第15章细胞信息转导课件PPT课件.ppt

目目 录录第第1515章细胞信息转导课件章细胞信息转导课件目目 录录概概 述述单细胞生物单细胞生物 直接作出反应直接作出反应多多细细胞胞生生物物 通通过过细细胞胞间间复复杂杂的的信信号号传传递递系统来传递信息，从而调控机体活动。系统来传递信息，从而调控机体活动。外界环境变化时外界环境变化时目目 录录细胞信息传递方式细胞信息传递方式 通过相邻细胞的直接接触通过相邻细胞的直接接触 通通过过细细胞胞分分泌泌各各种种化化学学物物质质来来调调节节其其他他细细胞的代谢和功能胞的代谢和功能具有调节细胞生命活动的化学物质称为具有调节细胞生命活动的化学物质称为信息物质信息物质目目 录录跨膜信号转导的一般步骤跨膜信号转导的一般步骤特定的细胞释放信息物质特定的细胞释放信息物质信息物质经扩散或血循环到达靶细胞信息物质经扩散或血循环到达靶细胞与靶细胞的受体特异性结合与靶细胞的受体特异性结合受体对信号进行转换并启动细胞内信使系统受体对信号进行转换并启动细胞内信使系统靶细胞产生生物学效应靶细胞产生生物学效应目目 录录 第第 一一 节节 信信 息息 物物 质质Signal Molecules目目 录录 一、细胞间信息物质一、细胞间信息物质定义定义细细 胞胞 间间 信信 息息 物物 质质(extracellular signal molecules)是是由由细细胞胞分分泌泌的的调调节节靶靶细细胞胞生生命命活活动动的的化学物质的统称，化学物质的统称，又称作第一信使。又称作第一信使。目目 录录 化学性质化学性质*蛋白质和肽类（如生长因子、细胞因子、胰蛋白质和肽类（如生长因子、细胞因子、胰岛素等）岛素等）*氨基酸及其衍生物（如甘氨酸、甲状腺素、氨基酸及其衍生物（如甘氨酸、甲状腺素、肾上腺素等）肾上腺素等）*类固醇激素（如糖皮质激素、性激素等）类固醇激素（如糖皮质激素、性激素等）*脂酸衍生物（如前列腺素）脂酸衍生物（如前列腺素）*气体（如一氧化氮、一氧化碳）等气体（如一氧化氮、一氧化碳）等目目 录录（一）神经递质（一）神经递质又称突触分泌信号又称突触分泌信号(synaptic signal)特点特点由由神经元细胞神经元细胞分泌；分泌；通过通过突触间隙突触间隙到达下一个神经细胞；到达下一个神经细胞；作用时间较短。作用时间较短。例如：例如：乙酰胆碱、去甲肾上腺素等乙酰胆碱、去甲肾上腺素等分分 类类目目 录录（二）（二）内分泌激素内分泌激素又称内分泌信号又称内分泌信号(endocrine signal)特点特点由特殊分化的由特殊分化的内分泌细胞内分泌细胞分泌分泌 ；通过通过血液循环血液循环到达靶细胞到达靶细胞 ；大多数作用时间较长。大多数作用时间较长。例如例如胰岛素、甲状腺素、肾上腺素等胰岛素、甲状腺素、肾上腺素等目目 录录按内分泌激素的化学组成分为按内分泌激素的化学组成分为含氮激素含氮激素如如肾上腺素、甲状腺素、肾上腺素、甲状腺素、促甲状腺激素促甲状腺激素 、胰高血糖素、胰岛素、生长激素等、胰高血糖素、胰岛素、生长激素等 类固醇激素类固醇激素如如性激素、皮质醇、醛固酮等性激素、皮质醇、醛固酮等 按激素受体的分布部位按激素受体的分布部位 ：胞内受体激素胞内受体激素:甲状腺素、类固醇激素甲状腺素、类固醇激素 胞膜受体激素胞膜受体激素:除甲状腺素外其他的含氮激素除甲状腺素外其他的含氮激素 目目 录录（三）局部化学介质（三）局部化学介质又称又称旁分泌信号旁分泌信号(paracrine signal 特点特点由体内某些由体内某些普通细胞普通细胞分泌；分泌；不进入血循环，通过不进入血循环，通过扩散作用扩散作用到达附近到达附近的靶细胞；的靶细胞；一般作用时间较短。