第七章-抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药.ppt

第七章第七章 抗胆碱抗胆碱酯酶药和胆碱和胆碱酯酶复活复活药 Anticholinesterase Drugs and Cholinesterase Reactivators 1-第一第一节 胆碱胆碱酯酶胆胆碱碱酯酶真性胆碱真性胆碱酯酶 乙乙酰胆碱胆碱酯酶（AChE）假性胆碱假性胆碱酯酶 丁丁酰胆碱胆碱酯酶主要主要存在于胆碱能神存在于胆碱能神经末梢和突触末梢和突触间隙。隙。水解乙水解乙酰胆碱，胆碱，专一性一性强2-第二第二节 抗胆碱抗胆碱酯酶药一、易逆性抗胆碱一、易逆性抗胆碱酯酶药体内体内过程：程：1口服吸收少；口服吸收少；2不易入不易入脑，CNS作用不明作用不明显；3滴眼滴眼时不易透不易透过角膜，角膜，对眼的作用眼的作用较弱。弱。新斯的明新斯的明（neostigmine）3-药理作用及作用特点理作用及作用特点（1）对骨骼肌骨骼肌兴奋作用作用强 A 抑制抑制 AChE，使受体附近，使受体附近 ACh 增加。增加。B 直接激直接激动骨骼肌骨骼肌细胞上的胞上的 N2受体。受体。C 促使运促使运动神神经末梢末梢释放放 ACh。（2）对胃胃肠道平滑肌和膀胱逼尿肌也有道平滑肌和膀胱逼尿肌也有较强兴奋作作 用。用。（3）对腺体、眼、心血管及支气管平滑肌等作用弱。腺体、眼、心血管及支气管平滑肌等作用弱。4-临床床应用用 1.重症肌无力。重症肌无力。2.腹气腹气胀和尿潴留。和尿潴留。3.阵发性室上性心性室上性心动过速。速。4.非除极化肌松非除极化肌松药过量中毒的解救。量中毒的解救。5-不良反不良反应 1.胆碱能危象胆碱能危象(cholinergic crisis)：重症肌无：重症肌无力的病人，短力的病人，短时间内反复内反复给药，造成，造成剂量量过大大所致。表所致。表现为恶心、呕吐、腹痛、心心、呕吐、腹痛、心动过缓、肌震肌震颤和无力。和无力。2.禁用于：禁用于：机械性机械性肠梗阻，尿路阻塞，支气梗阻，尿路阻塞，支气管哮喘病人。管哮喘病人。6-毒扁豆碱毒扁豆碱(physostigmine,依色林依色林,eserine)本品从非洲毒扁豆种子中提出的生物碱，本品从非洲毒扁豆种子中提出的生物碱，现已人已人工合成。水溶液不工合成。水溶液不稳定，定，药液液为棕色，易氧化成棕色，易氧化成红色后，使色后，使疗效减弱，而且刺激性大。效减弱，而且刺激性大。作用机制作用机制抑制抑制AchE，使，使Ach增加，通增加，通过Ach兴奋虹膜括虹膜括约肌上肌上的的M受体，使瞳孔受体，使瞳孔缩小，前房角小，前房角间隙隙变宽，房水易于，房水易于回流而降低眼内回流而降低眼内压。7-作用特点：作用特点：1.主要用于治主要用于治疗青光眼，但不作首青光眼，但不作首选药。2.作用快、作用快、强、持久，可、持久，可维持持12天。天。3.局部刺激性大，滴眼后可引起明局部刺激性大，滴眼后可引起明显的睫状肌收的睫状肌收缩，引起引起头痛，痛，长期用期用药，病人不易耐受。，病人不易耐受。4.本品本品为叔胺叔胺类化合物，无季胺化合物，无季胺结构，易通构，易通过血血脑 屏障，屏障，产生中枢作用，小生中枢作用，小剂量量兴奋，大，大剂量抑制。量抑制。5.本品本品对M、N受体受体兴奋作用作用选择性差，副作用大，性差，副作用大，全身毒性反全身毒性反应严重，大重，大剂量中毒量中毒时可引起呼吸麻痹。