医学ppt--药物化学第九章PPT课件.ppt

医学医学ppt-ppt-药物化学药物化学第九章第九章化学治疗（化学治疗（Chemotherapy)用化学药物抑制或杀灭机体内的病原微用化学药物抑制或杀灭机体内的病原微生物、寄生虫以及恶性肿瘤，以缓解由它生物、寄生虫以及恶性肿瘤，以缓解由它们所致疾病的治疗们所致疾病的治疗.(.(简称化疗）简称化疗）用化学药品治疗各种疾病：包括微生物感染，用化学药品治疗各种疾病：包括微生物感染，寄生虫感染，抗肿瘤化学治疗药等寄生虫感染，抗肿瘤化学治疗药等化学治疗药化学治疗药人类最大的灾难人类最大的灾难战争战争瘟疫瘟疫饥荒饥荒死亡死亡致病菌致病菌Magic bullet埃利希埃利希.P P（德国细菌学家，化学治疗药物之父德国细菌学家，化学治疗药物之父 ，砷，砷凡钠明凡钠明606606的发明人的发明人）19081908年提出化学治疗的概念年提出化学治疗的概念-能选择性地杀死病原微生物，能选择性地杀死病原微生物，而不伤害人体的药物。而不伤害人体的药物。化学治疗药分类化学治疗药分类 喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药抗结核病药抗结核病药磺胺类抗菌药磺胺类抗菌药抗真菌药物抗真菌药物 抗病毒药抗病毒药抗寄生虫病药物抗寄生虫病药物第三节磺胺类药物及抗菌增效剂第三节磺胺类药物及抗菌增效剂 antimicrobial sulfonamides and antimicrobial sulfonamides and antibacterial syneristsantibacterial synerists简简介介磺胺类药物的发现，开创了化学治疗的新纪元磺胺类药物的发现，开创了化学治疗的新纪元使死亡率很高的细菌性传染疾病得到控制使死亡率很高的细菌性传染疾病得到控制从发现、应用到作用机制学说的建立，只有短短十几年的时间从发现、应用到作用机制学说的建立，只有短短十几年的时间作用机制的阐明，开辟一条从代谢拮抗寻找新药的途径作用机制的阐明，开辟一条从代谢拮抗寻找新药的途径对药物化学的发展起到了重要的作用对药物化学的发展起到了重要的作用从副作用发现新药从副作用发现新药v发现了具有磺胺结构的发现了具有磺胺结构的-利尿药利尿药-降血糖药降血糖药格列齐特格列齐特氢氯噻嗪氢氯噻嗪磺胺嘧啶磺胺嘧啶(Sulfadiazine)(Sulfadiazine)SD【结构和名称结构和名称】4-氨基氨基-N-2-嘧啶基嘧啶基-苯磺酰胺苯磺酰胺4-Amino-N-2-pyrimidinyl benzenesulfonamide【发现发现百浪多息百浪多息】百浪多息百浪多息(Prontosil)可溶性可溶性百浪多息百浪多息 1932年发现了百浪多息（年发现了百浪多息（Prontosil）可以使鼠，兔免受链球菌和葡萄球菌的感染可以使鼠，兔免受链球菌和葡萄球菌的感染次年报告了用百浪多息治疗由葡萄球菌引起败血症的第一个病例次年报告了用百浪多息治疗由葡萄球菌引起败血症的第一个病例 磺胺类药物的先驱百浪多息的出现，奠定了磺胺类药物发展基础。磺胺类药物的先驱百浪多息的出现，奠定了磺胺类药物发展基础。