行 不伴弥漫性 者可考虑推荐尤其是弥漫性 和(或)期者推荐可考虑在 中增加同步和(或)序贯化疗特别是 和(或)弥漫性 者高危组放疗推荐 联合同步和辅助 或序贯放化疗可考虑单独 注:化疗 低危组/及 指南均不推荐低危组患者接受辅助治疗()对于 期 患者无论是否合并组织病理高危因素亦不建议予辅助治疗()虽然 指南建议将期 型患者由高危组降级为低危组但并未明确这类患者的术后辅助治疗是否也应随之降级处理而是建议在临床试验范围内进行治疗但无辅助治疗也是一种选择()中危组对于中危组患者/及 指南均建议术后行(证据及推荐级别均为)若能密切随访可考虑省略 尤其是年龄 岁的患者()对于 期 型不伴肌层浸润且阴性或局灶性 的患者不推荐行辅助治疗()阴道穹隆复发为中危组患者的主要复发模式前瞻性研究表明 及 均能较好地控制高 中危患者(标准相当于/及 指南中的中危组)的阴道复发率且两组患者盆腔复发率、远处转移和 相似但 可显著降低毒性改善健康相关生活质量 因此 是中危患者术后首选辅助治疗方案 此外有研究表明省略 虽然增高局部复发的风险但由于复发后大部分患者接受了有效治疗因此未行 患者的 与既往数据相比无差异 因此在充分沟通后部分患者考虑省略辅助治疗中危组还包含 期非子宫内膜样癌和(或)型不伴肌层浸润及阴性或局灶性 的患者既往临床研究中未纳入这部分患者因此这些患者接受辅助治疗是否能获益尚不明确应当在多学科团队讨论后对这些患者给予个体化随访或辅助治疗 高 中危组 已行淋巴结切除分期者()/建议已行淋巴结切除的高 中危患者行 以减少阴道复发()而合并弥漫性 和期患者可选择行()研究表明合并弥漫 与复发风险增高密切相关 较 可更有 效 地 降 低 存 在 这 类 高 危 因 素 患 者 的 复发率 期临床试验对比了高 中危 患者分别单独行 与 联合化疗对 的影响 结果显示两组患者 年 和 差异无统计学意义但 联合化疗组患者发生急性不良反应的比例均高于 联合化疗组 此外研究对比了高 中危和高危 患者接受 联合化疗与单独行 预后的影响 虽然结果表明 联合化疗可显著改善患者的 年 和无失败生存率但对于 期非浆液性癌患者而言联合治疗组较单独行 组预后改善不大 因此上述两项研究表明 仍是早期高 中危 的首选辅助治疗方案基于此 指南同样建议该组患者行()但其推荐级别较/指南中有所升级由原先的 级推荐升级为 级推荐 该指南也推荐行 以降低阴道复发风险尤其是不伴弥漫性 者()由于该指南中期 不伴弥漫性 的 及 子宫内膜样腺癌患者由 年/指南分层中的高 中危组降级为中危组这类患者术后处理方式也随之降级推荐行()上述指南均提出在放疗的基础上可考虑增加化疗特别是对于 和(或)弥漫性 者 此外/及 指南还指出在与患者充分沟通后不行任何辅助治疗仅密切随访也是选择之一(证据及推荐级别均为)实用妇产科杂志 年 月第 卷第 期 .未行淋巴结切除分期者(/)/及 指南均推荐首选(证据及推荐级别均为)可考虑在放疗的基础上增加辅助化疗特别是对于 和(或)弥漫性 者()/指 南 认 为 高 级别()且 阴性者及期 内膜样腺癌者可考虑仅行()在 指南中期 内膜样腺癌无弥漫性 者降级为中危组处理如前所述同样建议 且无弥漫性 的 期患者可考虑行()高危组/及 指南均推荐 联合同步和辅助(证据及推荐级别均为)也可采用序贯放化疗()单独 可作为一种替代方案(证据及推荐级别均为)及 研究表明晚期患者接受放化疗联合治疗获益更大阴道复发及淋巴结转移风险更低但对于无法耐受化疗者单纯放疗也是一个选择 