可引起呼吸麻痹。8-毒扁豆碱与毛果芸香碱治毒扁豆碱与毛果芸香碱治疗青光眼的比青光眼的比较毛果芸香毛果芸香碱碱毒扁豆碱毒扁豆碱作用机制作用机制（+）MR（-）AchE起效起效慢慢（30min）快快（5min）维持持时间短（短（4-8h）长（1-2天）天）不良反不良反应少，刺激少，刺激弱弱多，刺激多，刺激强9-二、二、难逆性抗胆碱逆性抗胆碱酯酶药有机磷酸有机磷酸酯类（一）中毒机理（一）中毒机理 有机磷酸有机磷酸酯类与与AchE结合牢固，生成合牢固，生成难以水解的以水解的磷酸化磷酸化AchE，使，使 AchE失去水解失去水解 Ach的能力，造成的能力，造成Ach在体内大量堆在体内大量堆积。1.有机磷酸有机磷酸酯类抗抗 AchE作用作用强而持久，若不及而持久，若不及时抢 救，救，AchE在几分在几分钟内或几个小内或几个小时内就内就“老化老化”。2.有机磷酸有机磷酸酯类进入机体内，使入机体内，使AchE活性下降，可活性下降，可 根据体内根据体内AchE活性活性测定有助于判断中毒的程度。定有助于判断中毒的程度。10-（二）中毒症状（急性中毒）（二）中毒症状（急性中毒）1.M 样症状（症状（M受体受体过度度兴奋的表的表现）（1）眼：瞳孔）眼：瞳孔缩小。小。（2）腺体分泌增加。）腺体分泌增加。（3）呼吸困）呼吸困难：支气管平滑肌：支气管平滑肌痉挛 呼吸道腺体分泌增加，阻塞呼吸道呼吸道腺体分泌增加，阻塞呼吸道 严重病人可出重病人可出现肺水肺水肿 （4）消化道症状）消化道症状 （5）泌尿道症状）泌尿道症状 （6）心血管系）心血管系统11-2.N 样症状症状 （1）骨骼肌：肌束震）骨骼肌：肌束震颤 （2）神）神经节兴奋（交感与副交感神（交感与副交感神经节都都兴奋）3.中枢症状（先中枢症状（先兴奋，后抑制），后抑制）4.急性中毒死亡的主要原因是呼吸衰竭及急性中毒死亡的主要原因是呼吸衰竭及继发性心性心 血管功能障碍。血管功能障碍。5.小小结：轻度中毒：以度中毒：以 M 样症状症状为主。主。中度中毒：以中度中毒：以 M、N 样症状症状为主。主。严重中毒：除重中毒：除M、N 样症状外，出症状外，出现中枢中枢 神神经系系统症状。症状。12-（三）中毒的防治（三）中毒的防治 1.预防防为主主 2.一般一般处理原理原则 （1）迅速切断毒源）迅速切断毒源:迅速离开迅速离开现场、清除皮肤表面、清除皮肤表面的毒物、洗胃的毒物、洗胃 （2）立即解开中毒者的）立即解开中毒者的领口、腰口、腰带及及紧身衣物身衣物 （3）加速毒物排泄）加速毒物排泄 （4）输氧氧 （5）特效解毒）特效解毒剂：阿托品以及胆碱：阿托品以及胆碱酯酶复活复活药。13-第三第三节 胆碱胆碱酯酶复活复活药氯解磷定（解磷定（pralidoxime chlodide，PAM-Cl）一、一、药理作用理作用 1.复活复活AchE 解磷定解磷定+磷磷酰化化AchE磷磷酰化化AchE与解磷定复合物与解磷定复合物磷磷酰化解磷定化解磷定 +复活的复活的AchE14-2.与体内游离的有机磷酸与体内游离的有机磷酸酯类直接直接结合，形成无毒合，形成无毒 的磷的磷酰化解磷定，由尿排出。化解磷定，由尿排出。3.用用药后能迅速后能迅速缓解肌束震解肌束震颤。4.对体内堆体内堆积的的Ach无效，所以必无效，所以必须与阿托品合用与阿托品合用 5.