药物制剂新剂型与新技术--缓释、控释制剂中国药科大ppt课件.ppt

CPU缓释、控、控释制制剂Dr.Meirong H药物制物制剂新新剂型与新技型与新技术1.第一代第一代 普通制普通制剂 第二代第二代 缓释制制剂（长效制效制剂）第三代第三代 控控释制制剂 第四代第四代 靶向制靶向制剂 第五代第五代 应答式答式给药系系统药物制物制剂的的发展展脉冲脉冲给药、自、自调试给药 2024/5/27 周一周一2.学学习目目标 掌握掌握缓（控）（控）释制制剂的概念和特点。的概念和特点。掌握掌握缓（控）（控）释制制剂的的释药原理及方法。原理及方法。熟悉熟悉缓（控）（控）释制制剂的的处方和制方和制备工工艺。了解了解缓（控）（控）释制制剂的的处方方设计和体内外和体内外评价价 方法。方法。2024/5/27 周一周一3.本章内容本章内容概述概述释药原理和方法原理和方法缓控控释制制剂的的设计处方及制方及制备工工艺1234缓控控释制制剂质量量评价价52024/5/27 周一周一4.一、基本定一、基本定义1.缓释制制剂 指用指用药后能在后能在较长时间内持内持续缓慢慢释放放药物以达到物以达到 长效作用的一效作用的一类制制剂。一般一般为一一级释药过程程（sustained-release preparations,extended-release,prolonged action,repeat-action,retarted）第一第一第一第一节节 概概概概 述述述述2024/5/27 周一周一5.2.控控释制制剂 指指药物在物在预定定时间内，以内，以预定速度恒定定速度恒定释放，使血放，使血浓长时间恒定恒定维持在有效持在有效浓度范度范围的制的制剂。（controlled-release preparations）广广义：控：控释制制剂包括控制包括控制释药速度、方向和速度、方向和时间，靶向制，靶向制剂、透皮吸收制透皮吸收制剂等都属于控等都属于控释制制剂的范畴。的范畴。狭狭义：在：在预定定时间内以零内以零级或接近零或接近零级速度速度释放放药物的制物的制剂2024/5/27 周一周一6.中国中国药典典2005年版年版 缓释制制剂：缓慢地非恒速慢地非恒速释放，放，给药频率率 控控释制制剂：缓慢地恒速或接近恒速慢地恒速或接近恒速释放，放，给药频率率 血血浓平平稳美国美国药典典USP26版版 不区分不区分缓释、控、控释 extended-release preparations modified-release preparations2024/5/27 周一周一7.二、特点二、特点Ordinary preparationControl release Sustained release 2024/5/27 周一周一8.延延长给药间隔，减少服隔，减少服药频率，提高服率，提高服药顺应性；性；血血浓平平稳，避免峰谷，避免峰谷现象，降低毒副作用；象，降低毒副作用；降低胃降低胃肠道刺激；道刺激；提高生物利用度；提高生物利用度；减少减少给药总剂量。量。优点：点：2024/5/27 周一周一9.剂量量调节的的灵灵活活性性降降低低，如如遇遇到到特特殊殊情情况况，不不能能立立即即停停止治止治疗；基基于于健健康康人人群群的的平平均均动力力学学参参数数设计的的，当当药物物在在疾疾病病状状态的的体体内内动力力学学特特征征有有所所改改变时，不不能能灵灵活活调整整给药方案；方案；处方方成成本本较高高，制制造造过程程复复杂，大大生生产易易出出现质量量问题（特（特别是膜控型）是膜控型）缺陷：缺陷：2024/5/27 周一周一10.