基于美国FAERS数据库对未成年人群肝衰竭ADE信号的挖掘与分析.pdf
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1、 2144 China Pharmacy 2023 Vol.34 No.17中国药房 2023年第34卷第17期基于美国FAERS数据库对未成年人群肝衰竭ADE信号的挖掘与分析 李冰 1,梁力 1,陈燕 1,郭宇航 1,刘霞 2,郭晋敏 1#(1.中国人民解放军联勤保障部队第九六医院临床药学科,济南250031;2.海军军医大学药学院临床药学教研室,上海200433)中图分类号 R969.3;R994.1 文献标志码 A 文章编号 1001-0408(2023)17-2144-05DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2023.17.17摘要 目的 基于美国FDA不良事件报
2、告系统(FAERS)数据库,对未成年人群中引起肝衰竭的药物进行数据挖掘,以期为相关药物的临床合理应用提供参考。方法 检索美国FAERS数据库2013年第1季度2022年第3季度未成年(小于18岁)人群发生肝衰竭的药物不良事件(ADE)报告数据并对其进行挖掘与分析,按不同年龄段分为婴儿(1岁)、幼儿(16岁)、儿童(612岁)和少年(1218岁),利用比例失衡法中的报告比值(ROR)法、比例报告比值法和贝叶斯置信区间递进神经网络法筛选ADE信号。结果 共收集到未成年人群的肝衰竭ADE报告1 051份,涉及60种药物。少年的肝衰竭发生率最高(410例,占39.01%),其次是幼儿(297例,占28
3、.26%);有14个药物的说明书未提及肝胆系统损伤和肝衰竭风险,包括左乙拉西坦31例(占2.95%),甲硝唑18例(占1.71%),托吡酯、甲泼尼龙各16例(各占1.52%),地塞米松12例(占1.14%),替沙仑赛11例(占1.05%),硫酸亚铁、二甲双胍和白消安各10例(各占0.95%),丙泊酚9例(占0.86%),onasemnogene abeparvovec 8例(占0.76%),苯海拉明、奥美拉唑各5例(各占0.48%),sebeliesterase 4例(占0.38%),共计165例,占报告总数的15.70%。其中二甲双胍与已知的肝脏安全性相反;甲硝唑和左乙拉西坦作为新的风险信号
4、,引起的临床结局较为严重。结论 发现了导致未成年人群肝衰竭的14个新的药物警戒信号,在使用这些药物时,应该密切监测患者肝功能,其中二甲双胍既不经过肝脏代谢,也未见相关文献报道,其引发的肝衰竭风险值得进一步关注;甲硝唑和左乙拉西坦引起的临床结局较为严重,需要引起足够重视。关键词 未成年人群;肝衰竭;美国FDA不良事件报告系统;信号挖掘;用药安全;药物不良事件Mining and analysis for adverse drug event signals of liver failure in underage population based on the FAERS databaseLI
5、Bing1,LIANG Li1,CHEN Yan1,GUO Yuhang1,LIU Xia2,GUO Jinmin1(1.Dept.of Clinical Pharmacy,the 960th Hospital of the Joint Logistics Support Force of the Chinese People s Liberation Army,Jinan 250031,China;2.Office of Clinical Pharmacy,School of Pharmacy,Naval Medical University,Shanghai 200433,China)AB
6、STRACTOBJECTIVE To conduct data mining on drugs causing liver failure in underage populations based on the FDA Adverse Event Reporting System(FAERS)database,so as to provide reference for clinical use of related drugs.METHODS The data on reported adverse drug event(ADE)of liver failure in this popul
7、ation(under 18 years old)from the first quarter of 2013 to the third quarter of 2022 were retrieved from the FAERS database for mining and analysis;they were divided into infants(1 year old),young children(1-6 years old),children(6-12 years old)and adolescents(12-18 years old)according to the age.Th
8、e reporting odds ratio(ROR),proportional reporting ratio and Bayesian confidence propagation neural network of the proportional imbalance method were used to screen ADE signals.RESULTS A total of 1 051 ADE reports of liver failure were collected from the underage population involving 60 drugs.The hi