作用快、作用快、维持持时间短，必短，必须反复多次反复多次给药。15-第第 八八 章章 胆碱受体阻断胆碱受体阻断药 Cholinoceptor Blocking Drugs 16-概述概述 能与胆碱受体能与胆碱受体结合，不合，不产生或生或较少少产生生拟胆碱胆碱作用，妨碍作用，妨碍AchAch或胆碱受体激或胆碱受体激动药与胆碱受体与胆碱受体结合，合，从而拮抗从而拮抗拟胆碱作用的胆碱作用的药物。物。M M胆碱受体阻断胆碱受体阻断药 阿托品阿托品N NN N胆碱受体阻断胆碱受体阻断药 美加明美加明（神（神经节阻断阻断药）N NM M胆碱受体阻断胆碱受体阻断药 琥珀胆碱琥珀胆碱(骨骼肌松弛骨骼肌松弛药）筒箭毒碱筒箭毒碱 17-天然生物碱天然生物碱 阿托品等阿托品等 人工合成或半合成生物碱人工合成或半合成生物碱 后后马托品等托品等 颠茄茄曼陀曼陀罗莨菪莨菪第一第一节 M M胆碱受体阻断胆碱受体阻断药18-【体内体内过程程】易由易由肠道吸收，并可透道吸收，并可透过眼眼结膜。分布广泛，膜。分布广泛，中枢神中枢神经系系统可达可达较高的高的药物物浓度。度。t1/2为24h。对眼（虹膜和睫状肌）的作用持眼（虹膜和睫状肌）的作用持续久。久。季季铵类M-RM-R阻断阻断药肠道吸收差，且道吸收差，且较难进入入脑内，中枢作用内，中枢作用较弱。弱。一、一、阿托品和阿托品阿托品和阿托品类生物碱生物碱 19-选择性阻断性阻断M M受体（但受体（但对M M受体受体亚型型选择性低），性低），大大剂量量对N NN N受体也有阻断作用。受体也有阻断作用。阿托品阿托品 AtropineAtropine 阿托品的作用广泛，各器官阿托品的作用广泛，各器官对阿托品的敏感性阿托品的敏感性不一不一样，从高到低依次，从高到低依次为：腺体分泌减少腺体分泌减少瞳孔开大和瞳孔开大和调节麻痹麻痹心率增快心率增快膀胱和胃膀胱和胃肠道平滑肌的道平滑肌的兴奋性下降性下降中枢作用中枢作用20-作用作用 用途用途 不良反不良反应 1 1、抑制腺体分泌、抑制腺体分泌 流涎症流涎症严重盗汗重盗汗口干口干 乏汗、皮肤干燥乏汗、皮肤干燥 唾液腺唾液腺 汗腺汗腺 泪腺泪腺 呼吸道腺体呼吸道腺体 胃腺胃腺全身麻醉前全身麻醉前给药 强 弱弱 21-作用作用 用途用途 不良反不良反应 2 2、眼、眼（局部滴眼或全身（局部滴眼或全身给药均出均出现）扩瞳瞳 升眼内升眼内压 调节麻痹麻痹 检查眼底眼底虹膜睫状体炎虹膜睫状体炎 *青光眼禁用青光眼禁用 睫状肌松弛，睫状肌松弛，悬韧带拉拉紧，晶体扁平，适合看晶体扁平，适合看远物，看物，看近物模糊不清。近物模糊不清。22-23-作用作用 用途用途 不良反不良反应 2 2、眼、眼（局部滴眼或全身（局部滴眼或全身给药均出均出现）扩瞳瞳 升眼内升眼内压 调节麻痹麻痹 检查眼底眼底虹膜睫状体炎虹膜睫状体炎 验光配光配镜（限（限于儿童）于儿童）*青光眼禁用青光眼禁用 睫状肌松弛，睫状肌松弛，悬韧带拉拉紧，晶体扁平，适合看晶体扁平，适合看远物，看物，看近物模糊不清。近物模糊不清。