药理学讲稿之第二十章-抗慢性心功能不全药.doc

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第二十章 抗慢性心功能不全药

一、概述
（一）慢性心功能不全：简称心衰，是多种原因引起的心脏的泵血功能低下，心脏不能泵出够多的血液来满足全身组织细胞代谢的需的的病理过程，其主要表现为体循环和肺循环瘀血。
临床上根据其发病的急缓分为两种：
急性：发病急，进展快；
慢性：发病缓慢，进展慢，由于瘀血症状明显，又称充血性心力衰竭。
根据其症状体征分：
左心衰：呼吸困难、咳嗽、咯痰、咯血、咯粉红色泡沫痰——肺瘀血
右心衰：颈静脉怒张、肝肿大、水肿、紫绀——体循环瘀血
全心衰：左心衰+右心衰

（二）病因
1、心肌受损： 心肌炎、心肌病
心肌缺血、冠心病——心肌本身受到损伤，心肌收缩减弱

2、心肌负荷过重
（1）容量负荷：前负荷，舒张期负荷——心脏在舒张期心内残余血量
主动脉关闭不全
二尖瓣关闭不全——不能将左心室的血液充分泵出——左心负荷加重；
肺动脉关闭不全
三尖瓣关闭不全——右心室血量增加——右心负荷加重
（2）压力负荷：后负荷、收缩期负荷——心室在收缩期所要克服的排血阻抗——高血压、主A狭窄、肺A狭窄、肺A高压等。
（3）心室充盈受限：心脏收缩时将心内血液泵出去，在舒张期有足量的血液充盈心室
由于机械性原因——心包填塞、缩窄性心包炎、二尖瓣狭窄、三尖瓣狭窄——心室充盈受阻——收缩时不能泵出足够的血液
（4）心脏电激动形成及传导障碍
心动过缓——长时间泵血一次
心动过速——舒张期缩短——得不到充分的充盈。

（三）发病机理
多种原因

心肌收缩力减弱

CO减少
心内残余血量增加 肾血流量下降——尿量减少

回心血量减少 醛固酮增加

静脉压升高 水钠潴留

左心郁血 右心瘀血
肺循环郁血 体循环瘀血

关于心衰病机的新的认识或观点
（一）目前认为CHF不但心脏的功能发生了变化，心脏的结构也发生了变化，即出现了心脏重构：心肌细胞本身肥大或/和增生；
心肌间质胶原网络改建（间质重构） 心肌肥厚
心肌及血管内皮细胞生长特性的改变
左心室扩大
引起重构的原因：
1、机械性：牵张，张力增加，蛋白质合成增加
2、交感神经兴奋：NA增加——αR兴奋
βR兴奋——心脏体积增大
3、内分泌因素：甲状腺T4、ANGII（生长因子）
（二）、目前认为CHF存在着调节机制方面的变化及住处传递方面的异常
1、交感神经兴奋性升高
NA增多——心肌收缩力增加，心率加快——代偿作用——耗氧增加——心脏负担加重——失代偿
2、肾素——血管紧张素——醛固酮系统（RAAS）激活
（1）心衰时，CO减少——肾血流量下降——肾素分泌增加； 水肿、BP升高——前后负荷增加
（2）交感兴奋——β1R兴奋——肾小球旁器肾素分泌增加；
（3）限钠、限水和利尿——Na+减少——肾小管致密斑钠负荷降低
（4）血管升压素（ACTH）增加——RAAS激活
3、β1R密度下降
长期交感活性升高——CA增加——βR下调，密度下降

（四）治疗：
1、积极治疗原发病：高血压——抗高血压治疗；
2、改善心脏功能：
（1）增强心肌收缩力
强心苷
非强心苷 βR激动剂——多巴酚丁胺
磷酸二酯酶抑制剂——氨力农
（2）抑制心肌重构——ACEI
（3）减轻前负荷：利尿药——回心血量减少——
前负荷下降
（4）减轻后负荷：血管扩张药、钙拮抗剂
（5）βR阻断剂

二、强心苷
（一）来源与化学：
1、来源：强心苷主要来源于植物紫花洋地黄和毛花洋地黄，所以强心苷又叫洋地黄类药物，包括洋地黄毒苷、乙酰毛花苷丙（西地兰）、地高辛、毒毛旋花子K。同产植物如洋地黄、黄花夹竹桃、羊角拗、铃兰、万年青、福寿草及动物蟾蜍中也有强心苷成分。
2、化学结构：
苷是由糖和苷元结合而成的化合物。强心苷的苷元是强心苷的基本结构，是由一甾核和不饱和内酯环构成，是强心作用的主要药理活性部位。糖可由葡萄糖组成，也可由洋地黄毒糖组成，无药理活性，能增强苷元的溶解度，并增强强心苷与心肌的结合力。
O
OH