百浪多息百浪多息可溶性百浪多息可溶性百浪多息 推断百浪多息在体内代谢成磺胺而产生抗菌作用推断百浪多息在体内代谢成磺胺而产生抗菌作用1、有且只有含磺酰胺的偶氮染料才有抗链球菌的作用、有且只有含磺酰胺的偶氮染料才有抗链球菌的作用2、无论是、无论是Prontosil还是还是Prontosil soluble在体外均无在体外均无效，只有在体内显效。效，只有在体内显效。3、从服药病人尿中分离得到对氨基苯磺酰胺、从服药病人尿中分离得到对氨基苯磺酰胺【发现发现基本结构基本结构】v早在1908年就被合成 -仅作为合成偶氮染料的中间体 50年代磺胺类药物的发现开创了化学治疗药物的新纪年代磺胺类药物的发现开创了化学治疗药物的新纪元元因为感染性疾病减少到了因为感染性疾病减少到了30%。这是人类在战胜疾病。这是人类在战胜疾病历史上的光辉一页历史上的光辉一页。【发现发现磺胺磺胺】【发现发现磺胺的飞速发展磺胺的飞速发展】到到1946年合成年合成5500种磺胺，有种磺胺，有20多个在临床上使用多个在临床上使用磺胺嘧啶、磺胺噻唑等等磺胺嘧啶、磺胺噻唑等等由于磺胺嘧啶在脑脊液浓度较高，对预防流行性脑由于磺胺嘧啶在脑脊液浓度较高，对预防流行性脑炎有突出作用，使其在临床上占有一席之地。炎有突出作用，使其在临床上占有一席之地。磺胺噻唑磺胺噻唑(Sulfathiazole)（Wood-Fields学说）学说）【作用机制作用机制】v 磺胺类药物能与细菌生长所必需的对氨基磺胺类药物能与细菌生长所必需的对氨基 苯甲酸苯甲酸（PABAPABA）产生竞争性拮抗）产生竞争性拮抗v 干扰了细菌的酶系统对干扰了细菌的酶系统对PABAPABA利用，使其蛋白质合成受阻，利用，使其蛋白质合成受阻，因此有抑菌作用因此有抑菌作用PABAPABA和叶酸和叶酸v叶酸为微生物生长中必要物质叶酸为微生物生长中必要物质 v构成体内叶酸辅酶的基本原料构成体内叶酸辅酶的基本原料 vPABAPABA是体内合成叶酸的原料是体内合成叶酸的原料 磺胺类药物的抗菌机制磺胺类药物的抗菌机制竞争性拮抗竞争性拮抗Bell-RoblinBell-Roblin学说学说由于分子大小、电荷分布及其相似的缘故由于分子大小、电荷分布及其相似的缘故选择性选择性磺胺类药物不影响人体的叶酸代谢磺胺类药物不影响人体的叶酸代谢 人体可从食物中摄取人体可从食物中摄取FAHFAH2 2微生物对磺胺类药物都敏感微生物对磺胺类药物都敏感 微生物靠自身合成微生物靠自身合成FAHFAH2 2 （利用利用PABAPABA）一旦叶酸代谢受阻，生命不能继续一旦叶酸代谢受阻，生命不能继续 代谢拮抗代谢拮抗 与生物体内基本代谢物的结构有某种程度与生物体内基本代谢物的结构有某种程度 相似的化合物，使与基本代谢物竞争或干相似的化合物，使与基本代谢物竞争或干 扰基本代谢物的利用扰基本代谢物的利用 或掺与生物大分子的合成之中形成伪生物或掺与生物大分子的合成之中形成伪生物 大分子，导致致死合成，从而影响细胞的大分子，导致致死合成，从而影响细胞的 生长生长 抗代谢物的设计抗代谢物的设计 多采用生物电子等排原理多采用生物电子等排原理 代谢拮抗概念已广泛应用于抗菌、抗疟及代谢拮抗概念已广泛应用于抗菌、抗疟及 