一般作用时间较短。例如例如组胺、花生四烯酸及其代谢产物（组胺、花生四烯酸及其代谢产物（PGs、TXs、LTs)、生长因子、细胞生长抑素等。、生长因子、细胞生长抑素等。目目 录录（四）气体信号（四）气体信号 例如例如*NO合酶（合酶（NOS）通过氧化）通过氧化L-精氨酸的胍基精氨酸的胍基而产生而产生NO*血红素单加氧酶氧化血红素产生的血红素单加氧酶氧化血红素产生的CO 目目 录录其他其他 有些细胞间信息物质能对同种细胞或有些细胞间信息物质能对同种细胞或分泌细胞自身起调节作用，称为分泌细胞自身起调节作用，称为自分泌信自分泌信号号(autocrine signal)有些细胞间信息物质可在不同的个体有些细胞间信息物质可在不同的个体间传递信息，如昆虫的性激素。间传递信息，如昆虫的性激素。目目 录录 二、细胞内信息物质二、细胞内信息物质定定 义义细胞内信息物质细胞内信息物质(intracellular signal molecules)(intracellular signal molecules)第一信号物质经转导刺激细胞内产生的传第一信号物质经转导刺激细胞内产生的传递细胞调控信号的化学物质。递细胞调控信号的化学物质。目目 录录化学性质化学性质无机离子：如无机离子：如 Ca2+脂类衍生物：如脂类衍生物：如DAG、Cer糖类衍生物：如糖类衍生物：如IP3核苷酸：如核苷酸：如cAMP、cGMP信号蛋白分子：如信号蛋白分子：如Ras、底物酶、底物酶目目 录录第三信使第三信使(third messenger)负负责责细细胞胞核核内内外外信信息息传传递递的的物物质质，又又称称为为DNA结结合合蛋蛋白白，是是一一类类可可与与靶靶基基因因特特异异序序列列结结合合的的核核蛋蛋白白，能能调调节节基基因因的的转转录录。如如立立早早基因基因(immediate-early gene)的编码蛋白质的编码蛋白质。在细胞内传递信息的小分子物质，如：在细胞内传递信息的小分子物质，如：Ca2+、DAG、IP3、Cer、cAMP、cGMP、花生、花生四烯酸及其代谢产物等。四烯酸及其代谢产物等。第二信使第二信使(secondary messenger)细胞间信息物质影响细胞功能的途径细胞间信息物质影响细胞功能的途径种类种类 信息物质信息物质受体受体 引起细胞内的变化引起细胞内的变化神经神经递质递质乙酰胆碱、谷氨酸、乙酰胆碱、谷氨酸、氨基丁酸氨基丁酸质膜质膜受体受体影响离子通道关闭影响离子通道关闭生长生长因子因子类胰岛素样生长因类胰岛素样生长因-1、表皮生长因子、表皮生长因子、血小板衍生生长因子血小板衍生生长因子质膜质膜受体受体引起酶蛋白和功能蛋白的引起酶蛋白和功能蛋白的磷酸化和去磷酸化，改变磷酸化和去磷酸化，改变细胞的代谢和基因表达细胞的代谢和基因表达激素激素蛋白质、多肽及氨基蛋白质、多肽及氨基酸衍生物类激素酸衍生物类激素类固醇激素、甲状腺类固醇激素、甲状腺素素质膜质膜受体受体胞内胞内受体受体同上同上调节转录调节转录维生维生素素 维生素维生素A、维生素、维生素D 胞内胞内受体受体 同上同上 目目 录录目目 录录第第 二二 节节 受受 体体Receptor目目 录录能与受体呈特异性结合的生物活性分子能与受体呈特异性结合的生物活性分子则称则称 配体配体(ligand)。受体的定义受体的定义是是细细胞胞膜膜上上或或细细胞胞内内能能特特别别识识别别生生物物活活性性分分子子并并与与之之结结合合的的成成分分，它它能能把把识识别别和和接接受受的的信信号号正正确确无无误误地地放放大大并并传传递递到到细细胞胞内内部部，进进而而引引起起生生物物学学效效应应的的特特殊殊蛋蛋白白质质，个个别别是是糖脂。