11 13 17 O
CH3 C 14 D 15
1 9 O
2A 10B 8 OH
洋地黄毒糖 O 3 5 7
4 6

甾核 不饱和内酯环
结构特点：
（1）C3位上有β结构羟基，与糖结合；
（2）C14位上有β结构羟基，否则失活；
（3）C17位上有β结构的不饱和内酯环，打开内酯环或双键饱和都会影响活性；
（4）羟基越多，发挥作用越快，维持时间短（亲水性大）
（二）药理作用：
各种强心苷作用性质基本相同，只是在作用的强弱、起效的快慢和持续时间的长短上有所不同，药理作用包括五个方面：
1、正性肌力作用：加强心肌收缩力
（1）对于整体心脏的体外培养的心脏乳头肌和心肌细胞都有作用
表现为心肌收缩最高张力和最大缩短速率的提高，使心脏收缩有力而敏捷。
心肌张力的增大可从张力与长度关系的实验中得到证实。
心肌缩短速率的提高，可从缩短速率与心负荷关系中得到证实。
（2）对正常健康心脏，强心苷可加强收缩力，但不改变心输出量
正常心脏 强心苷 收缩力增强
心输出量不变，耗氧增加
收缩血管——外周阻力增加
（3）使衰竭的心脏收缩敏捷：在增强心肌收缩力的同时减少耗氧量
强心苷 心衰病人
肺瘀血和体循环郁血
收缩力下降，回心血量减少，心内残余血量增加 室壁肌张力增加 耗氧量增加