骨架型（基骨架型（基质型）型）缓、控、控释制制剂 膜控型（包衣型）膜控型（包衣型）缓、控、控释制制剂 其它：渗透其它：渗透泵控控释制制剂 植入型植入型缓、控、控释制制剂亲水凝胶骨架片水凝胶骨架片蜡蜡质骨架片骨架片不溶性骨架片不溶性骨架片骨架型小丸等骨架型小丸等微孔包衣片微孔包衣片肠溶膜控溶膜控释片片膜控小片膜控小片膜控小丸等膜控小丸等三、分三、分类2024/5/27 周一周一11.四、国内外四、国内外发展展1.蜡丸蜡丸最早的最早的缓释制制剂，其作用，其作用缓和而持久。和而持久。2.国外：国外：50年代年代60年代年代 70年代年代 80年代年代3.我国：我国：80年代年代90年代年代 国内部分上市品种：国内部分上市品种：研研发阶段（微球、凝胶注射段（微球、凝胶注射剂、纳米混米混悬液等）液等）尼莫地平、硝苯地平、尼群地平、非洛地平等；尼莫地平、硝苯地平、尼群地平、非洛地平等；双双氯灭痛、痛、萘普生、普生、盐酸曲酸曲马多、多、吗啡等；啡等；硝酸甘油、可硝酸甘油、可乐定、定、单硝酸异山梨醇硝酸异山梨醇酯等；等；盐酸酸噻氯匹匹啶、阿司匹林等；、阿司匹林等；东莨菪碱（莨菪碱（贴剂）、十八甲基炔）、十八甲基炔诺酮（植入（植入剂）等）等2024/5/27 周一周一12.生活中常用的生活中常用的缓控控释制制剂2024/5/27 周一周一13.S 控制粒子大小（胰控制粒子大小（胰岛素）素）Cs 制成溶解度小的制成溶解度小的盐或或酯（青霉素普（青霉素普鲁卡因卡因盐）高分子成高分子成难溶性溶性盐（生物碱鞣酸）（生物碱鞣酸）一、溶出原理一、溶出原理 Noyes-whitney溶出速率方程：溶出速率方程：Ct 扩散速度散速度ECEC+MC水不溶性包衣膜水不溶性包衣膜含水性孔道的包衣膜含水性孔道的包衣膜骨架型的骨架型的药物物扩散散2024/5/27 周一周一16.包衣包衣 微囊、微球等微囊、微球等 不溶性骨架制不溶性骨架制剂（片）（片）增加粘度增加粘度 植入植入剂 药树脂脂 乳乳剂2.制制剂手段手段水溶性的水溶性的药物成物成W/O乳乳剂型注射型注射剂水不溶性水不溶性药物物注射液等液体制注射液等液体制剂水溶性水溶性药物物不同材料、不同厚度不同材料、不同厚度囊材种囊材种类和用量和用量2024/5/27 周一周一17.三、溶三、溶蚀与与扩散、溶出散、溶出结合合 药物通物通过溶出、溶出、扩散、溶散、溶蚀三种方式三种方式释药。制制剂手段手段 生物溶生物溶蚀型骨架、型骨架、亲水凝胶骨架水凝胶骨架 药物和聚合物化学物和聚合物化学键直接直接结合制成的骨架（合制成的骨架（载药量大，易控速）量大，易控速）膨膨胀型控型控释骨架（减少突骨架（减少突释）2024/5/27 周一周一18.四、渗透四、渗透压原理原理半渗透膜（水不溶性聚半渗透膜（水不溶性聚合物合物CA、EC、EVA等包等包衣）衣）水溶性水溶性药物、物、水溶性聚合物、水溶性聚合物、电解解质等等激光打孔、激光打孔、加入致孔加入致孔剂1.结构和原理构和原理单室室含含药渗透芯渗透芯H2ODrug2024/5/27 周一周一19.2.特点特点 水渗透水渗透进入膜内的流速入膜内的流速:药物通物通过细孔的孔的释放速率：放速率：片芯的吸水速度决定于片芯的吸水速度决定于膜的渗透性能和片芯的膜的渗透性能和片芯的渗透渗透压膜内膜内药物物维持持饱和溶液和溶液状状态，释放速率恒定，放速率恒定，即以零即以零级速率速率释放放药物，物，且与胃且与胃肠道道pH无关无关2024/5/27 周一周一20.H2O药物物溶液溶液Drug不含不含药渗透芯渗透芯双室双室特点特点药物物释放与放与药物性物性质无关无关造价造价贵，对溶液状溶液状态不不稳定定药物不适用物不适用2024/5/27 周一周一21.