糖脂。根据细胞定位根据细胞定位一、受体的分类、一般结构与功能一、受体的分类、一般结构与功能存存在在于于细细胞胞质质膜膜上上的的受受体体，绝绝大大部部分分是是镶镶嵌嵌糖糖蛋蛋白白。根根据据其其结结构构和和转转换换信信号号的的方方式式又又分分为为三三大大类类：环环状状受受体体，G蛋蛋白白偶偶联联受受体体和和单单个个跨膜跨膜螺旋受体螺旋受体。（一）膜受体（一）膜受体(membrane receptor)目目 录录2.G 蛋白偶联受体蛋白偶联受体(G-protein coupled receptors,GPCRs)又称七个跨膜又称七个跨膜 螺旋受体螺旋受体/蛇型受体蛇型受体(serpentine receptor)G蛋白偶联受体的结构蛋白偶联受体的结构矩型代表矩型代表-螺旋，螺旋，N端被糖基化，端被糖基化，C端的半胱氨酸被棕榈酰化。端的半胱氨酸被棕榈酰化。目目 录录目目 录录 G G蛋白蛋白(guanylate binding protein)是是一一类类和和GTPGTP或或GDPGDP相相结结合合、位位于于细细胞胞膜膜胞浆面的外周蛋白，由胞浆面的外周蛋白，由、三个亚基组成。三个亚基组成。有两种构象：有两种构象：非活化型非活化型；活化型活化型两种两种G蛋白的活性型和非活性型的互变蛋白的活性型和非活性型的互变目目 录录目目 录录RHACGDPGTP腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶ACATPcAMP目目 录录信息传递过程中的蛋白信息传递过程中的蛋白目目 录录 此类受体的信息传递可归纳为此类受体的信息传递可归纳为 激素激素 受体受体蛋白蛋白酶酶 第二信使第二信使蛋白激酶蛋白激酶酶或其他功能蛋白酶或其他功能蛋白 生物学效应生物学效应3.单个跨膜单个跨膜 螺旋受体螺旋受体 含含TPK结构域的受体结构域的受体EGF:表皮生长因子表皮生长因子 IGF-1:胰岛素样生长因子胰岛素样生长因子PDGF:血小板衍生生长因子血小板衍生生长因子 FGF:成纤维细胞生长因子成纤维细胞生长因子目目 录录与与配配体体结结合合后后具具有有酪酪氨氨酸酸蛋蛋白白激激酶酶活活性性，如如胰胰岛岛 素素 受受 体体 insulin growth factor receptor,IGF-R 表表皮皮生生长长因因子子受受体体(epidermal growth factor receptor,EGF-R)。与配体结合后，可与酪氨酸蛋白激酶偶联而与配体结合后，可与酪氨酸蛋白激酶偶联而表现出酶活性，如生长激素受体、干扰素受体。表现出酶活性，如生长激素受体、干扰素受体。非酪氨酸蛋白激酶受体型非酪氨酸蛋白激酶受体型酪氨酸蛋白激酶受体型（催化型受体）酪氨酸蛋白激酶受体型（催化型受体）目目 录录目目 录录自身磷酸化自身磷酸化(autophosphorylation)当配体与单跨膜螺旋受体结合后，催化型当配体与单跨膜螺旋受体结合后，催化型受体受体(catalytic receptor)大多数发生二聚化，二聚大多数发生二聚化，二聚体的酪氨酸蛋白激酶体的酪氨酸蛋白激酶(tyrosine protein kinase,TPK)被激活，彼此使对方的某些酪氨酸残基磷被激活，彼此使对方的某些酪氨酸残基磷酸化，这一过程称为自身磷酸化。酸化，这一过程称为自身磷酸化。