临床抗菌药物治疗中的.ppt
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1、临床抗菌药物治疗中的临床抗菌药物治疗中的临床抗菌药物治疗中的临床抗菌药物治疗中的“短板短板”及其及其应对应对(2015年版年版)潘灝白潘灝白 20163 潘灝白 主任药师研究方向:临床药学、医院制剂曾获曾获 省部级科技成果二等奨四项;省部级科技成果二等奨四项;2011年阿斯利康年阿斯利康中国医院药学奖中国医院药学奖资深药师成就奖资深药师成就奖曾任曾任 SFDA药品评价中心专家组专家;国家中医药管理局医政司专家组专家;中国药学会医院药学专业委员会首屆、二屆委员;中国医院药学杂志编委、专家审稿员;河南省药学会医院药学专业委员会主委、河南省卫生厅AIDS专家救治组药学组组长、厅医院管理年专家组临床药
2、学组组长、省食品药品监督局专家组专家等职。现任现任 河南省药学会医院药学专业委员会名誉主委 前言前言长期以来,抗生素经常不是真正用于长期以来,抗生素经常不是真正用于细菌感染的治疗,而是用来满足患者和细菌感染的治疗,而是用来满足患者和医者的愿望。这是抗感染治疗的医者的愿望。这是抗感染治疗的方向性方向性错误错误!但是,即使抗菌药物使用的方向正确,但是,即使抗菌药物使用的方向正确,在临床思维及其实际使用中依然存在诸在临床思维及其实际使用中依然存在诸多多问题和缺陷问题和缺陷。抗菌药物临床应用的历程抗菌药物临床应用的历程从从20世纪世纪21世纪初叶世纪初叶 无奈期盲目期求蠃期精准期药物治疗的变迁药物治疗
3、的变迁 无药可用“潘金莲”“红头盔”“大万能”近代指南 追求精准是抗感染最高境界!追求精准是抗感染最高境界!2024/5/24 周五 能否精准治疗病原菌能否精准治疗病原菌定植定植(colonization)微生物的治疗;微生物的治疗;用药剂量、途径、方法和疗程不当;用药剂量、途径、方法和疗程不当;经验性治疗欠佳;经验性治疗欠佳;不合适的药物联合治疗;不合适的药物联合治疗;明显抗生素治疗失败的处理失当;明显抗生素治疗失败的处理失当;对抗生素的耐药性;对抗生素的耐药性;组织渗透性;组织渗透性;药物相互作用;药物相互作用;不良反应等因素考虑不充分等等!不良反应等因素考虑不充分等等!上述上述“短板短板
4、”都会影响抗微生物药物治疗的有效都会影响抗微生物药物治疗的有效性、安全性!性、安全性!下面我们对常见的下面我们对常见的“短板短板”作一讨论:作一讨论:是细菌感染、这是病毒、还是是细菌感染、这是病毒、还是 无论哪科无论哪科医生,在使用抗菌药时医生,在使用抗菌药时最为苦恼最为苦恼的就是,不能的就是,不能在第一时间拿到病原学证据,以做到有的放矢、靶向给在第一时间拿到病原学证据,以做到有的放矢、靶向给药。使用广谱抗菌药,着实是不得已的选择。药。使用广谱抗菌药,着实是不得已的选择。高级抗菌药的广泛应用,带来的不良后果难以估量。菌高级抗菌药的广泛应用,带来的不良后果难以估量。菌群紊乱所致的二重感染,耐药菌
5、频发,抗菌药本身的副群紊乱所致的二重感染,耐药菌频发,抗菌药本身的副作用及医疗费用的快速增长等,都是抗菌药滥用带来的作用及医疗费用的快速增长等,都是抗菌药滥用带来的问题。问题。白细胞升高白细胞升高也可见于许多病毒感染性疾病,如肾综合征也可见于许多病毒感染性疾病,如肾综合征出血热、肠道病毒出血热、肠道病毒EV71感染、流行性乙型脑炎、狂犬感染、流行性乙型脑炎、狂犬病、病、EB病毒感染(传染性单核细胞增多症)、病毒感染(传染性单核细胞增多症)、CMV感感染等;而白细胞降低也可见于一些细菌感染,如葡萄球染等;而白细胞降低也可见于一些细菌感染,如葡萄球菌感染等。因此,白细胞升高不一定是细菌感染,而白菌