抗癌药物等设计中抗癌药物等设计中【理化性质理化性质】酸碱性酸碱性 其钠盐水溶液能吸收空气中的其钠盐水溶液能吸收空气中的CO2，析出，析出 磺胺嘧啶沉淀磺胺嘧啶沉淀在稀盐酸、强碱中溶解在稀盐酸、强碱中溶解酸性酸性碱性碱性磺胺嘧啶盐磺胺嘧啶盐v磺胺嘧啶银磺胺嘧啶银 -具有抗菌作用和收敛作用具有抗菌作用和收敛作用 -用于烧伤、烫伤创面的抗感染用于烧伤、烫伤创面的抗感染 -对绿脓杆菌有抑制作用对绿脓杆菌有抑制作用 v磺胺嘧啶锌磺胺嘧啶锌 -用于烧伤、烫伤创面的抗感染用于烧伤、烫伤创面的抗感染 鉴别反应鉴别反应 芳香伯胺反应：发生重氮化反应芳香伯胺反应：发生重氮化反应,生成橙红生成橙红 色沉淀色沉淀与芳香醛缩合反应：生成具有颜色的希夫碱与芳香醛缩合反应：生成具有颜色的希夫碱磺胺甲噁唑磺胺甲噁唑(Sulfamethoxazol)SMZ（新诺明）（新诺明）复方新诺明：磺胺甲噁唑和抗菌增效剂甲氧苄啶合用复方新诺明：磺胺甲噁唑和抗菌增效剂甲氧苄啶合用【构效关系构效关系】氨基与磺酰氨基必须互为对位，氨基与磺酰氨基必须互为对位，邻位及间位异构体无抗菌活性邻位及间位异构体无抗菌活性其它芳环或引入其它基其它芳环或引入其它基团，活性降低或丧失团，活性降低或丧失用电子等排体代替磺酰用电子等排体代替磺酰氨基，抗菌作用减弱氨基，抗菌作用减弱单取代活性增加，杂环取单取代活性增加，杂环取代更好，双取代活性丧失代更好，双取代活性丧失14其它基团取代保持或其它基团取代保持或丧失活性，在体内转丧失活性，在体内转变为游离氨基的取代变为游离氨基的取代基替代可保留活性基替代可保留活性按作用时间分按作用时间分v短效磺胺短效磺胺 磺胺异磺胺异噁噁唑唑v中效磺胺中效磺胺 磺胺嘧啶磺胺嘧啶v长效磺胺长效磺胺 磺胺地托辛磺胺地托辛【分类分类】按作用部位分按作用部位分 v全身感染用磺胺全身感染用磺胺 磺胺异磺胺异噁噁唑唑v肠道磺胺肠道磺胺 酞磺胺噻唑酞磺胺噻唑v局部感染用药局部感染用药 磺胺醋酰钠磺胺醋酰钠按化学结构分按化学结构分N N1 1取代取代-磺胺磺胺N N4取代取代-磺胺磺胺N N1 1，N N4 4-取代磺胺取代磺胺抗菌增效剂抗菌增效剂甲氧苄啶甲氧苄啶(Trimethoprim)(Trimethoprim)甲氧苄氨嘧啶甲氧苄氨嘧啶 TMP 磺胺增效剂磺胺增效剂 也是磺胺伴侣也是磺胺伴侣【结构和结构和化学名化学名】v5-（3，4，5-三甲氧基苯基）-甲基-2，4-嘧啶二胺 123456【发现发现】5-5-取代苄基取代苄基-2-2，4-4-二氨基嘧啶类化合物二氨基嘧啶类化合物 对二氢叶酸还原酶的抑制作用对二氢叶酸还原酶的抑制作用对对G G+和和G G-具有广泛的抑制作用具有广泛的抑制作用 可逆性地抑制二氢叶酸可逆性地抑制二氢叶酸还原酶还原酶使二氢叶酸还原为四氢使二氢叶酸还原为四氢叶酸的过程受阻叶酸的过程受阻影响辅酶影响辅酶F的形成的形成从而影响微生物从而影响微生物DNA、RNA及蛋白质的合成，及蛋白质的合成，使其生长繁殖受到抑制使其生长繁殖受到抑制【作用机制作用机制】可逆性地抑制二氢叶酸还原酶可逆性地抑制二氢叶酸还原酶双重阻断双重阻断 增效机制增效机制使磺胺药物抗菌作用增强数倍或数十倍，并且使使磺胺药物抗菌作用增强数倍或数十倍，并且使使磺胺药物抗菌作用增强数倍或数十倍，并且使使磺胺药物抗菌作用增强数倍或数十倍，并且使细菌的耐药性减少。