肥胖在胃食管反流病发生发展中的作用机制.pdf

fmx_T3RoZXJNaXJyb3Jz中华消化外科杂志 2024 年1 月第 23 卷第 1 期Chin J Dig Surg,January 2024,Vol.23,No.1肥胖在胃食管反流病发生发展中的作用机制玉素江 图荪托合提1 麦麦提艾力 麦麦提明2 艾克拜尔 艾力21新疆医科大学研究生学院，乌鲁木齐 830054；2新疆维吾尔自治区人民医院微创、疝和腹壁外科 普外微创研究所 新疆胃食管反流病与减重代谢外科临床医学研究中心，乌鲁木齐 830001通信作者：艾克拜尔 艾力，Email：【摘要】肥胖是胃食管反流病（GERD）的主要危险因素之一。随着社会经济发展，全世界肥胖人群呈持续增长趋势，导致GERD发病率升高。肥胖（尤其是中心型肥胖）与GERD密切相关。肥胖引起的腹腔内压力升高通过多种机械机制破坏胃食管“抗反流屏障”，而肥胖人群内脏脂肪组织产生的多种细胞因子可能通过多种生物效应有利于GERD的发生发展。笔者从机械效应和生物效应探讨肥胖在GERD发生、发展中的作用机制，旨在帮助临床医师提高对GERD的认识。【关键词】胃食管反流；肥胖症；机械效应；生物效应；腰围；细胞因子基金项目：自治区重点研发任务专项（2022395588）；国家自然科学基金（82060166）Mechanism of obesity in the occurrence and development of gastroesophageal reflux disease Yusujiang Tusuntuoheti1,Maimaitiaili Maimaitiming2,Aikebaier Aili21 Graduate School of Medicine,Xinjiang Medical University,Urumqi 830054,China;2 Department of Minimally Invasive Surgery,Hernia and Abdominal Wall Surgery,Research Institute of General and Minimally Invasive Surgery,Xinjiang Clinical Research Center for Gastroesophageal Reflux Disease and Bariatric Metabolic Surgery,Peoples Hospital of Xinjiang Uygur Autonomous Region,Urumqi 830001,ChinaCorresponding author:Aikebaier Aili,Email:【Abstract】Obesity is one of the main risk factors for gastroesophageal reflux disease(GERD).With the development of social economy,the global obesity population shows a continuous growth trend,leading to an increase in the incidence rate of GERD.Obesity,especially the central obesity,is closely related to GERD.The increase of intraabdominal pressure caused by obesity may lead to the destruction of antireflux barrier through a variety of mechanical mechanisms,and the various cytokines produced by visceral adipose tissue in obesity population may contribute to the occurr-ence and development of GERD through various biological effects.The authors explore the mechanism of obesity in the occurrence and development of GERD from both mechanical and biological effects,aiming to help clinical physicians improve their understanding of GERD.