视力模糊力模糊24-（1 1）心率）心率 作用作用 用途用途 不良反不良反应 3 3、心、心脏心悸、增加心悸、增加心肌耗氧量、心肌耗氧量、心律失常心律失常（2 2）房室）房室传导加快加快迷走神迷走神经过度度兴奋缓慢型心律失常慢型心律失常25-作用作用 用途用途 不良反不良反应 4 4、平滑肌、平滑肌 解解痉止痛（胃止痛（胃肠绞痛）痛）膀胱刺激症膀胱刺激症 胆、胆、肾绞痛痛时+哌替定替定 便秘便秘 小便困小便困难*禁用于前列腺肥大禁用于前列腺肥大 胃胃肠平滑肌平滑肌 膀胱逼尿肌膀胱逼尿肌 胆管、胆管、输尿管尿管 呼吸道、子呼吸道、子宫 强 弱 阿托品能松弛阿托品能松弛许多内多内脏平滑肌，平滑肌，对过度活度活动及及痉挛的的胃胃肠平滑肌松弛作用更明平滑肌松弛作用更明显。26-作用作用 用途用途 不良反不良反应 5 5、血管与血、血管与血压 皮肤潮皮肤潮红、温、温热 感染性休克感染性休克 *除外伴除外伴HRHR和和T T 者者 较大大剂量量扩血管血管 T直接直接扩血管血管治治疗量无量无显著影响著影响27-作用作用 用途用途 不良反不良反应 6 6、CNSCNS兴奋延延脑、大、大脑 多言、多言、谵妄、幻妄、幻觉、定、定向障碍、运向障碍、运动失失调、惊、惊厥厥 昏迷、呼吸麻痹昏迷、呼吸麻痹解救有机解救有机磷中毒磷中毒影响不明影响不明显兴奋过度度兴奋抑制抑制 小小大大28-山莨菪碱山莨菪碱 Anisodamine阿托品阿托品类生物碱生物碱与与Atropine比比较：1.对血管血管痉挛的解的解痉作用作用选择性相性相对较高高*用于感染性休克、内用于感染性休克、内脏平滑肌平滑肌痉挛 2.抑制腺体、抑制腺体、扩瞳作用瞳作用 Atropine 3.不易透不易透过BBB29-抑制抑制CNS作用作用强（镇静催眠）、欣快作用静催眠）、欣快作用 麻醉前麻醉前给药（优于阿托品）于阿托品）晕动病治病治疗（与苯海拉明合用）（与苯海拉明合用）妊娠呕吐、放射病呕吐妊娠呕吐、放射病呕吐 抗帕金森病抗帕金森病（中枢抗胆碱作用）（中枢抗胆碱作用）东莨菪碱莨菪碱 Scopolamine30-后后马托品托品 Homatropine 主要有主要有扩瞳及瞳及调节麻痹的作用，作麻痹的作用，作用短用短暂 临床上主要用于一般的眼科床上主要用于一般的眼科检查 注意：注意：调节麻痹作用不如麻痹作用不如Atropine 所以儿童所以儿童验光需用光需用Atropine （一）合成（一）合成扩瞳瞳药 二、二、颠茄生物碱的合成、半合成代用品茄生物碱的合成、半合成代用品31-药物物浓度度 （）（）扩瞳作用瞳作用 调节麻痹作用麻痹作用高峰高峰（minmin）消退（天）消退（天）高峰高峰（minmin）消退消退 （天）（天）硫酸阿托品硫酸阿托品1.01.0303040407 710101 13 37 71212氢溴酸后溴酸后马1.01.02.02.0404060601 12 20.50.51 11 12 2托品托品 托吡卡胺托吡卡胺0.50.51.01.0202040400.250.250.50.50.250.25环喷托托酯0.50.5303050501 11 10.250.251 1尤卡托品尤卡托品2.02.05.05.030301/121/121/41/4（无作用）（无作用）几种几种扩瞳瞳药滴眼作用的比滴眼作用的比较32-（季（季铵）1.1.对胃胃肠道平滑肌的解道平滑肌的解痉作用作用较强，有一定抑制，有一定抑制胃液分泌的作用。胃液分泌的作用。2.2.用于胃、十二指用于胃、十二指肠溃疡、胃、胃肠痉挛、泌尿道、泌尿道痉挛、遗尿症、胃尿症、胃肠呕吐呕吐（二）合成解（二）合成解痉药溴丙胺太林（普溴丙胺太林（普鲁本辛本辛 propantheline bromide）33-贝那替秦（胃复康，那替秦（胃复康，benactyzine）（叔胺、（叔胺、P.O）1.