该型受体与细胞的增殖、分化、分裂及癌变有关该型受体与细胞的增殖、分化、分裂及癌变有关 目目 录录*受体跨膜区由受体跨膜区由2226个氨基酸残基构成一个氨基酸残基构成一个个-螺旋，高度疏水。螺旋，高度疏水。*胞外区为配体结合部位。胞外区为配体结合部位。*胞内区为酪氨酸蛋白激酶功能区（又称胞内区为酪氨酸蛋白激酶功能区（又称SH1,Scr homology 1 domain，与，与Src的酪氨酸蛋的酪氨酸蛋白激酶区同源）白激酶区同源）位于位于C末端，包括末端，包括ATP结合结合和底物结合两个功能区。和底物结合两个功能区。受体结构受体结构目目 录录*该受体的下游常含有该受体的下游常含有 SH2结构域结构域能与酪氨酸残基磷酸化的多肽链结合能与酪氨酸残基磷酸化的多肽链结合 SH3结构域结构域能与富含脯氨酸的肽段结合能与富含脯氨酸的肽段结合 PH结构域结构域(pleckstrin homology domain)识别具有磷酸化的丝氨酸和苏氨酸的短识别具有磷酸化的丝氨酸和苏氨酸的短肽，并能与肽，并能与G蛋白的蛋白的复合物结合复合物结合,还能还能与带电的磷脂结合与带电的磷脂结合 目目 录录 受体的结构受体的结构（二）胞内受体（二）胞内受体(intracellular receptor)位于位于细胞浆和细胞核细胞浆和细胞核中的受体，全部为中的受体，全部为DNA结合蛋白结合蛋白。高度可变区高度可变区位于位于N端，具有转录活性端，具有转录活性DNA结合区结合区含有锌指结构含有锌指结构激素结合区激素结合区位于位于C端，结合激素、热休克蛋端，结合激素、热休克蛋白，使受体二聚化，激活转录白，使受体二聚化，激活转录铰链区铰链区含有与含有与SV40大大T抗原核定位信号抗原核定位信号相似的氨基酸序列相似的氨基酸序列核受体结构示意图核受体结构示意图目目 录录目目 录录 相关配体相关配体类固醇激素、甲状腺素和维甲酸等类固醇激素、甲状腺素和维甲酸等 功功 能能 多为反式作用因子，当与相应配体结合多为反式作用因子，当与相应配体结合后，能与后，能与DNA的顺式作用元件结合，调节基的顺式作用元件结合，调节基因转录。因转录。目目 录录 二、受体作用的特点二、受体作用的特点配体浓度配体浓度受受体体饱饱和和度度（）配体受体结合曲线配体受体结合曲线1、高度专一性、高度专一性2、高度亲和力、高度亲和力3、可饱和性、可饱和性4、可逆性、可逆性5、特定的作用、特定的作用模式模式目目 录录第第 三三 节节信息的传递途径信息的传递途径 Signal Transduction Pathway目目 录录 一、膜受体介导的信息传递一、膜受体介导的信息传递 cAMP-蛋白激酶（蛋白激酶（PKA）途径途径 Ca2+-依赖性蛋白激酶（依赖性蛋白激酶（PKC、Ca2+-CaM激酶）途径激酶）途径 cGMP-蛋白激酶（蛋白激酶（PKG）途径途径 酪氨酸蛋白激酶途径酪氨酸蛋白激酶途径 核因子核因子 途径途径 TGF-途径途径 目目 录录（一）（一）cAMP-蛋白激酶途径蛋白激酶途径组成组成胞外信息分子，受体，胞外信息分子，受体，G G蛋白，蛋白，腺苷酸环腺苷酸环化酶化酶 (adenylate cyclase，AC)，cAMP，蛋蛋白激酶白激酶 A A(protein kinase A，PKA)目目 录录3PKA的作用的作用 对代谢的调节作用对代谢的调节作用通过对效应蛋白的磷酸化作用，实现其调通过对效应蛋白的磷酸化作用，实现其调节功能。节功能。