【Key words】Gastroesophageal reflux;Obesity;Mechanical effects;Biological effects;Waist circumference;CytokinesFund programs:Special Project for Key R&D Tasks in the Autonomous Region(2022395588);National Natural Science Foundation of China(82060166)胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease，GERD）是一种由胃内容物反流引起的病理性症状和（或）并发症1。GERD的全世界发病率为2.5%51.2%，并且影响着高收入国家约20%的成年人口23。肥胖被认为是引起GERD的独立危险因素4。根据世界卫生组织数据，全世界有6.5亿成年人（占所有成年人的13%）和3.4亿儿童和青少年超重或综述DOI：10.3760/115610-20231218-00258收稿日期 2023-12-18引用本文：玉素江 图荪托合提,麦麦提艾力 麦麦提明,艾克拜尔 艾力.肥胖在胃食管反流病发生发展中的作用机制J.中华消化外科杂志,2024,23(1):147-152.DOI:10.3760/115610-20231218-00258.147fmx_T3RoZXJNaXJyb3Jz中华消化外科杂志 2024 年1 月第 23 卷第 1 期Chin J Dig Surg,January 2024,Vol.23,No.1肥胖5。近年来，全世界肥胖人群呈持续增长趋势，导致GERD发病率升高。已有的研究结果显示：因病态性肥胖行减重手术的患者中，50%73%的患者伴有胃食管反流症状68。此外，随着BMI的增加，GERD症状的严重程度可能会增加9。肥胖与GERD的密切关系可从肥胖引起胃食管解剖学和生理学变化解释。目前，对于肥胖合并GERD患者治疗方式的选择存在争议。对GERD认识不足会导致肥胖治疗效果不理想。笔者从机械效应和生物效应2方面就肥胖在GERD发生、发展中的作用机制进行探讨，旨在帮助临床医师提高对GERD的认识，并开展相关基础研究。一、肥胖与GERD的相关性肥胖是体脂过度积累或异常分布导致的亚健康状态10。有研究结果显示：与正常人群比较，肥胖人群的GERD发病率显著升高（OR=1.73，95%CI为1.462.06）2。以往关于肥胖与GERD的研究中，常将BMI作为衡量肥胖程度的客观指标。1项荟萃分析纳入 20项研究（包含 18 346例 GERD患者），结果显示：BMI升高与GERD发病率呈正相关（BMI为 2528 kg/m2，OR=1.57；BMI28 kg/m2，OR=2.15）11。此外，有研究结果显示：BMI 升高还与 GERD 并发症相关，糜烂性食管炎、巴雷特食管、食管腺癌的 OR分别为 1.59、1.24、2.45；而中心型肥胖（腹型肥胖）发生GERD并发症的风险更高，糜烂性食管炎、巴雷特食管、食管腺癌的OR分别为1.87、1.98、2.5112。对于人体脂肪量的判断，BMI是方便但不精确的指标。与BMI比较，中心型肥胖与GERD相关性更强。腰围是1项用于评价中心型肥胖的简单指标13。de Mello Del Grande等14的研究结果显示：BMI 与腰围或 DeMeester 评分不相关，腰围为132 cm患者的GERD诊断灵敏度和特异度分别为 61%和 75%，而腰围150 cm 患者的 GERD 诊断特异度为 100%。