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基于纳米颗粒的内耳给药研究进展.pdf
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1、中华耳科学杂志2023年第21卷第4期Chinese Journal of Otology Vo1.21,No.4,2023综述基于纳米颗粒的内耳给药研究进展刘欢1张碧雪1王宇娟2刘晖2*1 延安大学(延安716000)2 陕西省人民医院耳鼻咽喉头颈外科(西安710068)【摘要】听力损失(Hearing loss,HL)是目前世界上最普遍的感觉障碍之一。药物治疗是主要手段,由于解剖和生理特点限制了大多数药物向内耳组织的有效递送,随着新型纳米材料的不断快速发展,纳米递送系统有望为内耳疾病治疗达到精准治疗。本文通过对内耳的解剖和生理特点、常见内耳给药方式、各种纳米颗粒、纳米颗粒携带的治疗剂、内耳
2、直接给药最佳途径及内耳给药研究中的应用等进行综述,以期为内耳纳米递药提供一定参考。【关键词】内耳;给药方式;纳米颗粒;治疗剂;内耳疾病【中图分类号】R764【文献标识码】A【文章编号】1672-2922(2023)04-574-6Research Progress on Nanoparticle-Based Inner Ear Drug DeliveryLIU Huan1,ZHANG BiXue1,WANG YuJuan2,LIU Hui2*1 Yanan University,Yanan 7160002 Department of Otolaryngology Head and Neck S
3、urgery,Shaanxi Provincial Peoples Hospital,Xian,710068Corresponding author:LIU HuiEmail:【Abstract】Hearing loss(HL)is one of the most common sensory disorders in the world.Drug therapy is the mainintervention.Due to its unique anatomic and physiological characteristics,effective delivery of most drug
4、s to the innerear is limited.With the rapid development of new nanomaterials,nano-drug delivery systems are expected to achieve targeted precision treatment for inner ear disorders.In this paper,the anatomical and physiological characteristics of the inner ear,common ways of inner ear drug delivery,
5、various nanoparticles,therapeutic agents carried by nanoparticles,bestpathways of direct drug administration into the inner ear and their applications are reviewed,in order to provide a basisfor development of inner ear nano-drug delivery.【Key words】Inner ear;Drug-delivery way;Nanoparticle;Therapeut
6、ic agents;Inner earThis study was supported by In-Hospital Incubation Fund(2021YJY-04)and Shaanxi Provincial Peoples Hospital Science andTechnology Talent Program(2022LJ-02)Declaration of interest:The authors report no conflicts of interest.HL在全球范围内呈上升趋势,根据WHO的最新统计数据,世界上超过4.66亿人口患有致残性听力损失,而在12岁至35岁的
7、人群中,近50%的人由于长期过度暴露于响亮的声音而面临听力损失的风险。据预测,到2050年,将有超过9亿人患有听力损失1。HL是许多内耳疾病的常见特征,包括突发性耳聋、感音神经性耳聋、梅尼埃病和自身免疫性内耳疾病。内耳独特的解剖和生理特点限制了药物的输送,导致临床治疗选择有限。随着新型纳米生物材料的快速发展和对内耳疾病认识的提高,纳米颗粒(nanoparticles,NP)在治疗内耳疾病方面有巨大潜力。1内耳的解剖和生理特点内耳是位于颞骨岩部内高度分化、相对独立的感觉器官,主要由负责平衡与听觉的前庭和耳蜗组成,耳蜗管充满外淋巴液和内淋巴液;Corti器、壶腹、椭圆囊泡和球囊斑都浸入内淋巴液中2
8、,由于内耳中存在血迷路屏障,常规给药方式难以将药物递送到病变部位。圆窗膜、卵圆窗膜选择性透过的特点在很大程度上限制了内耳局部给药的应用。基金项目:院内孵化基金(2021YJY-04);陕西省人民医院科技人才支持计划(2022LJ-02)作者简介:刘欢,在读硕士,研究方向:耳科学*通讯作者:刘晖,Email:DOI:10.3969/j.issn.1672-2922.2023.04.024 574中华耳科学杂志2023年第21卷第4期2内耳给药方式目前内耳疾病治疗包括全身和局部给药,常见给药方式的主要优缺点见表 1。3NPNP由多种材料制成,通常直径从几十到几百纳米不等,可定制以封装各种有倾向性的
