基于线粒体质量控制系统失衡探究建中法治疗抑郁症的研究思路.pdf

年 月 日 第 期.中 医 学 报 第 卷 总第 期.基金项目:国家自然科学基金项目()河北省中医药管理局指令性项目()河北省省属高校基本科研业务费项目()华北理工大学 年度大学生创新创业训练计划项目()基于线粒体质量控制系统失衡探究建中法治疗抑郁症的研究思路李超高振安常宏杨雨旸李叶王萌.华北理工大学中医学院河北 唐山 .山东利尔康医疗科技股份有限公司山东 德州 摘要:海马区线粒体功能障碍是抑郁症不断发展的主要原因 近年来线粒体质量控制系统逐渐受到学界的重视成为治疗抑郁症的新突破 其中线粒体未折叠蛋白反应和线粒体自噬的串扰可能是抑郁症发病过程中的重要机制 建中法的代表方小建中汤具有温阳健脾的功效常用于治疗脾虚型抑郁症 线粒体是小建中汤的重要作用靶点这与“脾 线粒体”学说不谋而合 建中法可以改善机体脾虚状态调控线粒体未折叠蛋白反应和线粒体自噬的水平进而提升线粒体质量控制改善线粒体功能达到治疗抑郁症的作用关键词:抑郁症建中法小建中汤线粒体质量控制系统线粒体未折叠蛋白反应线粒体自噬脾虚:./.中图分类号:.文献标志码:文章编号:().:.:抑郁症是由各种原因引起的以抑郁情绪为主要症状的心境障碍或情感性障碍 近年来新冠疫情的全球暴发和流行使抑郁症发病率急剧上升 年全球范围内重度抑郁症增加了 本病将于 年成为造成全球疾病负担的首要因素抑郁症常反复发作自杀率高达 带来严重的社会和经济负担 年 月 日 第 期.中 医 学 报 第 卷 总第 期.抑郁症属于中医郁病、虚劳的范畴 抑郁症频次前 位的证候是肝气郁结、心脾两虚和肝郁脾虚 研究发现抑郁症患者往往伴见乏力、困倦、健忘、食欲减退、腹胀、便秘等脾虚症状且兼见脾虚症状者给予归脾汤、六君子汤等健脾益气方药可明显改善患者抑郁症状 因此脾虚是抑郁症的重要病机之一 近年来“脾 线粒体”学说的逐渐完善为寻找中医脾虚的科学内涵和物质基础提供了依据 抑郁症脾虚的表现之一为线粒体功能障碍及其质量控制失衡而这也是抑郁症的发病机制之一 因此基于线粒体质量控制系统失衡探究建中法治疗抑郁症可为中医科研和临床提供新思路 脾虚是抑郁症的主要病机之一杂病源流犀烛曰:“诸郁其源本于思虑过深更兼脏气弱”抑郁心情、精力不足、愉快感丧失、易疲乏以及注意力下降等是抑郁症的核心症状其中疲劳感是最常见的症状占抑郁症患者的 抑郁情绪和虚劳往往互为因果临证指南医案中数处提到因郁成劳之例如“郁损成劳难治之症”“忧郁不解气血皆虚”等景岳全书指出因虚致郁如:“忧郁病者则全属大虚本无邪实”因此部分抑郁症可以归为虚劳病 虚劳以脏腑气血阴阳不足脏腑功能低下为主要病机而脾劳为五脏虚劳的核心 反之“劳则气耗”劳倦和劳神最易伤脾脾气亏虚则使抑郁症状进一步加重如景岳全书曰:“盖脾胃之伤于外者惟劳倦最能伤脾脾伤则表里相通而胃受其困者为甚脾胃之伤于内者惟思忧忿怒最为伤心心伤则母子相关而化源隔绝者为甚此脾胃之伤于劳倦情志者较之饮食寒著为更多也”脾藏意、主思思出诸情一切情志皆因思而发忧愁思虑最易伤脾而脾胃损伤也易造成情志抑郁灵枢本神记载:“脾愁忧而不解则伤意意伤则悗乱四肢不举”“脾神失守意智乱也”脾主运化脾所化生的气血为神志活动提供物质基础如灵枢平人绝谷曰:“血脉和利精神乃居故神者水谷之精气也”脾主升清脾之精微上奉于脑脑神充养则情志调达 灵枢五癃津液别曰:“五谷之津液和合而为膏者内渗入骨腔补益脑髓”脾虚则气血无源、精微不升导致髓海失充、筋骨肌肉失养、脏腑气化机能低下出现头晕神疲、乏力倦怠、气短、失眠、健忘、记忆力减退、性功能下降等低动力症状 