6、感染等。因此,白细胞升高不一定是细菌感染,而白细胞降低也不见得就不是细菌感染。细胞降低也不见得就不是细菌感染。2024/5/24 周五自从有了C反应蛋白反应蛋白、降钙素原(降钙素原(PCT),细菌感染诊断的准确性大大提高。如果说,单纯白细胞升高白细胞升高只有百分之五六十的把握提示细菌感染的话,那么加上这两项检测,准确性可提高至准确性可提高至90%。但是,降钙素原降钙素原升高并非细菌感染特有的现象。其他很多情况也可导致降钙素原成百上千倍的升高。这一点大家千万别忽略!降钙素原降钙素原在全身炎症反应综合征中是作为一种炎症指标出现的,虽然在细菌感染所致的脓毒血症中最常见,但并非细菌感染所特有。如肾综合
7、征出血热,白细胞升高可以出现类白血病现象,伴随核左移现象,降钙素原也可以升高数百倍,与细菌感染所致的脓毒血症象极了。2024/5/24 周五近些年出现的无形体病无形体病是一种立克次体感染。临床表现和上面提到的肾综合征出血热很相似,表现为发热、血小板下降、肝功能损害、肾功能不全、降钙素原也明显升高等。类似的情况很多。如恶性疟疾恶性疟疾同样可引起多脏器损害、降钙素原明显升高,如果不做一个血涂片,很可能误诊。可见,抗感染的最高境界是靶向治疗,临床医生要,抗感染的最高境界是靶向治疗,临床医生要达到这个境界,在没有拿到病原学证据时,除了详达到这个境界,在没有拿到病原学证据时,除了详细询问病史(包括流行病
8、学史)、仔细分析临床特细询问病史(包括流行病学史)、仔细分析临床特点、依赖现有检测指标外,还要慎重看待这些指标,点、依赖现有检测指标外,还要慎重看待这些指标,具体情况具体分析,依靠自身综合判断能力。具体情况具体分析,依靠自身综合判断能力。2024/5/24 周五2015年年末传来了好消息:美国哥伦比亚大学的科研团队开发出一种新的方法,可以鉴定出样本中的每一种病毒,以迅捷排查病毒,准确度近乎完美。方法:搭建一个内含1000多种脊椎动物病毒的数据库;合成与所有病毒的所有毒株相匹配的基因探针;当探针遇到匹配的病毒时,就与之结合;为把病毒分离,添加一种磁珠和化学连接剂与探针捕捉到的病毒吸附在一起于试管
9、中;试管入磁力架,磁珠被吸附在试管壁,分离并清洗完带有探针和病毒的磁珠后,对病毒进行基因测序,排除假阳性干扰。比对数据库,致病病毒现身!2024/5/24 周五 影响抗生素选择的因素影响抗生素选择的因素A抗菌谱抗菌谱(spectrum)抗菌谱系抗菌谱系指一种或一类抗生素能有效作用的微指一种或一类抗生素能有效作用的微生物范围,这是生物范围,这是经验性抗生素治疗的基础经验性抗生素治疗的基础。请看下列二表:请看下列二表:(1表表)根据抗菌谱活性的抗生素分类表)根据抗菌谱活性的抗生素分类表(2表)表)常见主要抗生素的抗菌谱常见主要抗生素的抗菌谱常见主要抗生素的抗菌谱常见主要抗生素的抗菌谱抗菌药物临床应
10、用管理办法规定:抗菌药物临床应用实行分级管理。根据安全性、疗效、细菌耐药性、价格等因素,将抗菌药物分为非限制使用级、限制使用级、特殊使用级。随意越级使用就是滥用抗菌药物的表现之一!就是置安全性、疗效不顾,助长细菌耐药性,浪费资源的典型表现,必须坚决纠正!2024/5/24 周五B组织渗透性组织渗透性(tissue penetration)抗生素在体外对每种微生物有活性而在体内不能达到抗生素在体外对每种微生物有活性而在体内不能达到感染部位感染部位,则该抗生素对感染宿主没有疗效或疗效甚微。,则该抗生素对感染宿主没有疗效或疗效甚微。抗生素的组织抗生素的组织渗透性渗透性取决于抗生素自身性质(如脂溶取决