9、治疗剂3(药物、生长因子或基因)。NP进入内耳的过程,如生物扩散、分布、细胞摄取以及从血浆到组织的消除和代谢,可以通过多种纳米材料的物理化学性质来调节,包括大小、浓度、溶解性和电荷等。NP可以补偿药物性质,如低溶解度、降解、短半衰期和低穿过生理屏障,以持续的方式释放药物并将其定位于特定组织的可能性4。此外,它们可以改善生物相容性、体内稳定性和靶向特异性。但NP在中耳屏障中降解对治疗效果的影响记录不多。应进行评价NP生物分布和药代动力学的系统研究,以明确证明内耳中药物浓度的增加是NP在内耳中扩散和积聚的结果。已经开发了许多用于内耳药物递送的NP,包括聚乳酸-羟基乙酸NPpoly(lactic-c
10、o-glycolic acid),PLGANP,PLGA-NP)、脂质 NP、聚合物囊泡、脂质体、磁性NP、二氧化硅NP等3。用于内耳药物递送的NP见表2。4NP将治疗剂递送至内耳的研究NP能够封装各种类型的治疗剂,考虑用于内耳给药的治疗剂可分为五组:(1)抗炎剂;(2)抗生素;(3)抗氧化剂;(4)神经营养素;(5)遗传物质。到目前为止,常规药物治疗一直被认为是治疗听力损失的主要策略。4.1 NP将实际药物递送至内耳的研究NP能够封装各种类型的治疗药物。Dai等5开发了一种新的药物递送系统,PLGA-NP加载到热敏水凝胶壳聚糖(chitosan,CS)/磷酸甘油酯之前封装干扰素-2b,这种可
11、生物降解和热敏水凝胶系统可以成功地将药物输送到内耳,并可能成为治疗内耳疾病的新载体。Hou等6开发了一种脂质体,用于装载水溶性药物米诺环素,该系统已被批准用于临床应用。同时,他们使用线粒体为靶标的四肽SS-31修饰脂质体的表面。结果表明,SS-31修饰的脂质体显著提高了长期暴露于庆大霉素的斑马鱼毛细胞的存活率,并减少了耳毒性药物引起的听力下降。另外,Li等7建立了地塞米松磷酸钠多囊脂质体 热 敏 水 凝 胶 递 送 系 统 dexamethasone sodiumphosphatemulticapsularliposomalthermosensitivehydrogel(DEX-MVLs-Ge
12、l)。结果表明,DEX-MVLs-Gel对噪声性耳聋具有明显的保护和治疗作用,为内耳疾病提供了潜在的治疗方法。Chen等8设计了一种负载DEX的葡聚糖-聚乙二醇水凝胶递Methods for drug deliverySystemic drug deliveryIntratympanic drug deliveryDirect inner ear drug deliveryVestibular drug delivery(semicircular canal injection)AdvantagesOral,intravenous injection/drip and intramuscula
13、r injection,noninvasive drug administration has been used in clinicsDrug delivery can bypass the BLB and aimdirectly at the inner ear.The drug passesthrough the round window membrane and theoval window and enters the perilymph in thescala tympani,then diffuses and distributesthroughout the inner ear
14、,so that to avoid systemic targeting and premature systemic clearanceDrug delivery can easily get to the intendedsites,with smaller doses,better drug targetingand fewer systemic side effects,and result inhigher drug concentrations in the inner ear fluidsThe drug can directly access to the lymph,soth
15、at to avoid systemic targeting and premature clearanceDisadvantagesBlood labyrinth barrier(BLB)prevents drugdelivery to the inner ear,may result in poortargeting,low local drug concentrations,uneven distribution and systemic side effectsRound window membrane is the main barrierfor drug entry into th
16、e inner ear,single largedoses of the drug are toxic,corticosteroidshave long half-life periodsRequires surgery,has risk of operative traumaand post-operative complicationsOnly used in animal studies表1 不同给药方式的主要优缺点Table 1 Main advantages and disadvantages of different drug delivery methods 575中华耳科学杂志
17、2023年第21卷第4期Chinese Journal of Otology Vo1.21,No.4,2023送系统(dextranpolyethylene glycol hydrogel delivery system,SILK),以研究该系统在顺铂耳毒性小鼠模型中的保护作用,结果表明,DEX-SILK可以在内耳中缓慢释放地塞米松长达21天,并持续释放,而DEX-SILK在内耳细胞中的缓慢释放和长时间保留通过抑制活性氧的再生增强了对顺铂暴露的内耳细胞的细胞保护作用。4.2 NP将生长因子递送至内耳的研究将包括生长因子的大分子递送到内耳可能比简单的药物递送在临床上更有用。这是因为在患有慢性听力