9、ghest incidence was found in adolescents(410 cases,39.01%),followed by young children(297 cases,28.26%).The instructions of 14 drugs did not mention hepatobiliary system injury and liver failure risk,including 31 cases of levetiracetam(2.95%),18 cases of metronidazole(1.71%),16 cases of each of topi
10、ramate and methylprednisolone(1.52%each),12 cases of dexamethasone(1.14%),11 cases of tisagenlecleucel(1.05%),10 cases of each of ferrous sulfate,metformin and busulfan(0.95%each),9 cases of propofol(0.86%),8 cases of onasemnogene abeparvovec(0.76%),5 cases of each of diphenhydramine and omeprazole(
11、0.48%each),4 cases of sebeliesterase (0.38%),totaling 165 cases,accounting for 15.70%of the total reported cases.Metformin was contrary to the known liver safety,and metronidazole and levetiracetam were new risk signals,which caused more serious clinical outcomes.CONCLUSIONS Fourteen new pharmacovig
12、ilance signals which cause liver 基金项目 国家自然科学基金面上项目(No.81973327)第一作者 主管药师,硕士。研究方向:临床药学、药物警戒。E-mail:#通信作者 副主任药师,硕士生导师,博士。研究方向:临床药学、药物警戒。E-mail:中国药房 2023年第34卷第17期China Pharmacy 2023 Vol.34 No.17 2145 failure in the underage population are found in this study;the liver function of patients should be clo
13、sely monitored when using these drugs.Among those drugs,metformin neither undergoes liver metabolism nor has been reported in the relevant literature,and the liver-related ADE caused by metformin deserves further attention.The clinical outcomes caused by metronidazole and levetiracetam are relativel
14、y serious and need to be given sufficient attention.KEYWORDSunderage population;liver failure;FDA adverse event reporting system;data mining;medication safety;adverse drug event药源性肝损伤(drug-induced liver injury,DILI)作为一种常见的药物不良反应越来越引起人们重视,成为发达国家急性肝功能衰竭(acute liver failure,ALF)的首要病因,也是美国FDA对临床用药采取警示的最
15、常见原因之一1。据报道,目前世界范围内含潜在肝损伤且已上市的药物超过1 100种,涵盖中草药、保健药及药物的赋形剂等2。DILI可表现为已知的各种类型的急慢性肝疾病,其中急性肝损伤占比达到90%,有3%10%可进展成慢性肝疾病,患者会出现肝硬化、长期肝功能异常,少数患者可发生威胁生命的暴发性或重症肝功能衰竭。ALF是DILI较严重的类型,病理机制复杂、病情进展迅猛,可引起肝性脑病、多系统衰竭等并发症,病死率高达30%3。近年来,有文献报道部分药物存在肝衰竭毒性反应,如异烟肼、利福平、对乙酰氨基酚等4,肝衰竭作为罕见不良反应值得更多关注。未成年人这个特殊用药群体处于生长发育的关键阶段,由于身体器
16、官未发育成熟,导致对药物的敏感性增强。与成人相比,未成年人更易发生药物损害,进而导致未成年人和成人在药物疗效、毒性及给药方案等方面的差异5。美国FDA不良事件报告系统(FDA adverse event reporting system,FAERS)是目前应用于药品不良反应监测的自发呈报数据库之一,因其自发性、自愿性和公开性而被用于开展药物不良事件(adverse drug event,ADE)信号挖掘研究。该系统包含的美国和其他地区的卫生专业人员、消费者、律师和药品生产企业提交的不良反应和用药错误报告信息,在一定程度上反映了真实世界中ADE的发生情况6。本研究采用比例失衡法对美国FAERS数
17、据库中未成年人群因药物引起的肝衰竭进行分析,挖掘更多潜在的肝衰竭ADE信号,以期为未成年人群的临床合理用药提供参考。1资料与方法1.1数据来源美国FAERS数据库中的ADE和用药错误术语依据监管活动医学词典(Medical Dictionary for Regulatory Activities,MedDRA)进行编码7。本研究数据来源于美国FAERS数据库中2013年第1季度2022年第3季度的数据,检索出 39 个季度期间年龄小于 18 岁人群的ADE报告,剔除重复数据,并采用MedexUIMA 1.3.7系统对数据表的药物名称进行标准化。1.2“018岁不同年龄段人群”和“肝衰竭”的定义