脾胃论亦记载:“上气不足脑为之不满耳为之苦鸣头为之苦倾目为之眩皆由脾胃先虚气不上行之所致也”王永炎院士指出抑郁症患者的低动力表现与脾虚密切相关如景岳全书所载:“此其戚戚悠悠精气但有消索神志不振心脾日以耗伤凡此之辈皆阳消证也”线粒体质量控制系统失衡是抑郁症的重要机制 线粒体是细胞呼吸和产能的重要场所细胞内复杂的调控程序与线粒体的完整性、高能性以及线粒体维持细胞稳定性的能力密切相关 线粒体功能损伤及其质量控制系统失衡是抑郁症的重要发病机制 研究发现 的线粒体疾病患者有抑郁症 反之抑郁症患者存在线粒体氧化损伤显著升高、线粒体能量代谢障碍以及 突变的现象 在抑郁症发病过程中海马区线粒体损伤表现多样如数量减少、形态损伤、能量代谢低下、呼吸功能障碍和 序列变异等 线粒体功能障碍从多个方面影响着抑郁症的进程:能量代谢障碍和 利用效能低下引起神经元可塑性减弱和神经发生受损且与乏力、注意力下降、心境低落等低动力症状有关线粒体中抗氧化酶的减少影响抑郁症患者的认知功能线粒体 和 的释放促进 炎症小体的组装和活化导致神经炎症反应线粒体功能障碍还可直接引起谷氨酸堆积和神经元死亡等 可见改善线粒体功能调节线粒体质量控制维持线粒体和细胞的高效能状态是治疗抑郁症的关键线粒体未折叠蛋白反应()和线粒体自噬是线粒体质量控制的关键对维持线粒体网络健康至关重要 指在应激条件下线粒体为了维持其蛋白质稳态传递线粒体损伤信号至细胞核启动线粒体应激基因群转录活化程序的应激反应 线粒体自噬指细胞通过自噬机制清除受损线粒体的过程 当线粒体损伤时二者被激活来恢复线粒体功能 和线粒体自噬对线粒体和细胞存在双向调节:当二者水平低下时无法修复受损线粒体损伤线粒体的堆积造成一系列的不良后果适度的 和线粒 年 月 日 第 期.中 医 学 报 第 卷 总第 期.体自噬能抵抗线粒体损伤并修复线粒体功能过度激活的 和线粒体自噬则会引起细胞的进一步损伤甚至凋亡 研究发现抑郁症大鼠海马区线粒体自噬活性低下而 在抑郁症进程中被激活且与抑郁行为呈正相关 尽管 在抑郁症初期响应了线粒体损伤当线粒体自噬水平下降后进一步激活了 使其扮演了代偿线粒体自噬的角色 然而此时 的过度活化加速了细胞的损伤和凋亡 和线粒体自噬的紊乱导致了线粒体质量控制系统的崩溃这可能是抑郁症中线粒体功能障碍不断累积神经元及其支持细胞不断损伤的关键机制 因此调控 和线粒体自噬的活性建立二者的稳态平衡使受损线粒体处于高效修复的状态对改善线粒体功能至关重要也是治疗抑郁症的重要靶点 抑郁症线粒体质量控制失常是脾虚的科学内涵 从脾的内涵来说“脾 线粒体”学说由来已久线粒体是脾的生物学基础之一 脾主运化“运”即为将摄入的饮食物经过消化转变为精微物质“化”即为将消化吸收而来的水谷精微化生为气、血、精、津液等以供养脏腑精气为脏腑气化提供物质基础和能量 线粒体是细胞的“动力工厂”通过三羧酸循环和氧化磷酸化将营养物质氧化生成以推动机体生命活动 线粒体为机体提供生存必需的物质能量这可能是中医脾主运化为“气血生化之源”的生物学基础之一 研究发现线粒体结构和功能正常与否与脾气是否充足相关脾虚证候存在线粒体能量代谢降低的现象 脾气虚证大鼠海马神经元线粒体结构和功能均受损伤神经元线粒体肿胀、空泡化产能减少线粒体动力学紊乱脾虚及能量代谢障碍是抑郁症的关键病机 既然 和线粒体自噬的紊乱可能是抑郁症中线粒体功能障碍不断累积的关键机制 线粒体功能和质量控制失常也是脾虚气化不足的生物学基础 因此改善机体的脾虚状态则会增强线粒体质量控制水平改善线粒体功能达到治疗抑郁症的目的 建中法可通过调控“脾 线粒体”体系治疗抑郁症 证治汇补提出:“治郁之法多以调中为要鼓舞中州则三阴三阳之郁不攻自解矣”“脾虚”是抑郁症的关键病机温健脾气、培补中焦是治疗脾虚型抑郁症的原则 