磷酸化酶激酶磷酸化酶激酶磷酸化酶激酶磷酸化酶激酶ATP磷酸化酶磷酸化酶磷酸化酶磷酸化酶ATP PPi磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶H2OPPi PKA抑制物抑制物a抑制物抑制物b ATP磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶PPi肾上腺素对糖肾上腺素对糖原代谢的影响原代谢的影响 肾上腺素肾上腺素 受体受体 肾上腺素肾上腺素 受体复合物受体复合物激活激活蛋白蛋白 激活激活ACATPcAMPPKA 目目 录录目目 录录受受cAMP调控的基因中，在其转录调控区有一调控的基因中，在其转录调控区有一共同的共同的DNA序列序列(TGACGTCA)，称为，称为cAMP应答元应答元件件(cAMP response element,CRE)。可与可与cAMP应答元件结合蛋白应答元件结合蛋白(cAMP response element bound protein,CREB)相互作用而调节此基相互作用而调节此基因的转录。因的转录。(2)对基因表达的调节作用对基因表达的调节作用目目 录录（二）（二）Ca2+依赖性蛋白激酶途径依赖性蛋白激酶途径1.Ca2+磷脂依赖性蛋白激酶途径磷脂依赖性蛋白激酶途径组成组成胞外信息分子，胞外信息分子，G蛋白蛋白蛋白激酶蛋白激酶C(protein kinase C,PKC)磷脂酶磷脂酶C(phospholipase C,PLC)甘油二脂甘油二脂(diacylglycerol,DAG)三磷酸肌醇三磷酸肌醇(inositol 1,4,5 triphosphate,IP3)目目 录录(1)DAG，IP3的生物合成和功能的生物合成和功能PIP2PLCDAG +IP目目 录录 DAG，IP3的的 功功 能能DAG：在磷脂酰丝氨酸和：在磷脂酰丝氨酸和Ca2+协同下激协同下激活活PKCIP3：与内质网和肌浆网上的受体结合，促：与内质网和肌浆网上的受体结合，促使细胞内使细胞内 Ca2+释放释放目目 录录 调节基因表达调节基因表达PKC 对基因的活化分为对基因的活化分为早期反应早期反应和和晚期反应晚期反应。*PKC的生理功能的生理功能 调节代谢调节代谢活化的活化的PKC引起一系列靶蛋白的丝引起一系列靶蛋白的丝、苏氨酸、苏氨酸残基磷酸化。残基磷酸化。靶蛋白包括：靶蛋白包括：质膜受体、膜蛋白和多种酶。质膜受体、膜蛋白和多种酶。目目 录录（三）（三）cGMP-蛋白激酶蛋白激酶G途径途径受体，鸟苷酸环化酶受体，鸟苷酸环化酶(guanylate cyclase,GC)，cGMP,蛋白激酶蛋白激酶G(protein kinase G，PKG)组成组成cGMP的合成和降解的合成和降解 GTPGMg2+PPicGMP 磷酸二酯酶磷酸二酯酶H2OCa2+或或 Mg2+5-GMP目目 录录使有关蛋白或酶类的使有关蛋白或酶类的丝、苏氨酸丝、苏氨酸残基磷酸化残基磷酸化PKG的功能的功能NOCOGCPKG 蛋白质磷酸化蛋白质磷酸化GCG蛋白蛋白GTPcGMP激素激素R胞胞 膜膜*生理效应：如心钠素、生理效应：如心钠素、NO舒张血管平滑肌。舒张血管平滑肌。目目 录录 （四）酪氨酸蛋白激酶途径（四）酪氨酸蛋白激酶途径(tyrosine protein kinase,TPK)酪氨酸蛋白激酶酪氨酸蛋白激酶分分 类类受体型受体型TPK（位于细胞质膜上）（位于细胞质膜上）如胰岛素受体、生长因子受体及原癌基如胰岛素受体、生长因子受体及原癌基因（因（erb-B、kit、fins等）编码的受体等）编码的受体非受体型非受体型TPK（位于胞浆）（位于胞浆）如底物酶如底物酶JAK和原癌基因（和原癌基因（src、yes、ber-abl等）编码的等）编码的TPK目目 录录1.