Green等15开展的1项孟德尔随机化研究中，对451 097 例相关个体采用双样本法调查因果关系，结果显示：BMI升高与GERD发病率的相关性较低（OR=1.04），而高腰臀比会导致GERD（OR=1.22），腰围每增加5 cm，GERD发病率增加1.23倍。因此，近年来研究者更倾向于采用腰围和腰臀比等指标探索肥胖与GERD的关系。二、肥胖在GERD发生发展中的机械效应肥胖引起腹腔内压力或胃内压力升高，可能通过增加胃食管压力梯度或跨膈压力梯度、降低食管下括约肌压力、促进食管裂孔疝形成、增加暂时性食管下括约肌松弛频率等机制导致胃食管交界处机械结构（“抗反流屏障”）破坏，从而引起胃内容物反流。见图1。（一）腹腔内压力和胃食管压力梯度或跨膈压力梯度胃内压力是可替换腹腔内压力的一项指标16。Mitchell等17的1项针对食管炎或巴雷特食管患者的前瞻性研究结果显示：胃内压力与腰围相关（r=0.682，P=0.008）。Jung等18对336例患者进行24 h动态pH值监测和食管测压，结果显示：肥胖与酸暴露显著相关（P0.005），随着BMI升高，患者食管下括约肌长度缩短（P0.005），胃食管压力梯度升高（P0.05）。de Mello Del Grande等14比较27例肥胖合并GERD患者和20例单纯肥胖人群的食管压力和pH值，结果显示：肥胖合并GERD患者的跨膈压力梯度、腰围和腹腔内压力均显著升高（P0.05）。对于肥胖人群，由于腹腔内压力升高，GERD的严重程度与跨膈压力梯度增加相关。此外，跨膈压力梯度在GERD发生发展中的作用还与暂时性食管下括约肌松弛和食管裂孔疝相关19。（二）食管下括约肌食管下括约肌是胃食管交界处重要结构，在GERD发生、发展中发挥重要作用。Fuchs等20通过内镜检查、食管测压、24 h动态pH值监测等方法评估728例GERD患者的研究结果显示：95.4%和88.0%的患者存在食管裂孔疝和食管下括约肌功能不全，提示“抗反流屏障”的解剖学改变和机械功能不全可能是导致GERD的重要原因。此外，该研究还发现：与正常体质量人群比较，肥胖人群发生食管下括约肌机械功能不全的可能性显著提高（OR=2.12）20。Mora等21对 221 例病态性肥胖患者进行食管测压的研究结果显示：21.2%患者的食管下括约肌压力较低（10 s的松弛28。虽然这是一种正常的生理现象，但餐后暂时性食管下括约肌松弛频率增加会促进GERD患者发生胃酸反流。Wu等29开展的1项前瞻性研究结果显示：肥胖和超重人群中，餐后2 h暂时性食管下括约肌松弛、胃酸反流和胃食管压力梯度增加比例均增加，餐后食管下括约肌功能异常可能是肥胖相关GERD发生发展的早期事件。Schneider等30的研究结果显示：与正常人群比较，病态性肥胖和GERD患者直立状态下餐后阶段每小时暂时性食管下括约肌松弛频率增加可能是GERD发生的重要因素。（五）胃食管动力食管动力受损导致的食管酸清除率降低与十二指肠胃食管反流或胃排空延迟等在GERD发生、发展中发挥一定作用。Fuchs等20评估728例GERD患者的研究结果显示：8.8%、55%和6.8%的患者存在食管动力受损、十二指肠胃食管反流和胃排空延迟。此外，肥胖还与食管酸清除率降低和胃排空延迟等相关，可能通过影响胃、食管动力以及食管的清除功能导致GERD的发生、发展3132。三、肥胖在GERD发生发展中的生物效应尽管已有研究证实肥胖可能通过上述机械效应导致GERD的发生、发展，但仍不足以解释肥胖与GERD的关联。Blevins等33对16例接受动态pH值监测和内镜检查患者的食管黏膜组织样本，采用电子显微镜测量细胞间隙直径，结果显示：中心型肥胖患者的细胞间隙直径3 倍正常人群的细胞间隙直径，而与胃食管反流及中心型肥胖合并胃食管反流患者的细胞间隙直径比较，差异均无统计学意义。Gibbens等34用类似方法对 38例患者进行食管细胞间隙、桥粒密度（结构完整性）和荧光素渗漏（功能完整性）测量，结果显示：中心型肥胖患者的食管细胞间隙增加、桥粒密度降低、荧光素渗漏增加，并且这些变化与胃食管反流患者及中心型肥胖合并胃食管反流患者的测量结果比较，差异均无统计学意义。上述研究结果提示：中心型肥胖与食管黏膜屏障的结构和功能完整性受损相关。中心型肥胖导致食管黏膜屏障结构和功能完整性受损的机制可能与内脏脂肪组织释放的细胞因子相关。