交感神经张力增加
外周阻力增加

收缩期 舒张期 ——有利于心脏休息

2、负性频率作用：减慢心率作用
心衰病人 强心苷

CO
窦弓压力感受器 交感活性 迷走活性
窦房结兴奋性

心率

舒张期

冠脉血供 回心血量

3、对心肌电生理特性的影响
（1）对传导性的影响：
小剂量—收缩力增加——迷走神经活性增加——房室结钙内流减少——传导减慢——阿托品
大剂量—抑制Na+-K+-ATP酶活力——钠、钙内流增加——传导加快——利多卡因或苯妥英钠
对自律性的影响
（2）治疗量：强心苷——迷走神经活性增加——K+外流增加——最大舒张期电位的绝对值增加——离阈电位较远——自律性低；
中毒量：强心苷——抑制Na+-K+-ATP酶活力——细胞内K+减少——最大舒张期电位绝对值小——离阈电位近——自律性高
（3）对不应期的影响
强心苷——迷走活性增高——K+外流——心房肌不应期缩短；
——抑制Na+-K+-ATP酶活力——细胞内K+降低——最大舒张期电位减小
4、对心电图的影响：对整个心肌电生理作用的反映
P-P间期延长：心率减慢；P-R新时期延长：传导减慢
Q-T缩短：不应期缩短；T波——变小、双相、倒置
心电图——近两周内有没有用过洋地黄及用量
5、对其他系统的作用
（1）血管：正常人：收缩血管平滑肌——外周阻力增加——收缩压升高
心衰病人：交感活性升高——交感活性大大降低，超过收缩血管作用——外周阻力减少——血压不变或降低
（2） 对肾脏的作用：
强心苷——心肌收缩增加——CO增加——肾血流量增加——尿量增加
抑制肾小管Na+-K+-ATP酶活力——钠离子重吸收减少
（3）对神经系的作用：治疗量无明显作用
中毒量：可致中枢兴奋——精神失常或谵妄
可兴奋延脑CTZ——恶心、呕吐
（三）正性肌力作用机制
启动兴奋-收缩耦联，主要是增加其关键物质——钙
治疗量： 强心苷与细胞膜Ｎa+，Ｋ+-ＡＴＰ酶选择性结合并轻度抑制其活性（20%）（!!!现已公认细胞膜Ｎa+，Ｋ+-ＡＴＰ酶就是强心苷的受体）——细胞内Na+增多——Na+-Ca2+交换增多——细胞内Ca2+增加——兴历收缩耦联增加——心肌收缩力增强。
中毒量：强心苷与细胞膜Ｎa+，Ｋ+-ＡＴＰ酶选择性结合并严重抑制其活性——Na+、Ca2+增多、K+减少——自律性增加——心律失常。
（四）药动学：
各种强心苷因化学结构，特别是甾核上极性羟基基团数量不同，使药物的吸收、分布、代谢、排泄亦有不同。
1、吸收
洋地黄毒苷口服吸收稳定而完全，其生物利用度高达１００％。地高辛口服生物利用度约６０～８０％。毛花苷Ｃ口服吸收约２０～３０％，且不规则。毒毛花苷Ｋ口服吸收仅２～５％，也不规则，故不作口服用。强心苷吸收后，部分经肝与胆排泄入肠，形成肝肠循环。——作用持久
2、分布
洋地黄毒苷静脉注射后在结肠中浓度最高；地高辛则在骨骼肌中占有最高比例，其次为心脏；毒毛花苷Ｋ分布于心、肾、肝中，心肌中药物浓度约为血药浓度的５～８倍。
3、代谢转化
洋地黄毒苷易进入肝细胞，代谢较多，最终代谢产物与葡萄糖醛酸或硫酸结合，经肾排泄。地高辛代谢转化较少，主要被氢化成二氢地高辛后再被水解成不同产物。毛花苷Ｃ在体内部分地脱去葡萄糖而转化为地高辛持再被代谢失效。毒毛花苷Ｋ代谢最少，几乎全以原形经肾排泄，这是由于其极性高，难以进入肝细胞之故。
4、 排泄
洋地黄毒苷经肾排泄时可被再吸收，经肝胆排泄又有肝肠循环，故排泄缓慢，这上它作用持久而有蓄积性的主要原因。地高辛经肾小球过滤基部分经肾小管分泌。毒毛花苷Ｋ几乎全部经肾排泄。
（五）临床用途：
1、CHF治疗：对多种原因引起的CHF都有效，但在疗效上有差异
（1）对心瓣膜病、先心、高心引起的CHF疗效好，尤其是伴有房颤、心动过速者；
（2）对继发于贫血、甲亢或VB1缺乏引起的心衰由于心肌的能量代谢已有障碍，疗效较差——对因治疗；
（3）对于肺心病、严重心肌损伤、活动性心肌炎疗效差
缺氧——细胞内K+降低——强心苷强心苷与细胞膜Ｎa+，Ｋ+-ＡＴＰ酶选择性结合并轻度抑制其活性——中毒
（4）对于缩窄性心包炎、严重二尖瓣狭窄等机械原因引起的心功能不全疗效差或无——心室充盈受阻——CO不能增加；
（5）对于急性心衰合并有肺水肿——毒K或乙酰毛苷两样iv——疗效好。
2、强心苷治疗ＣＨＦ地位的评价
大规模双盲临床研究表明地高辛能缓解及消除症状，改进血流动力学变化，加强运动耐力，加强左心室功能，提高生活质量，但未能降低病死率。
3、心律失常:主要是用于房颤、房扑和阵发性室上性心动过速
（1）心房纤颤
心房纤颤:指心房各部位发生紊乱而细弱的纤维性颤动，每分钟400-600次，异常冲动可传至心室引起室颤。
强心苷是治疗心房纤颤的首选药，用药目的不在于停止或取消心房纤颤，而在减慢房室传导，保护心室免受来自心房的过多冲动的影响，减慢心室频率。这是由于强心苷抑制房室传导的结果，使较多冲动不能穿过房室结下达心室而隐匿在房室结中。
（2）心房扑动
心房扑动:快速而规则的心房异位节律，每分钟250-300次，易传入心室，心室率加快而难以控制。）强心苷能不均一地缩短心房不应期，引起折返冲动，使心房扑动转为颤动而发挥作用。
（3）阵发性室上性心动过速
强心苷兴奋迷走神经活性——心房自律性降低——毒K iv。