解解痉、抑制胃液分泌、安定、抑制胃液分泌、安定 2.用于兼有焦用于兼有焦虑的的溃疡病、病、肠蠕蠕动亢亢进、膀胱刺激、膀胱刺激症症34-哌仑西平（西平（pirenzepine pirenzepine）1.M1.M1 1、M M4 4受体阻断受体阻断药 2.2.抑制胃酸及胃蛋白抑制胃酸及胃蛋白酶分泌分泌 3.3.用于消化性用于消化性溃疡的治的治疗 4.4.不易不易进入中枢入中枢（三）（三）选择性性M M受体阻断受体阻断药哌仑西平的化学西平的化学结构构 35-第二第二节 N N胆碱受体阻断胆碱受体阻断药 神神经节阻断阻断药（ganglionic blocking ganglionic blocking drugsdrugs）又称）又称为N NN N受体阻断受体阻断药，能与神，能与神经节的的N NN N受体受体结合，合，竞争性地阻断争性地阻断AChACh与其与其结合，使合，使AChACh不能引起神不能引起神经节细胞除极化，从而阻断了胞除极化，从而阻断了神神经冲冲动在神在神经节中的中的传递。一、神一、神经节阻断阻断药36-美卡拉明（美加明美卡拉明（美加明,mecamylamine）【药理作用理作用】交感占交感占优势：血：血压显蓍下降蓍下降.产生体位性低血生体位性低血压.副交感占副交感占优势：胃：胃肠道、眼、膀胱和腺体等，道、眼、膀胱和腺体等，产生便秘、生便秘、扩瞳、尿潴留和口干等症状。瞳、尿潴留和口干等症状。【临床床应用用】控制性降控制性降压，用于高血，用于高血压危象危象,不做常不做常规降降压药。【副作用副作用】嗜睡、口干、便秘、排尿困嗜睡、口干、便秘、排尿困难及及视力模糊等。力模糊等。37-二、二、N Nm m胆碱受体阻断胆碱受体阻断药 又称又称骨骼肌松弛骨骼肌松弛药（skeletal muscular relaxants）又称又称为神神经肌肉阻滞肌肉阻滞药（neuromuscular blocking agents），作用于神），作用于神经肌肉接肌肉接头后膜的后膜的NM胆碱受体，胆碱受体，产生神生神经肌肉阻滞作用。肌肉阻滞作用。按其作用机制不同，可将其分按其作用机制不同，可将其分为两两类：除极化型肌松除极化型肌松药（depolarizing muscular relaxants）非除极化型肌松非除极化型肌松药（nondepolarizing muscular relaxants）38-除极化型肌松除极化型肌松药：又称：又称为非非竞争型肌松争型肌松药，分，分子子结构与构与AChACh相似，能相似，能产生与生与AChACh相似但相似但较持久的除持久的除极化作用，使神极化作用，使神经肌肉接肌肉接头后膜的后膜的N NM M胆碱受体不能胆碱受体不能对AChACh起反起反应，从而使骨骼肌松弛。，从而使骨骼肌松弛。（一）除极化型肌松（一）除极化型肌松药 39-琥珀胆碱琥珀胆碱(succinylcholine,司可林司可林scoline)【药动学学】1.PO1.PO：不易吸收。：不易吸收。2.iv2.iv被假被假AChEAChE迅速水解迅速水解,少量少量肾排排,作用短作用短暂。【药理作用理作用】1.iv 1.iv肌松作用起效快而短肌松作用起效快而短暂.