小建中汤是伤寒论中治疗“虚劳里急”的经方同时是建中法的代表方剂对脾虚型抑郁症有良效 小建中汤能全面改善抑郁患者的精神症状且无乏力困倦等副作用 从经方治疗郁证的用药规律看性味甘温及入脾经的中药品类和用量最多符合小建中汤甘温益脾的配伍特点小建中汤以饴糖为君主补虚 桂枝助阳化气鼓舞气血与饴糖、甘草相配复建中阳助其散精使精气通达于脑白芍养阴和营与饴糖、甘草相合以生津倍芍药旨在与土中泻木桂芍相配在调阴阳、和胃气的基础上达到柔肝的目的二者共为臣药姜、枣佐助桂枝、芍药温脾调中 炙甘草益气健脾、调和诸药 诸药相配补中焦、滋化源、升脾气符合脾虚型抑郁症的病机如此使气血有源气机有常神有所依则抑郁自解 研究发现小建中汤有明确的抗抑郁作用可明显改善 大鼠海马神经元和线粒体的形态损伤增强线粒体自噬水平和线粒体功能且小建中汤的抗炎作用依赖于对线粒体自噬的调控 小建中汤的关键成分芍药苷的抗抑郁机制与增强线粒体自噬活性有关 小建中汤温健脾气作用的核心靶点为线粒体这也与“脾 线粒体”学说不谋而合 结语综上所述脾虚是抑郁症的主要病机抑郁症的低动力表现与脾虚密切相关 海马区线粒体损伤及其质量控制失衡是抑郁症的重要发病机制也是抑郁症脾虚证候的内涵 因此调控线粒体质量控制系统失衡纠正 和线粒体自噬的紊乱是治疗抑郁症的重要靶点 小建中汤是建中法的代表方剂治疗脾虚型抑郁症疗效确切 小建中汤能调控线粒体自噬改善线粒体功能治疗抑郁症其温健脾气的核心靶点为线粒体 因此小建中汤可能通过调整脾虚状态纠正线粒体质量控制系统治疗抑郁症 目前建中法治疗抑郁症的研究较少本文将为阐明抑郁症脾虚证候的科学内涵提供依据为中医药治疗抑郁症研究提供新的思路和方法参考文献:.年 月 日 第 期.中 医 学 报 第 卷 总第 期.:.():.():.鱼浚镛田金洲.基于中医文献的抑郁症常见证候及证候要素分布特点的研究.天津中医药():.():.丁霞靖林林文戈等.论脾虚及能量代谢障碍是抑郁症发病的关键病机.中医杂志():.():.王旭东乔明琦张樟进等.中医药治疗抑郁症的研究进展.南京中医药大学学报():.():.李阳赵钟辉刘姝含等.抑郁症肝郁脾虚证的中医药研究概况.中华中医药杂志():.():.():.郭静高颖.“郁病”从中焦论治.中国中医基础医学杂志():.():.:.():.:.:.:.:.:.:.():.:.:.:.:.():.():.():.刘毅冯晓桃.“脾主运化”理论再认识:“脾主运”与“脾主化”之辨析.中医杂志():.年 月 日 第 期.中 医 学 报 第 卷 总第 期.():.郑敏麟阮诗玮.中医藏象实质细胞生物学假说之一:“脾”与线粒体.中国中医基础医学杂志():.:.():.胡齐孙莹宋雅芳等.四君子汤对脾虚大鼠线粒体氧化损伤及能量代谢的影响.中华中医药学刊():.():.刘文俊许欣竹穆靖洲等.脾气虚大鼠海马神经元线粒体自噬水平及/途径的研究.中华中医药杂志():./.():.孔競谊周永学.小建中汤治疗郁证的机理探讨.时珍国医国药():.():.王萌周永学.从中焦论治郁证学术思想探讨.中华中医药杂志():.():.张苗海.小建中汤在日本的临床应用.国外医学(中医中药分册)():.()():.尾崎哲黄欣.小建中汤的抗抑郁作用.国外医学(中医中药分册)():.():.邹锦.张仲景方辨治抑郁症的文献研究.北京:北京中医药大学.:.王萌.基于线粒体自噬研究小建中汤抑制 炎症小体活化治疗抑郁症的机制.成都:成都中医药大学.:.():.收稿日期:作者简介:李超()男河北张家口人硕士研究生研究方向:中医药防治抑郁症机制研究通信作者:王萌()医学博士讲师研究方向:中医药防治抑郁症研究 :.编辑:孙铮