18、损失的个体中,毛细胞不能通过药物递送再生,但是它们可以通过递送生长因子或基因来促进。脑源性神经营养因子(brainderived neurotrophic factor,BDNF)已在许多动物研究中进行了研究,并且可以在毛细胞损失后保留螺旋神经节神经元群体9。它也被认为是逆转听力损失的候选生长因子10。一些研究已经探索了 BDNF和神经生长因子(nerve growth factor,NGF)向内耳递送生长因子的能力;然而,这些研究中的许多使用耳蜗内递送11,12。由于耳蜗内给药需要手术,并且打开耳蜗会导致听力丧失,因此只能在完全耳聋的患者中尝试,例如耳蜗植入手术。鼓室内给药更有用,因为易于临
19、床进入。然而,递送大分子如生长因子仍然具有挑战性。NPPLGA-NPLipid NPPolymersomesLiposomesSuperparamagnetic NPMesoporous silica NPGold NPNanogels(hydrogel NP,CS hydrogels)Size of NP(nm)100-100030-20040-20080-200/50-200,scalableto 150%1045-200CompositionNegatively charged biodegradable polymer,consistsof two monomers(lactic ac
20、id and hydroxyacetic acid),from random polymerizationConsists of hydrophobic triglyceride core and amphiphilic surfactant shellAmphiphilic self-assembledcopolymer,can form lysosome-like vesicle structurein aqueous solutionVesicle structure similar toliving cell membranes,bilayer structured cationic
21、liposomes formed by phospholipid molecules,by adding cationic amino groupsto neutral co-lipidsConsists of unique magneticnano-metallic particlesA porous inorganic polymerwith a pore size between 2-50 nmComposed of gold atomsA hydrogel-based polymerwith 3D mesh structureAdvantagesGood biocompatibilit
22、y,controlled degradation and non-toxic degradation productEasy to synthesize,carries bothhydrophobic and hydrophilicmolecules,of ongoing releaseCan extend the half-life periodof the drug and facilitate thecontrolled release of the drugLow toxic,easy to prepare,small particle size,high drugencapsulat
23、ion rate and slowdrug releaseLow toxic,highly biocompatible,and easy for working inmagnetic fieldsDegradable,easy for functionalization and loading drugs,good biocompatibilityEasy to prepare,multiple morphologies,unique optical properties and high biocompatibilityAdhesive properties of gels canprolo
24、ng drug retention in themiddle ear cavity for full contact with the round windowmembrane;the use of controlled release of NP can increase targeting and bioavailability of the drugDisadvantagesParticle size affects its intracellular delivery efficiencyUncertain toxicityNot applicable for the inner ea
25、rLiposome-mediated genetransfer is less efficientthan viral vectorsParticles are prone to aggregateEasy to accumulate andgrowParticles are prone to aggregateDrug dosing is difficult tobe accurately identifiedIntratympanic injection ofhigh viscosity hydrogelshas impaired hearing inguinea pigs表2 用于内耳药
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