细菌的耐药性减少。细菌的耐药性减少。细菌的耐药性减少。抗菌增效剂抗菌增效剂对二氢叶酸还原酶的亲和力的差异对二氢叶酸还原酶的亲和力的差异 对人和动物的要比对微生物的二氢叶酸还原酶的亲和力对人和动物的要比对微生物的二氢叶酸还原酶的亲和力弱弱6000060000至至100000100000倍倍 人和动物的影响很小人和动物的影响很小 毒性较弱毒性较弱【选择性选择性】【代谢代谢】口服几乎完全迅速吸收口服几乎完全迅速吸收 分布于全身组织和体液分布于全身组织和体液 -在胃、肝、肺、前列腺及阴道分泌液的在胃、肝、肺、前列腺及阴道分泌液的 浓度，多高于血药浓度浓度，多高于血药浓度 -在脑脊液的浓度可达血药浓度的在脑脊液的浓度可达血药浓度的1/41/2 1/41/2 -可通过胎盘，和进入乳汁可通过胎盘，和进入乳汁 T1/2为为812小时小时【应用应用】与磺胺药物联合应用，治疗呼吸道感染、与磺胺药物联合应用，治疗呼吸道感染、尿路感染、肠道感染、脑膜炎和败血症。尿路感染、肠道感染、脑膜炎和败血症。对伤寒、副伤寒疗效不低于氨苄西林对伤寒、副伤寒疗效不低于氨苄西林与抗生素（四环素、庆大霉素）合用，与抗生素（四环素、庆大霉素）合用，增强抗菌作用增强抗菌作用单用易引起细菌的耐药性单用易引起细菌的耐药性同类药物同类药物甲氧苄啶的合成甲氧苄啶的合成第一节喹诺酮类抗菌药第一节喹诺酮类抗菌药 quinolone antimicrobial agentsquinolone antimicrobial agentsquinolone antimicrobial agentsquinolone antimicrobial agentsv19621962年发现萘啶酸（年发现萘啶酸（Nalidixic acidNalidixic acid）具新结构类型的抗菌药具新结构类型的抗菌药 从从19621962年年19781978年合成十多万个化合物年合成十多万个化合物 v十多种最常用的喹诺酮类药物十多种最常用的喹诺酮类药物 其中一些的抗菌作用完全可与优良的半合成头孢菌素其中一些的抗菌作用完全可与优良的半合成头孢菌素媲美媲美 简介简介发展发展第一代：v代表药：萘啶酸、吡咯酸 仅对大多数G-有抗菌活性氯喹氯喹7-氯氯-1-乙基乙基-4-氧代氧代-喹啉喹啉-3-羧酸羧酸7-氯氯-1-乙基乙基-4-氧代氧代-喹啉喹啉-3-羧酸羧酸萘啶酸萘啶酸吡咯酸吡咯酸1,4-二氢二氢 -4-氧代氧代 -吡啶吡啶-3-羧酸羧酸第一代喹诺酮抗菌药物的药效学特征第一代喹诺酮抗菌药物的药效学特征第一代喹诺酮抗菌药物的药效学特征第一代喹诺酮抗菌药物的药效学特征抗革兰氏阴性菌药物，对革兰氏阳性菌几乎无作用。其活性抗革兰氏阴性菌药物，对革兰氏阳性菌几乎无作用。其活性抗革兰氏阴性菌药物，对革兰氏阳性菌几乎无作用。其活性抗革兰氏阴性菌药物，对革兰氏阳性菌几乎无作用。其活性中等，体内易被代谢，作用时间短，中枢毒性较大，易产生中等，体内易被代谢，作用时间短，中枢毒性较大，易产生中等，体内易被代谢，作用时间短，中枢毒性较大，易产生中等，体内易被代谢，作用时间短，中枢毒性较大，易产生耐药性耐药性耐药性耐药性。