11、于抗生素自身性质(如脂溶性、分子大小)和组织的特性(如血流供应充沛、存在性、分子大小)和组织的特性(如血流供应充沛、存在炎症)。炎症)。急性感染时,由于感染局部化学急性感染时,由于感染局部化学炎症介质炎症介质的释放促使的释放促使微血管渗透性增加,因此抗生素的组织滲透性一般不成微血管渗透性增加,因此抗生素的组织滲透性一般不成问题。问题。相反,抗生素对慢性感染(如慢性肾盂肾炎、慢性前相反,抗生素对慢性感染(如慢性肾盂肾炎、慢性前列腺炎、慢性骨髓炎)和细胞内病原体所致感染的疗效列腺炎、慢性骨髓炎)和细胞内病原体所致感染的疗效主要依赖于抗生素的主要依赖于抗生素的理化特性理化特性(如高脂溶性、小分子),
12、(如高脂溶性、小分子),以确保良好的组织滲透性。以确保良好的组织滲透性。抗生素不能消除组织渗透性低或抗生素不能消除组织渗透性低或血流供应血流供应不良不良部位(如脓肿)的微生物,通常需要外科手术引部位(如脓肿)的微生物,通常需要外科手术引流和切除。流和切除。外部材料植入引起的感染必须将外部材料植入引起的感染必须将材料材料除去才能除去才能治愈。治愈。即使患者使用抗微生物治疗,人工关节、分流即使患者使用抗微生物治疗,人工关节、分流器、静脉注射器等外来材料的塑料(金属)表面器、静脉注射器等外来材料的塑料(金属)表面形成的黏膜形成的黏膜(生物被膜)(生物被膜)也可以使微生物得以生也可以使微生物得以生存,
13、从而导致治疗失败。存,从而导致治疗失败。C 抗生素耐药性抗生素耐药性(antibiotic resistance)抗生素耐药性可分为抗生素耐药性可分为天然固有天然固有(naturally/intrinsically)和获得性耐药性和获得性耐药性(acquired resistance),也可分为,也可分为相对或绝相对或绝对对耐药性。耐药性。某些病原微生物不在某一抗生素一般抗菌谱之列,称某些病原微生物不在某一抗生素一般抗菌谱之列,称天然天然固有耐药性固有耐药性,例如,例如25%肺炎链球菌对大环内酯类抗生素天肺炎链球菌对大环内酯类抗生素天然耐药。然耐药。获得性耐药性获得性耐药性是在微生物接触抗生素
14、后,以前对该抗生素是在微生物接触抗生素后,以前对该抗生素敏感的病原微生物不再对该抗生素敏感,如耐氨苄西林流感敏感的病原微生物不再对该抗生素敏感,如耐氨苄西林流感嗜血杆菌。嗜血杆菌。病原微生物的病原微生物的中间(相对)耐药性中间(相对)耐药性intermediate level(relative)表现最低抑菌浓度(表现最低抑菌浓度(MIC)的增加,但抗生)的增加,但抗生素达到较高血清组织浓度后仍具有抗菌活性,如耐青霉素素达到较高血清组织浓度后仍具有抗菌活性,如耐青霉素肺炎链球菌。肺炎链球菌。相反,相反,高度(绝对)耐药性高度(绝对)耐药性 high level(absolute)表现为治疗期间表
15、现为治疗期间MIC突然增加,即使高浓突然增加,即使高浓度抗生素亦失去抗菌活性,如耐庆大霉素的铜绿假单度抗生素亦失去抗菌活性,如耐庆大霉素的铜绿假单胞菌。胞菌。大多数大多数获得性抗生素耐药性获得性抗生素耐药性具有每一药物的特异性具有每一药物的特异性特征特征(agent-specific),而非类现象,而非类现象(class phenomenon),通常局限于,通常局限于l2类。类。对于具有对于具有“低耐药性低耐药性”潜力的药物潜力的药物,本质上耐药性,本质上耐药性的发生与药物使用的剂量或疗程无相关性。的发生与药物使用的剂量或疗程无相关性。一些抗生素即使临床应用很高的剂量,一般也不会一些抗生素即使