五、离子交五、离子交换作用（作用（药树脂）脂）X-和和Y+为消化道中的离子，交消化道中的离子，交换后游离后游离药物从物从树脂中脂中扩散散 药物物释放速度放速度扩散面散面积、扩散路径散路径长度和度和树脂的脂的刚性性 制制剂形式：片形式：片剂、胶囊、胶囊2024/5/27 周一周一22.一、影响口服一、影响口服缓控控释制制剂设计的因素的因素1.药物理化因素物理化因素1）剂量（量（0.51.0g）2）pKa、解离度、溶解度（一般、解离度、溶解度（一般应0.01mg/ml）第三第三节 缓控控释制制剂的的设计 弱酸弱碱型弱酸弱碱型药物，分子型更易吸收，胃物，分子型更易吸收，胃肠道吸收存在差异道吸收存在差异 溶解度溶解度过低，溶出、吸收低，溶出、吸收过慢，起效愈慢，慢，起效愈慢，疗效愈差（生物利效愈差（生物利用度愈低）用度愈低）溶解度溶解度过低的低的药物，可先增加其溶出速度（微粉化、固体分散物，可先增加其溶出速度（微粉化、固体分散体、包合物等）体、包合物等）2024/5/27 周一周一23.3）分配系数）分配系数1（较佳）佳）4）稳定性（注意胃定性（注意胃肠道破坏，酸、碱、道破坏，酸、碱、酶）5）粒度（）粒度（难溶性溶性药物）物）此外：多晶型、溶此外：多晶型、溶剂化化药物等因素物等因素 药物分配系数物分配系数过高高脂溶性脂溶性过大，水溶性大，水溶性过小小胃胃肠液液 中中浓度低，与度低，与细胞膜胞膜亲和、滞留和、滞留 药物分配系数物分配系数过低低脂溶性脂溶性过小，水溶性小，水溶性过大大较难透透 过细胞膜胞膜吸收差，生物利用度低吸收差，生物利用度低2024/5/27 周一周一24.2.生物因素生物因素1）生物半衰期（）生物半衰期（评估消除速度）估消除速度）t1/224h 药物一般不宜（一般口服物一般不宜（一般口服12h、24h）2）吸收）吸收 全胃全胃肠道吸收道吸收药物物较合适合适 主主动吸收吸收药物、局部吸收物、局部吸收药物不宜物不宜3）代）代谢 胃胃肠道首道首过效效应生物利用度生物利用度（增加（增加剂量或量或酶抑制抑制剂）但胃内滞留型、生但胃内滞留型、生物粘附型可解决物粘附型可解决2024/5/27 周一周一25.3.生理因素生理因素1）胃排空）胃排空 被被动吸收吸收药物：胃蠕物：胃蠕动胃排空胃排空吸收吸收（一般）（一般）主主动吸收吸收药物：胃蠕物：胃蠕动胃排空胃排空吸收吸收2）胃）胃肠道代道代谢 缓控控释制制剂在胃在胃肠道滞留道滞留时间延延长，代，代谢增加。增加。3）食物）食物 食物食物 一般延一般延长吸收；吸收；大量脂肪大量脂肪 促促进胆汁分泌、增加血液循胆汁分泌、增加血液循环 溶溶蚀型型 制制剂释药和和难溶性溶性药物吸收物吸收；酒精酒精加快吸收。加快吸收。2024/5/27 周一周一26.二、二、缓控控释制制剂的的设计1.药物物选择半衰期适宜半衰期适宜 t1/2=2-8 h需需长期用期用药不适宜：不适宜：剂量很大量很大 药效效强烈烈 溶解吸收差溶解吸收差 剂量需精密量需精密调节 抗生素抗生素类 首首过强者者2024/5/27 周一周一27.2.设计总体要求体要求生物利用度生物利用度应是普通制是普通制剂的的80120%峰峰/谷（谷（Cmax/Cmin）普通制普通制剂胃、小胃、小肠吸收吸收 12h缓释 结肠吸收吸收 24h缓释3.剂量量计算算无速无速释部分（全部部分（全部剂量量缓释）有速有速释部分（迅速达到治部分（迅速达到治疗血血浓）2024/5/27 周一周一28.4.