第二代第二代:代表药物：吡哌酸、西诺沙星代表药物：吡哌酸、西诺沙星使整个分子的碱性和水溶性增加使整个分子的碱性和水溶性增加发展发展哌嗪基与细菌哌嗪基与细菌DNADNA螺旋酶螺旋酶B B亚基之间相互作用，增亚基之间相互作用，增强了该酶的亲和力，活强了该酶的亲和力，活性增强性增强第二代喹诺酮抗菌药的药效学特征第二代喹诺酮抗菌药的药效学特征第二代喹诺酮抗菌药的药效学特征第二代喹诺酮抗菌药的药效学特征抗菌活性增强。抗菌谱也从革兰氏阴性菌扩大到阳性菌，并对绿脓杆菌抗菌活性增强。抗菌谱也从革兰氏阴性菌扩大到阳性菌，并对绿脓杆菌抗菌活性增强。抗菌谱也从革兰氏阴性菌扩大到阳性菌，并对绿脓杆菌抗菌活性增强。抗菌谱也从革兰氏阴性菌扩大到阳性菌，并对绿脓杆菌有效，药代动力学性质也得到改善，耐药性低，毒副作用小，临床上用有效，药代动力学性质也得到改善，耐药性低，毒副作用小，临床上用有效，药代动力学性质也得到改善，耐药性低，毒副作用小，临床上用有效，药代动力学性质也得到改善，耐药性低，毒副作用小，临床上用于治疗泌尿道感染和肠道感染及耳鼻喉感染抗革兰氏阴性菌药物。于治疗泌尿道感染和肠道感染及耳鼻喉感染抗革兰氏阴性菌药物。于治疗泌尿道感染和肠道感染及耳鼻喉感染抗革兰氏阴性菌药物。于治疗泌尿道感染和肠道感染及耳鼻喉感染抗革兰氏阴性菌药物。化学结构特征为在分子中的化学结构特征为在分子中的化学结构特征为在分子中的化学结构特征为在分子中的7 7位引入哌嗪基团位引入哌嗪基团位引入哌嗪基团位引入哌嗪基团 和和和和6 6位氟位氟位氟位氟19801980年，年，年，年，KyorinKyorin公司的研究员将吡公司的研究员将吡公司的研究员将吡公司的研究员将吡哌酸中哌嗪与氟甲喹中哌酸中哌嗪与氟甲喹中哌酸中哌嗪与氟甲喹中哌酸中哌嗪与氟甲喹中6 6位氟组合得位氟组合得位氟组合得位氟组合得到到到到诺氟沙星。诺氟沙星。诺氟沙星。诺氟沙星。它显示抗革兰阳性菌它显示抗革兰阳性菌它显示抗革兰阳性菌它显示抗革兰阳性菌活性和高于先前药物的革兰阴性菌活性和高于先前药物的革兰阴性菌活性和高于先前药物的革兰阴性菌活性和高于先前药物的革兰阴性菌活性，但是由于在血清和组织中较活性，但是由于在血清和组织中较活性，但是由于在血清和组织中较活性，但是由于在血清和组织中较低的浓度和组织中较低浓度分布，低的浓度和组织中较低浓度分布，低的浓度和组织中较低浓度分布，低的浓度和组织中较低浓度分布，使得它只用于尿路感染和性病及前使得它只用于尿路感染和性病及前使得它只用于尿路感染和性病及前使得它只用于尿路感染和性病及前列腺疾病的治疗。第一个氟喹诺酮列腺疾病的治疗。第一个氟喹诺酮列腺疾病的治疗。第一个氟喹诺酮列腺疾病的治疗。第一个氟喹诺酮类药物，类药物，类药物，类药物，6 6位引入的氟原子后来被位引入的氟原子后来被位引入的氟原子后来被位引入的氟原子后来被证明具有增加喹诺酮药物与靶酶证明具有增加喹诺酮药物与靶酶证明具有增加喹诺酮药物与靶酶证明具有增加喹诺酮药物与靶酶DNADNA聚合酶作用和增加进入细菌细聚合酶作用和增加进入细菌细聚合酶作用和增加进入细菌细聚合酶作用和增加进入细菌细胞的通透性而使得抗菌活性增加。