（六）不良反应：
强心苷的安全范围小，治疗量与中毒量接近，为了保证安全用药，用强心苷类药物宜作血药浓度监测，地高辛>3ng/ml,洋地黄毒苷>45ng/ml即为中毒。一般的毒性反应有：
1、胃肠反应
较为常见，如厌食、恶心、呕吐、腹泻。但强心苷用量不足，心衰未被控制时因胃肠道静脉淤血也可出现这类反应，应予鉴别。
2、中枢神经毒性及视觉障碍
表现为眩晕、头痛、疲倦、失眠、黄视或绿视及视觉模糊等。
3、心脏毒性
强心苷可引发种种心律失常，是最为严重的不良反应。
（1）最多见和最早见的是室性早搏，约占心脏反应的３３％——其他还有房室结性心动过速、房室结性代节律、房性过速兼房室阻滞、室 性心动过速等。这些反应可因浦肯野纤维自律性提高或迟后除极触发活动所致
（2）次为房室传导阻滞Ⅱ、Ⅲ度——减慢房室传导；
（3）窦性停搏：降低窦房结自律性
4、 毒性反应防治
首先应当明确中毒症状和停药指征。如出现频发性室性早搏、二联律、三联律、窦性心动过缓心率低于每分钟６０次、视觉异常等，都应及时停药。
其次，应当明确并及时纠正诱发强心苷中毒的因素。如低血钾、高血钙、低血镁、心肌缺血、酸血症、缺氧等。最好是进行血药浓度监测
5、中毒解救：
（1）心动过缓及Ⅱ、Ⅲ度房室传导阻滞宜用阿托品解救。
（2）对快速性心律失常者可用钾盐作静脉注射，轻者口服。K+可与强心苷竞争心肌细胞膜的Ｎa+，Ｋ+-ＡＴＰ酶，减少强心苷与酶的结合，从而减轻或阻止毒性发展。严重者宜用苯妥英钠。对危及生命的极严重中毒可用地高辛抗体Fab片段作静脉注射。
（七）用法用量：
1、每日维持量法
对病情不急者，每日给予一定剂量，经4～5个半衰期可在血中达到稳定浓度而发挥作用，这是目前广泛使用的方法。如地高辛半衰期为36小时，逐日给0.25-0.375mg，经6～7日即可发挥作用。
2、全效量法
首先在短期内给予足量即全量，以达"洋地黄化"，然后逐日给予维持量来弥补每日消除量。如地高辛首次口服0.25-0.5mg，随后每6-8小时给0.25mg，至总量达1.25-1.5mg。
对病情较急者，现多选用安全有效的利尿药呋塞米和扩血管药。
三、利尿药治疗ＣＨＦ
CHF伴有水肿者首选利尿药，常先用噻嗪类，必要时加用或改用强效髓袢利尿药呋塞米。利尿药能降低负荷，缓解体液潴留和血管充血所引起的呼吸困难等症状。大量利尿药则降低有效循环量，继而降低心输出量，减少肾血流量，引起氮质血症等不利因素。久用也常致低血钾、低镁、低钠，糖代谢紊乱、高血脂症、激活RAAS等不良反应。