肥胖人群中，过量的内脏脂肪组织积累会引起脂肪组织功能失调，导致促炎因子（TNF、IL6、IL1等）释放增加、生物活性脂肪因子（瘦素、脂联素）分泌改变，这可能是食管黏膜屏障受损的重要原因。见图2。（一）炎症因子脂肪组织中的巨噬细胞可分为具有促炎作用的M1型和具有抗炎作用的M2型。肥胖人群内脏脂肪组织中的多数巨噬细胞从M2型转变为M1型，并分泌大量促炎细胞因子（TNF、IL1和IL6等），导致慢性系统性低级炎症状态，可能引发食管炎症35。见图2。MarquesVidal等36的研究结果显示：中心型肥胖与IL6的分泌增加相关，而BMI和腰围与TNF的水平相关。Rieder等37的研究结果显示：与正常人群比较，食管炎患者食管黏膜分泌的IL1和IL6显著增加，这些细胞因子是食管炎相关运动障碍的重要介质，在巴雷特食管的发生、发展中也发挥重要作用。Quilty等38建立正常食管细胞暴露于脱氧胆酸的实验模型（模拟反流），结果显示：IL6的mRNA和蛋白水平明显增加。Zhang等39采用系列人巴雷特食管上皮细胞系分析IL6 mRNA和pSTAT3蛋白的表达，结果显示：STAT3信号传导具有IL6依赖性，当细胞暴露于脱氧胆酸时，利用siRNA敲低STAT3的表达会导致细胞凋亡。这提示人巴雷特食管中IL6/JAK/STAT3信号通路具有抗凋亡作用。Dvorakova 等40的研究结果显示：与正常十二指肠上皮和食管鳞状上皮比较，巴雷特食管上皮分泌的IL6和IL6受体水平均显著升高，pSTAT3、Bclxl和Mcl1的表达水平也显著增加。该研究小组的另一项研究结果显示：巴雷特食管上皮暴露于胆汁酸和低pH值环境后，可诱导IL6/STAT3信号通路的激活，提高反流与全身脂肪细胞因子的协同作用，并促进肿瘤组织的形成41。因此，肥胖人群内脏脂肪组织中巨噬细胞的表型发生变化会导致促炎细胞因子释放，可能与反流形成协同作用，并通过多种信号通路引起食管上皮细胞的恶性进展。（二）瘦素瘦素是一种主要由内脏脂肪组织分泌的分子，在肥胖人群中的表达水平高于正常人群42。已有的研究结果显示：瘦素水平升高与GERD的严重程度相关，高瘦素水平可提高2倍的巴雷特食管发生风险4344。Murata等45对手术诱注：TNF为肿瘤坏死因子，IL1为白细胞介素1，IL6为白细胞介素6，为升高，为降低图2肥胖在胃食管反流病发生、发展中的生物效应Figure 2The biological effects of obesity on the occurrence and development of gastroesophageal reflux disease 149fmx_T3RoZXJNaXJyb3Jz中华消化外科杂志 2024 年1 月第 23 卷第 1 期Chin J Dig Surg,January 2024,Vol.23,No.1导的食管炎大鼠模型注射瘦素，结果显示：大鼠反流性食管炎严重程度显著升高，瘦素通过增强食管组织中巨噬细胞迁移抑制因子诱导的炎症信号（TNF、IL1和IL6），促进GERD发展。此外，瘦素可通过高表达于食管上皮细胞的受体，刺激细胞外信号调节激酶、p38丝裂原活化蛋白激酶、磷酸肌醇3激酶/Akt、JAK2依赖性激活环氧合酶2和前列腺素E2，促进食管腺癌细胞增殖并抑制细胞凋亡46。肥胖引起的瘦素水平升高，可能通过上述多种信号途径导致食管上皮细胞增殖，以促进GERD的发展。（三）脂联素脂联素是另一种由内脏脂肪组织分泌的细胞因子，其循环水平与 BMI 呈负相关，女性通常高于男性47。Rafat等48的研究结果显示：与健康人群比较，不同严重程度GERD 和巴雷特患者的血清脂联素水平均显著降低（P0.001）。Tae等49的研究结果显示：血清脂联素水平降低与糜烂性食管炎发生风险升高相关。脂联素可通过抑制巨噬细胞分化、促进M2型巨噬细胞产生发挥抗炎作用50。脂联素可通过调节组蛋白去甲基化酶3（调节M2型巨噬细胞）发挥抗炎作用。在组蛋白去甲基化酶3表达降低的饮食诱导肥胖小鼠模型中，采用脂联素治疗的研究结果显示：治疗后组蛋白去甲基化酶3表达上调，脂肪组织中巨噬细胞浸润减少，提示脂联素有助于抗炎巨噬细胞极化并阻断巨噬细胞浸润51。肥胖人群中，由于内脏脂肪堆积导致脂联素分泌受损，可能导致巨噬细胞从M2型转换为M1型，通过促炎作用对食管黏膜产生影响，但具体的分子机制目前仍不清楚。