胞的通透性而使得抗菌活性增加。胞的通透性而使得抗菌活性增加。胞的通透性而使得抗菌活性增加。6 6位氟原子取代加强此类药物的活性位氟原子取代加强此类药物的活性位氟原子取代加强此类药物的活性位氟原子取代加强此类药物的活性，使得在使得在使得在使得在19801980年后开发的喹诺酮药物年后开发的喹诺酮药物年后开发的喹诺酮药物年后开发的喹诺酮药物都保持此结构。都保持此结构。都保持此结构。都保持此结构。第三代：v代表药：诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、依诺沙星等 发展发展诺氟沙星诺氟沙星vNorfloxacinv氟哌酸氟哌酸1-1-乙基乙基-6-6-氟氟-1-1，4-4-二氢二氢-4-4-氧代氧代-7-7-（1-1-哌嗪基）哌嗪基）-3-3-喹啉羧酸喹啉羧酸 哌嗪基哌嗪基氟原子氟原子乙基取代【结构特点结构特点】4-氧代氧代-3-羧基结构羧基结构1,4-二氢吡啶酮酸二氢吡啶酮酸【发现发现】先导化合物先导化合物 1962年发现萘啶酸年发现萘啶酸 -具有新的结构类型的抗菌药具有新的结构类型的抗菌药 用合成方法比用发酵法制备用合成方法比用发酵法制备 抗生素的价廉抗生素的价廉定量构效关系定量构效关系(QSAR)用数学函数式表示同类药物用数学函数式表示同类药物的结构变化引起的活性变化的结构变化引起的活性变化y-生物活性参数生物活性参数x-结构参数结构参数根据根据QSAR，得出喹啉酮酸的母核上，得出喹啉酮酸的母核上-1-位位 乙基乙基-6-位位 氟氟-7-位位 哌嗪哌嗪AM715AM715【理化性质理化性质】酸碱性酸碱性 稳定性稳定性 鉴别反应鉴别反应v在醋酸，盐酸或氢氧化钠液中易溶，在醋酸，盐酸或氢氧化钠液中易溶，v水或乙醇中微溶。水或乙醇中微溶。【理化性质理化性质】酸碱性酸碱性两性两性 稳定性稳定性在室温下相对稳定在室温下相对稳定脱羧脱羧 在在2mol/L盐酸中回流盐酸中回流50小时，小时，可生成可生成69脱羧物脱羧物 光照分解，可检出如下分解产物光照分解，可检出如下分解产物 鉴别反应鉴别反应 叔胺反应叔胺反应 氟化物的反应鉴别氟化物的反应鉴别与丙二酸、醋酐反应显红棕色与丙二酸、醋酐反应显红棕色【作用机制作用机制】抑制细菌抑制细菌DNA的回旋酶的回旋酶在回旋酶作用下，在回旋酶作用下，DNADNA双链打开，药物分子双链打开，药物分子嵌入双链，与非配对嵌入双链，与非配对碱基结合，阻碍碱基结合，阻碍DNADNA双双链封口。链封口。与酶结合与酶结合的部位的部位与酶结合与酶结合的部位的部位与与DNA结合部位结合部位自动组装区自动组装区v口服吸收迅速口服吸收迅速 v1-21-2小时，血药浓度达峰值小时，血药浓度达峰值 食物能延缓其吸收食物能延缓其吸收 l 吸收后，在体内分布较广吸收后，在体内分布较广 l 较好地进入泌尿生殖系统较好地进入泌尿生殖系统 多数药物能保持尿中浓度高于对多数病原微生物的最多数药物能保持尿中浓度高于对多数病原微生物的最小抑制浓度（小抑制浓度（MICMIC）值）值 【吸收吸收】【分布分布】v治疗敏感菌所引起尿道、肠道、耳鼻喉科、治疗敏感菌所引起尿道、肠道、耳鼻喉科、妇科和皮肤科等感染性疾病。