四、非强心苷类正性肌力作用药
（一）作用于β-受体的药物
1、 多巴胺类非特异性β-受体激动剂
异波帕胺：部分激动β-受体——心肌收缩力加强——心输出量增加——外周阻力下降
利尿作用
——缓解CHF症状，提高运动耐力——有应用价值
2、 β-受体阻滞剂
美托洛尔：上调β-受体数量，抑制高交感活性——并非对每一病例都有效——试用
（二） 磷酸二酯酶抑制药
通过抑cAMP降解减少——细胞内cAMP增多——正性肌力作用和舒血管作用
氨力农：临床有效但副作用大；
米力农：抑制PDE作用是氨力农的20倍，能提高运动耐力，缓解症状，不良反应少，近期发现其易致心律失常，病死率高。
五、血管扩张药治疗ＣＨＦ
常用治疗CFH的血管扩张药有硝酸酯类、硝普钠、肼苯哒嗪、硝苯地平、哌唑嗪等。有报道Ⅱ、Ⅲ级CHF患者，以地高辛与利尿药为基础，加用肼苯哒嗪300mg/日及硝酸异山梨酯160mg/日，分4次服用，发现加用二药能降低病死率，与对照组比较，2年降低34%，3年降低36%，认为可能与硝基转化成NO而发挥抗 生长作用及降低动脉顺应性的效应有关。
六、血管紧张素Ｉ转化酶抑制剂（ACEI）
阻止循环及局部组织中AngⅠ转化为AngⅡ，直接或间接通过代偿反应的减退而降低循环中儿茶酚胺和增压素含量。此外，抑制扩张血管的缓激肽的降解，提高其血中浓度。后者也激活扩张血管的PGI2和NO的合成。ACE抑制剂治疗CHF的一般作用：缓解或消除CHF患者症状，改善血流动力学和左室功能，提高运动耐力，逆转左室肥厚，降低病死率。不足之处在于：缓解症状缓慢，有低血压、肾功能下降等不良反应。
课后练习：
(一)单项选择题
1. 强心苷的正性肌力作用是通过( )
A.阻断心迷走神经 B.兴奋B受体 C.直接作用于心肌 D.交感神经递质释放
2. 强心苷的正性肌力作用机制是( )
A.兴奋B受体 B.抑制Na+-K+-ATP酶
C.交感神经递质释放增加 D.激动Na+-K+-ATP酶
3. 强心苷的最佳适应证是( )
A.严重二尖瓣狭窄所致的CHF B.甲亢所致的CHF
C.贫血所致的CHF D.伴的心房纤颤的CHF
4. 强心苷可用于治疗( )
A.充血性心力衰竭 B.完全性心脏传导阻滞
C.室性早搏 D.心包炎
5. 口服生物利用度最高的强心苷是( )
A.洋地黄毒苷 B.地高辛 C.西地兰 D.毒K
6. 强心苷治疗心衰的重要药理学依据是( )
A.直接加强心肌收缩力 B.增加心室传导
C.增加心输出量的同时不增加心肌耗氧量
D.心输出量增多
7. 强心苷中毒所致的心动过缓宜选用( )
A.阿托品 B.利多卡因 C.苯妥英钠 D.氯化钾
8. 关于强心苷的叙述正确的是( )
A.肝损害 B.肾损害 C.给药不便 D.安全范围小
9. 肾功能不全患者最不易蓄积中毒的药物是( )
A.西地兰 B.地高辛 C.毒K D.洋地黄毒苷
10. 强心苷最严重的不良反应为( )
A.心脏毒性　　 　B.胃肠道反应 C.视觉异常 　　　D.中枢毒性
11. 强心苷中毒时最早出现的心脏毒性为( )
A.室性早搏　　 B.室性心动过速 C.室颤 D.房性早博
12. 强心苷中毒时所致心律失常的首选药为( )
A.利多卡因 B.胺碘酮 C.普萘洛尔 D.奎尼丁
13. 合用时能使地高辛毒性增强的药物是( )
A.氯化钾　　 　 B.螺内酯 C.苯妥英钠 D.奎尼丁
14. 下列疾病中不适合使用强心苷的是( )
A.慢性心功能不全 B.心房纤颤 C.室性心动过速 D.室上性心动过速
15. 强心苷中毒导致窦性心动过缓是由于( )
A.心脏收缩力增加 B.心输出量增加 C.窦房结抑制 D.缩短有效不应期
16. 强心苷最严重的心脏毒性反应是( )
A.室性早搏　　 　B.室性心动过速 C.室颤 　 D.房性早博
17. 用于心衰的磷酸二酯酶抑制剂包括( )
A.米力农　　 　 B.卡托普利 C.美托洛尔 D.酚妥拉明
18. 静注后起效最快的强心苷是( )
A.地高辛　　 　 B.毒K C.西地兰 D.洋地黄毒苷
19. 用于治疗心衰的血管扩张药是( )
A.米力农　　 　 B.卡托普利 C.美托洛尔 　 D.硝普钠
20. 用于治疗心衰的钙拮抗剂是( )
A.米力农　　 　 B.卡托普利 C.美托洛尔 D.硝苯地平
21. 慢性心衰急性发作宜用( )
A.地高辛　　 B.米力农 C.西地兰 D.洋地黄毒苷
22. 用于治疗心衰的β受体阻断剂是( )
A.米力农　　 B.卡托普利 C.美托洛尔 　　 D.硝苯地平
23. 强心苷的利尿作用机制是( )
A.增加肾血流量 B.抑制抗利尿激素的分泌
C.增加醛固酮的分泌 D.激动Na+-K+-ATP酶
24. 目前认为强心苷中毒的机理是( )
A.过度抑制心肌细胞Na+-K+-ATP酶
B.与心肌细胞膜Na+-K+-ATP酶结合而激活钙离子
C.使心肌细胞膜内钙离子浓度增加 D.轻度抑制心肌细胞膜Na+-K+-ATP酶
25. 强心苷轻度中毒可给( )
A.葡萄糖酸钙 B.氯化钾 C.速尿 D.硫酸镁
26. 可用于治疗慢性心功能不全又可用于抗心律失常的药( )
A.胺碘酮 B.奎尼丁 C. 利多卡因 D.地高辛
27. 下列强心苷的中毒症状中不宜用氯化钾的是( )
A.室性早搏　　 B.室性心动过速 C.室颤 D.房室传导阻滞
28. 半衰期最短的强心苷为( )
A.毒毛旋花子苷K B.洋地黄毒苷 C.地高辛 D.奎尼丁

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