缓控控释辅料料骨架型阻滞材料骨架型阻滞材料包衣阻滞材料包衣阻滞材料增稠增稠剂水溶性高分子材料水溶性高分子材料不溶性高分子材料不溶性高分子材料肠溶性高分子材料溶性高分子材料溶溶蚀性骨架材料性骨架材料亲水凝胶骨架材料水凝胶骨架材料不溶性骨架材料不溶性骨架材料脂肪、蜂蜡、巴西棕脂肪、蜂蜡、巴西棕榈钠明胶、明胶、PVP、CMC、PVACAP、Eurdragit L、S、HPMCP、HPMCASECEC、EVA、聚甲基丙、聚甲基丙烯酸酸酯MC、CMCNa、HPMC、PVP、Carbopol、Chitosan其它其它增塑增塑剂、致孔、致孔剂2024/5/27 周一周一29.一、骨架型一、骨架型缓控控释制制剂1.骨架片骨架片1）原）原辅料：料：预处理：一般需理：一般需过80目目筛细粉，粉，对难溶性溶性药物影响物影响较大；表面大；表面处理，混合次序、机械等。理，混合次序、机械等。2）制粒：制粒方法（干法和湿法等）、机械（）制粒：制粒方法（干法和湿法等）、机械（挤出和离出和离心等）、粒子密度、外心等）、粒子密度、外观、大小及分布等。、大小及分布等。3）压片：片：压片机械（片机械（单冲和旋冲和旋转、高速等）、高速等）、压力大小、力大小、形状等。形状等。亲水凝胶骨架片水凝胶骨架片蜡蜡质类骨架片骨架片不溶性骨架片不溶性骨架片第四第四节 处方及制方及制备工工艺2024/5/27 周一周一30.2.缓控控释颗粒（微囊）粒（微囊）压制片制片 片片剂胃中崩解胃中崩解颗粒（微囊）粒（微囊）缓控控释（类似似缓控控释胶囊）胶囊）三种制三种制备方法方法 不同不同释药速度速度颗粒粒 压片片 微囊微囊 压片片 缓控控释小丸小丸 压片片 包衣包衣2024/5/27 周一周一31.3.胃内滞留片胃内滞留片 胃内滞留胃内滞留56h滞留手段滞留手段 片片剂密度密度1，漂浮滞留胃中（主，漂浮滞留胃中（主动吸收吸收药物、定位作用）物、定位作用）轻质骨架（高骨架（高级脂肪酸脂肪酸酯等）等）包裹空气或包裹空气或产生气体（生气体（CO2）机械性滞留（多面体、框架机械性滞留（多面体、框架结构等）构等）2024/5/27 周一周一32.4.生物粘附片生物粘附片 生物粘附材料，和普通片生物粘附材料，和普通片剂制制备工工艺相似相似5.骨架型小丸骨架型小丸亲水凝胶骨架小丸水凝胶骨架小丸蜡蜡质类骨架小丸骨架小丸不溶性骨架小丸不溶性骨架小丸旋旋转滚动制丸法（泛丸法）制丸法（泛丸法）挤压-滚圆制丸法制丸法离心离心-流化制丸法流化制丸法喷雾冻凝法凝法喷雾干燥法干燥法液中制丸法液中制丸法 2024/5/27 周一周一33.二、膜控型二、膜控型缓控控释制制剂一般工一般工艺：普通片、小片、小丸制：普通片、小片、小丸制备包衣包衣 （微孔、（微孔、肠溶、半透膜等）溶、半透膜等）影响因素：包衣机械影响因素：包衣机械类型，操作条件，膜均匀度、厚度、型，操作条件，膜均匀度、厚度、强度等。度等。主要主要类型：微孔膜包衣（不溶性聚合物型：微孔膜包衣（不溶性聚合物+致孔致孔剂）膜控膜控释小片和小丸小片和小丸灌胶囊灌胶囊 肠溶膜控溶膜控释片片2024/5/27 周一周一34.三、渗透三、渗透泵单室、双室室、双室处方方组成：片芯、包衣成：片芯、包衣 药物物 渗透渗透压活性物活性物质：乳糖、果糖、葡萄糖、甘露糖：乳糖、果糖、葡萄糖、甘露糖 推推动剂：聚：聚羟甲基丙甲基丙烯酸酸烷基基酯、PVP 其它：助其它：助悬剂、粘合、粘合剂、润滑滑剂、润湿湿剂等等半透膜材料：半透膜材料：CA、EC（可加致孔（可加致孔剂）片芯片芯2024/5/27 周一周一35.四、植入四、植入剂按按释药机制可分机制可分为膜控型、骨架型、渗透膜控型、骨架型、渗透压驱动释放型。放型。主主要要用用于于避避孕孕、治治疗关关节炎炎、抗抗肿瘤瘤、胰胰岛素素、麻麻醉醉药拮拮抗抗剂等。等。2024/5/27 周一周一36.