晚期转移或复发组虽然分子分型对于晚期转移/复发患者的预后风险分层评估意义有限但分子分型为晚期和复发 患者的靶向治疗提供了新思路 研究表明 突变型及/型 具有肿瘤突变负荷高()、肿瘤浸润淋巴细胞丰富、肿瘤免疫原性强的特点利于诱发集体的抗肿瘤免疫应答是免疫检查点抑制剂如/抑制剂的潜在受益人群目前美国食品药品监督管理局()及欧洲药品管理局()已批准帕博利珠单抗与多塔利单抗用于晚期或复发性 /指南推荐帕博利珠单抗可考虑作为/患者的二线治疗帕博利珠单抗联合乐伐替尼可作为微卫星稳定患者的二线治疗()推荐/型患者接受铂类药化疗失败后可考虑免疫检查点抑制剂单药治疗如多塔利单抗()帕博利珠单抗可用于先前治疗后出现进展的 实体瘤的治疗()帕博利珠单抗联合仑伐替尼被 批准用于接受先前铂类药化疗失败且不适合手术或放疗的患者而 则推荐上述治疗方案用于无/的患者()指南推荐/患者可考虑采用帕博利珠单抗或多塔利单抗作为一线用药而阿维鲁单抗或纳武利尤单抗可作为二线用药 无错配修复蛋白缺失()的患者可采用仑伐替尼或帕博利珠单抗治疗(类证据)目前对于 型患者的免疫治疗研究有限虽然 期 型患者预后良好可不行辅助治疗但晚期转移或复发同时合并 突变的患者是否可受益于个体化的免疫治疗有待研究 小 结随着 分子分型研究的不断增多和深入国际权威指南也逐步将分子分型写入 临床诊疗意见中 但由于目前基于分子分型指导预后风险分层及术后辅助治疗的研究证据有限不同指南对分子分型在临床诊疗中的推荐内容及建议存在差异尤其是分子分型指导治疗方案的选择上尚待进一步明确与规范 目前已有多项相关前瞻性临床研究正在开展如、研究等期待越来越多的循证医学证据使基于分子分型的预后风险分层及治疗策略的选择更加精准清晰避免过度治疗或治疗不足让更多的 患者受益参 考 文 献 .():.():.():()/.:/././.():.:.():.():()/.:/./.():.().():.():.实用妇产科杂志 年 月第 卷第 期 .():.().():.():.()().():.:.():.:.():.():.():.:/.():.():.():.():.():.():.(收稿日期:)发表学术论文“五不准”中国科协、教育部、科技部、卫生计生委、中科院、工程院、自然科学基金会共同研究制定了发表学术论文“五不准”.不准由“第三方”代写论文 科技工作者应自己完成论文撰写坚决抵制“第三方”提供论文代写服务.不准由“第三方”代投论文 科技工作者应学习、掌握学术期刊投稿程序亲自完成提交论文、回应评审意见的全过程坚决抵制“第三方提供论文代投服务.不准由“第三方”对论文内容进行修改 论文作者委托“第三方”进行论文语言润色应基于作者完成的论文原稿且仅限于对语言表达方式的完善坚决抵制以语言润色的名义修改论文的实质内容.不准提供虚假同行评审人信息 科技工作者在学术期刊发表论文如需推荐同行评审人应确保所提供的评审人姓名、联系方式等信息真实可靠坚决抵制同行评审环节的任何弄虚作假行为.不准违反论文署名规范 所有论文署名作者应事先审阅并同意署名发表论文并对论文内容负有知情同意的责任论文起草人必须事先征求署名作者对论文全文的意见并征得其署名同意 论文署名的每一位作者都必须对论文有实质性学术贡献坚决抵制无实质性学术贡献者在论文上署名本“五不准”中所述“第三方”指除作者和期刊以外的任何机构和个人“论文代写”指论文署名作者未亲自完成论文撰写而由他人代理的行为“论文代投”指论文署名作者未亲自完成提交论文、回应评审意见等全过程而由他人代理的行为