静脉滴注可延静脉滴注可延长肌松肌松时间.作用特点作用特点 2.2.治治疗量：四肢、量：四肢、颈部部 面、舌、咽喉部肌肉面、舌、咽喉部肌肉 呼吸肌呼吸肌.中毒中毒时则致呼吸麻痹。致呼吸麻痹。40-作用特点：作用特点：1.1.最初可出最初可出现短短时肌束肌束颤动，之后出，之后出现骨骼肌松骨骼肌松 弛；弛；2.2.连续用用药可可产生快速耐受性；生快速耐受性；3.3.过量量时不能用抗胆碱不能用抗胆碱酯酶药新斯的明解救；新斯的明解救；4.4.治治疗剂量并无神量并无神经节阻断作用；阻断作用；41-琥珀胆碱琥珀胆碱(succinylcholine,司可林司可林scoline)【药动学学】1.PO1.PO：不易吸收。：不易吸收。2.iv2.iv被假被假AChEAChE迅速水解迅速水解,少量少量肾排排,作用短作用短暂。【药理作用理作用】1.iv 1.iv肌松作用起效快而短肌松作用起效快而短暂.静脉滴注可延静脉滴注可延长肌松肌松时间.作用特点作用特点 2.2.治治疗量：四肢、量：四肢、颈部部 面、舌、咽喉部肌肉面、舌、咽喉部肌肉 呼吸肌呼吸肌.中毒中毒时则致呼吸麻痹。致呼吸麻痹。42-【临床床应用用】1.1.气管内插管，气管气管内插管，气管镜、食管、食管镜检查。2.2.辅助麻醉。助麻醉。【不良反不良反应】1.1.窒息窒息：过量易致呼吸肌麻痹。量易致呼吸肌麻痹。应行人工呼吸。行人工呼吸。2.2.眼内眼内压升高升高：使眼外骨骼肌短：使眼外骨骼肌短暂收收缩，引起眼，引起眼内内压升高，故禁用于青光眼等。升高，故禁用于青光眼等。3.3.肌束肌束颤动：肌松作用前短：肌松作用前短暂肌束肌束颤动，用，用药后后有肩胛、胸部肌肉疼痛，可持有肩胛、胸部肌肉疼痛，可持续3535天。天。4.4.血血钾升高升高：持：持续去极化，去极化，释放放K K+入血。入血。5.5.其它其它：腺体分泌增加，：腺体分泌增加，组胺增加，胺增加，恶性高性高热。43-又称又称竞争型肌松争型肌松药（competitive muscular competitive muscular relaxantsrelaxants）。）。能与能与AChACh竞争神争神经肌肉接肌肉接头的的N NM M胆碱受体，使骨胆碱受体，使骨骼肌松弛，其本身不引起突触后膜的去极化，抗胆骼肌松弛，其本身不引起突触后膜的去极化，抗胆碱碱酯酶药可拮抗其肌松作用。可拮抗其肌松作用。二、非除极化型肌松二、非除极化型肌松药44-特点：特点：1.1.其作用可被同其作用可被同类药增增强。2.2.吸入性麻醉吸入性麻醉药和氨基糖苷和氨基糖苷类能加能加强和延和延长此此类物物的肌松作用。的肌松作用。3.3.抗胆碱抗胆碱酯酶药可拮抗此可拮抗此类药的作用的作用，故，故过量量时可可用新斯的明解救。用新斯的明解救。4.4.兼有一定的神兼有一定的神经节阻断和阻断和释放放组胺作用胺作用,可使血可使血压下降。下降。45-1.iv1.iv筒箭毒碱，筒箭毒碱，4-6min4-6min产生肌松作用生肌松作用,眼眼头颈部部躯干四肢躯干四肢膈肌膈肌呼吸肌麻痹而死呼吸肌麻痹而死亡亡 解救解救：人工呼吸和注射新斯的明。：人工呼吸和注射新斯的明。2.2.剂量大可引起心率减慢量大可引起心率减慢,血血压下降下降,支气管支气管痉挛,唾液分泌唾液分泌过多。多。筒箭毒碱（筒箭毒碱（d-tubocurarined-tubocurarine）46-