16、临床应用很高的剂量,一般也不会发生耐药性:相反一些抗生素,即使很少应用亦能诱发生耐药性:相反一些抗生素,即使很少应用亦能诱导耐药性的发生,即具导耐药性的发生,即具“高耐药性高耐药性”潜力的药物潜力的药物。经验:经验:成功的抗生素耐药控制策略包括:成功的抗生素耐药控制策略包括:动物饲料免用抗生素;动物饲料免用抗生素;对微生物进行监测以尽早检测到耐药性问题;对微生物进行监测以尽早检测到耐药性问题;控制感染以限制阻止同类耐药性病原菌的传控制感染以限制阻止同类耐药性病原菌的传播;播;医院处方的严格管理(如控制使用具有医院处方的严格管理(如控制使用具有“高耐高耐药性药性”潜力的抗生素,优先使用具有潜力的
17、抗生素,优先使用具有“低耐药性低耐药性”潜力的抗生素)。潜力的抗生素)。失败的抗生素耐药控制策略包括:失败的抗生素耐药控制策略包括:交替处方;限制使用某些类别抗生素(如交替处方;限制使用某些类别抗生素(如3代头孢代头孢菌素类、氟喹诺酮类);联合药物治疗。菌素类、氟喹诺酮类);联合药物治疗。在相似药物之间选择在相似药物之间选择,尽量选择,尽量选择“低耐受性低耐受性”潜潜力的抗生素。例如,一些抗生素(如头孢他啶)力的抗生素。例如,一些抗生素(如头孢他啶)可增加耐甲氧西林金黄色葡萄球菌可增加耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)的传播的传播流行;而另一些抗生素(如万古霉素)可增加万流行;而另一些抗生素
18、(如万古霉素)可增加万古霉素耐药肠球菌古霉素耐药肠球菌(VRE)的传播流行。的传播流行。D 安全性方面安全性方面(safety profile)最好避免或慎用具有严重频发不良反应的抗最好避免或慎用具有严重频发不良反应的抗生素。生素。E费用费用(cost):住院患者住院患者尽早从静脉滴注给药转换为口服给药尽早从静脉滴注给药转换为口服给药,这是最重要的节省费用的策略。这是最重要的节省费用的策略。使用使用消除半衰期长消除半衰期长的抗生素,以及选择的抗生素,以及选择单一疗法单一疗法而不用联合用药治疗,均可减少使用抗生素的费而不用联合用药治疗,均可减少使用抗生素的费用。用。其他其他增加抗微生物治疗费用的
19、因素,包括:需要增加抗微生物治疗费用的因素,包括:需要强制性使用第强制性使用第2个抗微生物药物,抗生素不良反应个抗微生物药物,抗生素不良反应(如:腹泻、皮肤反应、癫(如:腹泻、皮肤反应、癫 痫发作、静脉炎),痫发作、静脉炎),耐药性微生物的暴发流行,这将使大量人群长期耐药性微生物的暴发流行,这将使大量人群长期住院治疗。住院治疗。影响抗生素给药剂量的因素影响抗生素给药剂量的因素抗生素常用剂量是抗生素常用剂量是以患者具有正常肝肾功能以患者具有正常肝肾功能为基础的。为基础的。严重肾功能不全和(或)肝功能不全的患者,而使用药物又需严重肾功能不全和(或)肝功能不全的患者,而使用药物又需要通过这些器官代谢
20、和消除时,需要减少给药剂量。要通过这些器官代谢和消除时,需要减少给药剂量。肝肾功能不全时剂量的调整:肝肾功能不全时剂量的调整:肝功能不全肝功能不全严重肝功能不全患者使用经肝脏消除抗生素,每日剂量减少严重肝功能不全患者使用经肝脏消除抗生素,每日剂量减少50%替代方案:使用通过肾脏消除失活的抗生素的常用剂量替代方案:使用通过肾脏消除失活的抗生素的常用剂量肾功能不全肾功能不全 如果如果CrCI为为40-60ml/min,则降低经过肾脏消除的抗生素剂量,则降低经过肾脏消除的抗生素剂量50%,并保持给药间隔时间不变,并保持给药间隔时间不变如果如果CrCI为为1040ml/min,则降低经过肾脏消除的抗生