受体型受体型TPK-Ras-MAPK途径途径GRB2(growth factor receptor bound protein 2）SH2 域域 (src homology 2 domain)细细胞胞内内某某些些连连接接物物蛋蛋白白共共有有的的氨氨基基酸酸序序列列，与与原原癌癌基基因因src编编码码的的酪酪氨氨酸酸蛋蛋白白激激酶酶区区同同源源，该区域能识别磷酸化的酪氨酸残基并与之结合该区域能识别磷酸化的酪氨酸残基并与之结合。组成：催化性受体，组成：催化性受体，GRB2,SOS,Ras蛋白蛋白,Raf蛋白，蛋白，MAPK系统系统SH2SH3目目 录录 SOS(son of sevenless)富含脯氨酸，可与富含脯氨酸，可与SH3结合，促使结合，促使Ras的的GDP换成换成GTP。Ras蛋白蛋白：原癌基因产物，类似与：原癌基因产物，类似与G蛋白的蛋白的G 亚基亚基Raf蛋白蛋白：具有丝苏氨酸蛋白激酶活性具有丝苏氨酸蛋白激酶活性MAPK系统系统(mitogen-activated protein kinase)包包括括MAPK、MAPK激激酶酶（MAPKK）、MAPKK激激酶酶（MAPKKK），是是一一组组酶酶兼兼底底物物的蛋白分子。的蛋白分子。目目 录录 细胞外信号细胞外信号EGF、PDGF等等具具PTK活性的受体活性的受体GRB2 PSOS PRas-GTP PRaf调节其他蛋白活性调节其他蛋白活性MAPKKMAPK P P P细细胞胞核核反式作用因子反式作用因子调控基因表达调控基因表达细细胞胞膜膜二聚化二聚化目目 录录目目 录录2.JAKs-STAT途径途径*非催化性受体非催化性受体*JAKs(janus kinases)*信号转导子和转录激动子信号转导子和转录激动子 (signal transductors and activators of transcription，STAT)组成组成干扰素诱导干扰素诱导JAK、STAT复合体复合体核内转移及调节基因转录机制核内转移及调节基因转录机制目目 录录目目 录录（五）核因子（五）核因子 B途径途径核因子核因子 B(nuclear factor-B,NF-B)TNFCer 等激酶系统等激酶系统病毒感染、脂多糖、病毒感染、脂多糖、活性氧中间体、佛波活性氧中间体、佛波酯、双链酯、双链RNARNA等等PKA、PKC等等激活激活NF-BNF-B的激活过程示意图的激活过程示意图目目 录录目目 录录该途径主要涉及机体防御反应、组织损该途径主要涉及机体防御反应、组织损伤和应激、细胞分化和凋亡，以及肿瘤生长伤和应激、细胞分化和凋亡，以及肿瘤生长抑制过程的信息传递。抑制过程的信息传递。目目 录录 二、胞内受体介导的信息传递二、胞内受体介导的信息传递胞内受体胞内受体 核内受体核内受体 胞浆内受体胞浆内受体配体配体类固醇激素类固醇激素甲状腺激素甲状腺激素目目 录录信息传递的交叉联系信息传递的交叉联系第第 四四 节节Cross Talk of Signal Transduction Pathways目目 录录1.一条信息途径成员可参与激活或抑制另一条一条信息途径成员可参与激活或抑制另一条信息途径信息途径2.两种不同的信息途径可共同作用于同一种效两种不同的信息途径可共同作用于同一种效应蛋白或同一基因调控区而协同发挥作用应蛋白或同一基因调控区而协同发挥作用3.一种信息分可作用于几条信息传递途径一种信息分可作用于几条信息传递途径目目 录录第第 五五 节节信息传递与疾病信息传递与疾病Signal Transduction and Diseases