妇科和皮肤科等感染性疾病。【临床应用临床应用】v代谢物是代谢物是3 3位羧基和葡萄糖酸结合物位羧基和葡萄糖酸结合物 v哌嗪环很容易被代谢，其代谢物活性减少哌嗪环很容易被代谢，其代谢物活性减少 代谢物结构差别较大代谢物结构差别较大 v诺氟沙星约诺氟沙星约30%30%以原药由尿排出以原药由尿排出 【代谢代谢】【毒副作用毒副作用】与金属离子（与金属离子（Fe 3+,Al 3+,Mg 2+,Ca 2+）络合）络合16岁以下儿童不宜服用此类抗菌药岁以下儿童不宜服用此类抗菌药 光毒性光毒性 少数药物还有中枢毒性少数药物还有中枢毒性药物相互反应、胃肠道反应和心脏毒性药物相互反应、胃肠道反应和心脏毒性【构效关系构效关系】基本母核，必须和基本母核，必须和芳环或杂环并合芳环或杂环并合氧和羧基是活性不可缺少的氧和羧基是活性不可缺少的6位取代基对活性影响位取代基对活性影响重要，重要，F取代最佳取代最佳7位引入取代基使活性位引入取代基使活性增强，哌嗪基增强，哌嗪基二甲二甲氨基氨基甲基甲基卤素卤素氢氢1位由烃基、环位由烃基、环烃基取代增加活烃基取代增加活性，以乙基或与性，以乙基或与乙基体积相近乙基体积相近的取代基为好的取代基为好8位引入氟原子，活性位引入氟原子，活性增强，但有光毒性增强，但有光毒性12345678分类分类 萘啶酸类萘啶酸类 噌啉羧酸噌啉羧酸 吡啶并嘧啶羧酸类吡啶并嘧啶羧酸类 喹啉羧酸类喹啉羧酸类 NNC O OHH NFOH3COC H3NNC O OHH NFOC H3 Gatifloxacin Pefloxacin NNC O O HNFOH3CONNCOOHHNFOFNH2H3CCH3 ofloxacinSparfloxacin 加替沙星诺氟沙星司帕沙星氧氟沙星CH3目前临床使用的药物目前临床使用的药物1974-901974-90年全球上市喹诺酮药年全球上市喹诺酮药7 7个个 氟哌氟哌,培氟培氟,环丙环丙,氧氟氧氟,美洛美洛,依诺等依诺等1991-20001991-2000年年9 9个个 司帕、左氧、氟罗、曲伐等司帕、左氧、氟罗、曲伐等目前临床研究中目前临床研究中5050余种：方向余种：方向 增加对增加对G+G+作用作用 改善药动学，提高生物利用度改善药动学，提高生物利用度 降低光敏毒性，如降低光敏毒性，如0404年上市的加替沙星年上市的加替沙星 研究新结构：研究新结构：N-1N-1非非N N；C-6C-6非非F F；C-7C-7连连C C新药研究概况新药研究概况盐酸环丙沙星盐酸环丙沙星盐酸环丙沙星盐酸环丙沙星ciprofloxacinciprofloxacin化学名：化学名：化学名：化学名：1-1-1-1-环丙基环丙基环丙基环丙基-6-6-6-6-氟氟氟氟-1-1-1-1，4-4-4-4-二氢二氢二氢二氢-4-4-4-4-氧氧氧氧-7-(1-7-(1-7-(1-7-(1-哌嗪基哌嗪基哌嗪基哌嗪基)-3-)-3-)-3-)-3-喹啉羧酸喹啉羧酸喹啉羧酸喹啉羧酸 1-cyclopropyl-6-fluoro-11-cyclopropyl-6-fluoro-1，4-dihydro-4-oxo-7-(piperazin-1-yl)-4-dihydro-4-oxo-7-(piperazin-1-yl)-3-quinolinecarboxylic