一、体外一、体外释放度放度试验1.释放度放度试验方法（参照溶出度）：溶出度方法（参照溶出度）：溶出度仪（三法）（三法）2.释放介放介质：第五第五节 缓控控释制制剂质量量评价价 模模拟人体胃人体胃肠道道 pH、酶（最真（最真实、较烦琐）采用水性采用水性缓冲液（冲液（0.1mol/LHCl，pH6.8PBS)难溶性溶性药物：漏槽条件物：漏槽条件 0.5%SLS水溶液水溶液 混合溶混合溶剂（慎重）（慎重）释放溶放溶剂的体的体积应不少于形不少于形成成药物物饱和溶液量的和溶液量的3倍倍 溶出介溶出介质需脱气需脱气处理理2024/5/27 周一周一37.3.取取样点和点和释放放标准（准（12h或或24h不同）不同）数学模型数学模型拟合：合：零零级方程方程 一一级方程方程 Higuchi方程方程是否突是否突释释药特性特性释药是否完全是否完全2024/5/27 周一周一38.二、体内生物利用度二、体内生物利用度试验1.生生物物利利用用度度(bioavailability):指指剂型型中中药物物吸吸收收进入入体体内内人体血液循人体血液循环的速度和程度。的速度和程度。2.生生物物等等效效性性(bioequivalence):指指一一种种药物物的的不不同同制制剂在在相相同同的的试验条条件件下下，给以以相相同同的的剂量量，其其吸吸收收的的速速度度和和程程度没有明度没有明显的差异。的差异。Cmax、tmax评价价AUC评价价2024/5/27 周一周一39.3.生物等效性生物等效性实验设计1）研究）研究对象：象：动物（物（Beagle狗）狗）人人类（健康、自愿）（健康、自愿）2）参比制）参比制剂：同：同类公公认高高质量制量制剂3）分析方法要求：）分析方法要求：专属、准确、精密、灵敏属、准确、精密、灵敏4）试验方案：双周期交叉（双盲）方案：双周期交叉（双盲）单剂量和多量和多剂量量 绝对回收率回收率70%；RSD10%；低低浓度度20%2024/5/27 周一周一40.5）数据）数据统计分析分析 AUCCmaxTmaxCssVss方差分析方差分析90%置信区置信区间双双单侧t检验制制剂间周期周期间个体个体间2024/5/27 周一周一41.三、体内相关性三、体内相关性评价（价（线、点或参数相关）、点或参数相关）体外累体外累积释放率放率-时间的的释放曲放曲线体内吸收率体内吸收率-时间的吸收曲的吸收曲线相关相关预测体内血体内血药浓度度-时间曲曲线线性最小二乘法回性最小二乘法回归 Release%Absorption%2024/5/27 周一周一42.CPUThank you 43.后面内容直接后面内容直接删除就行除就行资料可以料可以编辑修改使用修改使用资料可以料可以编辑修改使用修改使用2024/5/27 周一周一44.主要主要经营：网：网络软件件设计、图文文设计制作、制作、发布广布广告等告等公司秉着以公司秉着以优质的服的服务对待每一位客待每一位客户，做到，做到让客客户满意！意！2024/5/27 周一周一45.致力于数据挖掘，合同致力于数据挖掘，合同简历、论文写作、文写作、PPT设计、计划划书、策划案、学、策划案、学习课件、各件、各类模板等方方面面，模板等方方面面，打造全网一站式需求打造全网一站式需求2024/5/27 周一周一46.感感谢您的您的观看和下看和下载The user can demonstrate on a projector or computer,or print the presentation and make it into a film to be used in a wider field2024/5/27 周一周一47.