1项荟萃分析的研究结果显示：在没有饮食改变或其他生活方式改变的情况下，体育锻炼与肥胖儿童血浆中瘦素、IL6分泌水平降低，脂联素分泌水平升高相关52。这提示体育锻炼可改善肥胖儿童的炎症状态，但目前尚不清楚这种作用是否可以降低成年人群GERD的风险。（四）饥饿素饥饿素是一种由胃分泌具有促进胃排空作用的激素，其循环水平在肥胖人群中通常较低53。Rubenstein等54的研究结果显示：血清饥饿素水平与GERD呈负相关，提示肥胖引起的饥饿素水平降低可能通过延缓胃排空导致GERD的发生。但是，该研究仅纳入男性中老年患者，因此，对于青少年人群中肥胖与GERD的关系，不能用胃动力与激素相关性进行说明。Quitadamo等55对64例青少年志愿者的研究结果显示：激素（瘦素、饥饿素等）与胃动力之间未发现相关性，瘦素和饥饿素水平与肥胖相关指标（BMI和腰围）无相关性。上述研究结果提示：无论是否发生GERD，肥胖人群的胃排空时间和激素之间均无相关性，对于肥胖人群激素和胃排空之间的关系在GERD发生、发展中的作用还需进一步研究。四、降低体质量与GERD降低体质量与 GERD 的症状改善相关，Park 等56对15 295例伴有GERD症状的人群进行回顾性研究的结果显示：降低体质量或减少腰围与全身型或中心型肥胖受试者的 GERD 症状相关，对于 BMI25 kg/m2的人群，BMI降低2 kg/m2与GERD症状改善相关（OR=2.34），中心型肥胖受试者腰围减小5 cm 与 GERD 症状改善相关（OR=2.16）。此外，1项基于人群队列的前瞻性研究结果显示：BMI降低3.5 kg/m2可使GERD症状消失的概率增加1.98倍57。多项研究结果也显示：肥胖人群行减重手术后GERD症状会缓解5859。因此，肥胖作为 GERD发生、发展的重要因素，在GERD的治疗中需重点评估。降低体质量可能通过多种机械和生物学效应改善GERD，但具体机制尚需进一步的研究论证。五、小结肥胖作为GERD的独立危险因素，在其发生、发展中发挥重要作用。其作用机制包括：（1）肥胖可能通过腹腔内压力升高引起胃食管压力梯度增加、食管下括约肌压力降低、食管裂孔疝形成、暂时性食管下括约肌松弛频率增加等机制破坏胃食管交界部机械结构，从而引起胃内容物反流。（2）肥胖可能通过内脏脂肪组织过度积累引起脂肪组织功能失调，进而损害食管黏膜屏障的完整性，使食管黏膜更易受到胃食管反流诱导的损伤，肥胖引起细胞因子变化与反流的双重协同作用促进GERD的发生、发展。笔者认为：肥胖在GERD发生、发展中的具体机制极其复杂，目前的研究多数倾向于机械机制，而生物机制的研究相对较少。降低体质量与GERD的症状改善相关，在GERD的治疗中应重点评估。未来，肥胖与GERD以及降低体质量与GERD改善之间的具体机制尚待研究者进一步深入探讨。利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突参考文献1Vakil N,van Zanten SV,Kahrilas P,et al.The montreal defini-tion and classification of gastroesophageal reflux disease:a global evidencebased consensusJ.Am J Gastroenterol,2006,101(8):19001920,1943.DOI:10.1111/j.1572-0241.2006.00630.x.2Eusebi LH,Ratnakumaran R,Yuan Y,et al.Global prevalence of,and risk factors for,gastrooesophageal reflux symptoms:a metaanalysisJ.Gut,2018,67(3):430440.DOI:10.1136/gutjnl2016313589.3MaretOuda J,Markar SR,Lagergren J.Gastroesophageal 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