21、素剂量,则降低经过肾脏消除的抗生素剂量50%,给药间隔时间延长,给药间隔时间延长1倍倍替代方案:按常用剂量,使用通过肝脏消除失活的抗生素替代方案:按常用剂量,使用通过肝脏消除失活的抗生素A肾功能不全肾功能不全大部分经过肾脏消除的抗生素具有很宽的大部分经过肾脏消除的抗生素具有很宽的“毒性毒性-治疗比值治疗比值”(toxic-to-therapeutic ratio),常通,常通过公式计算患者过公式计算患者肌酐清除率肌酐清除率(CrCl)制定剂量调整制定剂量调整策略(上表),而不是通过精确计算肾小球滤过策略(上表),而不是通过精确计算肾小球滤过率。率。对于对于治疗窗狭窄治疗窗狭窄的抗生素,以及正在
22、服用的抗生素,以及正在服用肾毒性肾毒性药物药物或有或有肾病史肾病史的患者,抗生素的患者,抗生素剂量调整非常重剂量调整非常重要要。1肾功能不全患者的负荷和维持剂量肾功能不全患者的负荷和维持剂量 通过肾脏清除的药通过肾脏清除的药物,初始负荷剂量不需要改变。物,初始负荷剂量不需要改变。根据肾功能不全的程度根据肾功能不全的程度(CrCl)来调整药物维持剂量和给药来调整药物维持剂量和给药间隔。间隔。肾功能不全患者的剂量调整问题,可以通过选择一个经肝肾功能不全患者的剂量调整问题,可以通过选择一个经肝脏消除的具有相似抗菌谱的抗生素予以规避。脏消除的具有相似抗菌谱的抗生素予以规避。2氨基苷类抗生素的给药剂量氨
23、基苷类抗生素的给药剂量 在给予氨基苷类负荷剂量在给予氨基苷类负荷剂量之后,根据肾功能不全程度来调整其一次给予的日剂量之后,根据肾功能不全程度来调整其一次给予的日剂量(single daily dosing),可以明显减轻这类药物的肾毒性。,可以明显减轻这类药物的肾毒性。目前已推荐这种给药方法应用于所有病人,包括重症患者。目前已推荐这种给药方法应用于所有病人,包括重症患者。但肠球菌性心内膜炎是例外,庆大霉素每但肠球菌性心内膜炎是例外,庆大霉素每8小时一次给药疗小时一次给药疗效更佳。效更佳。氨基苷类抗生素诱导的肾小管功能异常最好通过尿中肾性氨基苷类抗生素诱导的肾小管功能异常最好通过尿中肾性管型计数
24、来进行评价,该指标比血清肌酐能更准确地反映管型计数来进行评价,该指标比血清肌酐能更准确地反映氨基苷类抗生素的肾毒性。氨基苷类抗生素的肾毒性。B肝功能不全肝功能不全肝功能不全患者使用抗生素,肝功能不全患者使用抗生素,其给药剂量调整更其给药剂量调整更难决定,难决定,因为没有与血清肌酐类似的指标来准确因为没有与血清肌酐类似的指标来准确评价肝功能。评价肝功能。临床实践中,通过对肝脏疾病严重程度进行临床临床实践中,通过对肝脏疾病严重程度进行临床评价来调整给药剂量。评价来调整给药剂量。轻度或中度肝功能不全患轻度或中度肝功能不全患者通常不需要进行剂量调整。者通常不需要进行剂量调整。严重肝功能不全患者严重肝功
25、能不全患者,通常对具有肝毒性的抗生,通常对具有肝毒性的抗生素进行剂量调整。素进行剂量调整。很少抗生素仅经肝脏失活消除。很少抗生素仅经肝脏失活消除。可以选择一个可以选择一个通过肾脏消除的合适的抗生素,通过肾脏消除的合适的抗生素,以规避肝功能不以规避肝功能不全患者的剂量调整问题。全患者的剂量调整问题。C联合肝、肾功能不全联合肝、肾功能不全对于肝、肾功能不全患者,尚无满意的剂量调整对于肝、肾功能不全患者,尚无满意的剂量调整方案。方案。如果肾功能不全比肝功能不全更严重如果肾功能不全比肝功能不全更严重,经过肝脏,经过肝脏消除的药物一般将全日剂量减半。消除的药物一般将全日剂量减半。如果肝功能不如果肝功能不
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