acid3-quinolinecarboxylic acid左氧氟沙星左氧氟沙星左氧氟沙星左氧氟沙星 levofloxacinlevofloxacin左氧氟沙星的抗菌作用大于其右旋异构体左氧氟沙星的抗菌作用大于其右旋异构体左氧氟沙星的抗菌作用大于其右旋异构体左氧氟沙星的抗菌作用大于其右旋异构体8 8 8 8128128128128倍，左氧氟沙星较氧氟沙倍，左氧氟沙星较氧氟沙倍，左氧氟沙星较氧氟沙倍，左氧氟沙星较氧氟沙星相比的优点为：星相比的优点为：星相比的优点为：星相比的优点为：(1)(1)(1)(1)活性是氧氟沙星的活性是氧氟沙星的活性是氧氟沙星的活性是氧氟沙星的2 2 2 2倍。倍。倍。倍。(2)(2)(2)(2)水溶性好，水溶性氧氟沙星的水溶性好，水溶性氧氟沙星的水溶性好，水溶性氧氟沙星的水溶性好，水溶性氧氟沙星的8 8 8 8倍，更易制成注射剂。倍，更易制成注射剂。倍，更易制成注射剂。倍，更易制成注射剂。(3)(3)(3)(3)毒副作用小。为喹诺酮类抗菌药己上市中的最小者毒副作用小。为喹诺酮类抗菌药己上市中的最小者毒副作用小。为喹诺酮类抗菌药己上市中的最小者毒副作用小。为喹诺酮类抗菌药己上市中的最小者习题习题1.喹诺酮类抗菌药的光毒性主要来源于几位取代基（）喹诺酮类抗菌药的光毒性主要来源于几位取代基（）A5位位B6位位C7位位D8位位2.喹诺酮类抗菌药的中枢毒性主要来源于几位取代基（）喹诺酮类抗菌药的中枢毒性主要来源于几位取代基（）A5位位B6位位C7位位D8位位3.最早发现的磺胺类抗菌药为（）最早发现的磺胺类抗菌药为（）A百浪多息百浪多息B可溶性百浪多息可溶性百浪多息C苯磺酰胺苯磺酰胺D对氨基苯磺酰胺对氨基苯磺酰胺4.能进入脑脊液的磺胺类药物是（）能进入脑脊液的磺胺类药物是（）A磺胺醋酰磺胺醋酰B磺胺嘧啶磺胺嘧啶C磺胺甲恶唑磺胺甲恶唑D磺胺噻唑嘧啶磺胺噻唑嘧啶5.下列哪个药物是二氢叶酸还原酶抑制剂（）下列哪个药物是二氢叶酸还原酶抑制剂（）A磺胺嘧啶磺胺嘧啶B甲氧苄啶甲氧苄啶C百浪多息百浪多息D磺胺甲恶唑磺胺甲恶唑6.下列哪个药物是二氢叶酸合成酶抑制剂（）下列哪个药物是二氢叶酸合成酶抑制剂（）A磺胺嘧啶磺胺嘧啶B甲氧苄啶甲氧苄啶C百浪多息百浪多息D磺胺甲恶唑磺胺甲恶唑7.喹诺酮抗菌药物的作用机制为其抑制细菌喹诺酮抗菌药物的作用机制为其抑制细菌DNA的（）的（）A回旋酶回旋酶BP450C二氢叶酸合成酶二氢叶酸合成酶D二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶8.从化学结构分类，下列哪类不属于喹诺酮类药物（）从化学结构分类，下列哪类不属于喹诺酮类药物（）A萘啶酸类萘啶酸类B喹啉羧酸类喹啉羧酸类C苯并咪唑类苯并咪唑类D吡啶并嘧啶羧酸吡啶并嘧啶羧酸作业作业1.为什么磺胺甲氧苄啶与磺胺类药物复方使用？为什么磺胺甲氧苄啶与磺胺类药物复方使用？2.磺胺类抗菌药物的作用机制的研究为药物化学的发展起到何种贡磺胺类抗菌药物的作用机制的研究为药物化学的发展起到何种贡献？献？