18、以美国FAERS数据库中的变量“age”为检索范围,检索患者年龄018岁(不含18岁)的ADE,按照WHO年龄划分规则8,对年龄段进行分层分析:1 岁为婴儿,16岁为幼儿,612岁为儿童,1218岁为少年,提取到相应人群的ADE报告记录。标 准 MedDRA 分 析 查 询(standardized MedDRA queries,SMQ)由若干组MedDRA组成。本研究以首选术语(preferred term,PT)为单位9,查询SMQ为肝衰竭、肝纤维化、肝硬化以及其他涉及肝损伤的病症(编码20000013)中有关肝衰竭的所有PT,得到急性肝衰竭、慢性肝衰竭急性加重、慢性肝功能衰竭、肝衰竭、肝
19、肾衰竭和亚急性肝功能衰竭共6个PT。以上述6个PT为检索词,筛选未成年人群肝衰竭的ADE报告。1.3药物ADE信号检测方法本研究采用比例失衡法进行ADE信号分析,包括报告比值比(reporting odds ratio,ROR)法、比例报告比值(proportional reporting ratio,PRR)法和贝叶斯置信区间递进神经网络(Bayesian confidence propagation neural network,BCPNN)法。当 ROR 法满足报告数3、95%置信区间(confidence interval,CI)下限1时,提示检出1个风险信号;当PRR2且24时,提示
20、检出1个风险信号10;BCPNN法的信号检测指标为信息成分(information component,IC)值,其阳性信号生成条件为IC下限(即IC-2SD)0。BCPNN法灵敏度一般但特异度较高,能减少ROR法检出的假阳性信号。本研究要求需同时满足以上条件,才能确认生成1个有效信号,信号一旦生成即提示目标药物与肝衰竭之间存在统计学关联11。统计分析采用R语言软件和Microsoft Excel 2016软件,计数资料采用例数(占比)描述,检验水准0.05。2结果2.1ADE报告基本情况美国FAERS数据库2013年第1季度2022年第3季度共收录ADE报告12 391 896份,去除成年人
21、群(n12 000 869),得到未成年人群ADE报告391 027份,采用“1.2”项下6个PT检索词检索出与肝衰竭相关的ADE报告1 412份。经去重等筛选后,得到与目标ADE相关的药物248种、ADE报告1 398份,其中判定为有效信号的相关药物60种、ADE报告1 051份。2146 China Pharmacy 2023 Vol.34 No.17中国药房 2023年第34卷第17期2.2人口学基本特征1 051例发生肝衰竭ADE的未成年人的人口学信息见表1。在性别方面,男性患儿占52.14%,女性患儿占41.20%,两者之间无明显差异;年龄方面,1218岁的少年发生率最高(410例,
22、占39.01%),其次是幼儿(297例,占28.26%);ADE报告主要来自美国、法国及德国;56.04%的报告来源于卫生专业人员。2.3肝衰竭ADE信号检测结果本研究筛选出涉及肝衰竭风险的药物,与说明书比对,主要分为3类:(1)说明书中明确提及有肝衰竭风险9个药物,报告例数496例(占47.19%)。(2)说明书中未提及肝衰竭风险,但提及了肝胆系统损伤37个药物,报告例数390例(占37.11%)。(3)说明书中未提及肝胆系统损伤和肝衰竭风险14个药物,报告例数165例(占15.70%)。具体信息见表2。表2肝衰竭相关ADE信号1.说明书明确提及有肝衰竭风险的药物(9个,496例,占47.1
23、9%)对乙酰氨基酚丙戊酸地拉罗司他克莫司伏立康唑卡马西平曲马多苯妥英左氧氟沙星2.说明书中未提及肝衰竭,但提及了肝胆系统损伤的药物(37个,390例,占37.11%)甲氨蝶呤布洛芬利福平异烟肼米诺环素尼替西农磺胺甲恶唑和甲氧苄啶阿糖胞苷头孢曲松多西环素依托泊苷依库珠单抗万古霉素310(29.50)90(8.56)26(2.47)23(2.19)16(1.52)11(1.05)8(0.76)7(0.67)5(0.48)50(4.76)45(4.28)20(1.90)18(1.71)16(1.52)15(1.43)14(1.33)14(1.33)12(1.14)11(1.05)10(0.95)10
24、(0.95)10(0.95)22.1210.884.531.765.772.241.673.094.331.921.9311.7816.515.7910.586.361.673.256.581.141.141.6519.82(5 217.18)12.73(923.80)6.59(115.45)2.63(21.63)9.42(108.58)4.05(22.04)3.35(10.79)6.52(26.80)10.55(32.93)2.50(43.58)3.26(65.22)18.32(291.44)26.52(380.79)9.46(109.14)17.70(206.88)10.77(110.31
25、)2.82(14.54)5.73(41.46)11.97(95.77)2.12(4.84)2.13(4.88)3.07(11.83)4.13(3.95)3.44(3.12)2.42(1.86)1.29(0.70)2.63(1.91)1.68(0.84)1.40(0.43)1.93(0.89)2.01(0.80)1.27(0.86)1.30(0.86)3.28(2.62)3.44(2.75)2.63(1.91)3.07(2.32)2.67(1.91)1.32(0.57)2.05(1.24)2.61(1.76)0.94(0.06)0.94(0.06)1.36(0.48)药品名称例数(占比/%)RO
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