中国晚期乳腺癌临床诊疗专家共识2016二.pptx

中国晚期乳腺癌中国晚期乳腺癌临临床床诊疗专诊疗专家家共共识识2016二二晚期乳腺癌的治疗上世纪随着治疗药物不断研发，晚期乳腺癌的生存率已经获得大幅提高SharonH,etal.Cancer2004;100:4452.研究数据来源于美国排名第一的癌症专科医院德州大学M.D.安德森肿瘤中心研究目的是探讨1974-2000年女性复发转移性乳腺癌的生存率是否提高，n=834累积生存率复发后生存时间（月）n=105n=185n=236n=215n=931995-20001990-19941985-19891980-19841974-1979晚期乳腺癌的治疗面临的问题最优方案最佳疗程优效人群联合靶向理想药物转换模式中国晚期乳腺癌临床诊疗专家共识2016中华医学杂志2016;96(22):17191727化疗、内分泌治疗和生物治疗其他七、HER2阳性晚期乳腺癌治疗HER-2阳性晚期乳腺癌患者首选曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗双靶向治疗，除了联合紫杉醇、多西他赛以外，也可联合长春瑞滨治疗。在不能获取帕妥珠单抗时，曲妥珠单抗可以与紫杉类、长春瑞滨、卡培他滨、脂质体蒽环、吉西他滨等药联合用药，或联合节拍化疗。联合用药时应考虑联合用药的毒性，根据不同患者情况选择不同的联合治疗方案。患者接受曲妥珠单抗联合化疗时，根据肿瘤疗效和患者对化疗的耐受程度，推荐化疗应持续至少6-8周期。抗HER-2治疗后完全缓解的最佳持续治疗时间尚不明确，如果没有出现疾病进展或不可耐受毒性，抗HER-2治疗可持续使用至疾病进展，激素受体阳性的患者可以考虑抗HER-2治疗联合内分泌维持治疗部分患者如抗HER2治疗后肿瘤完全缓解数年，也可考虑暂时中断治疗，待复发后再考虑曲妥珠单抗治疗，以减轻患者经济负担CLEOPATRA：帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛NEnglJMed2012;366:109-119.NEnglJMed2015;372:724-734.HER2阳性MBC一线治疗曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛曲妥珠单抗+安慰剂+多西他赛主要治疗终点无进展生存期（PFS）次要研究终点总生存期（OS）ORR、安全性（N=808，1:1）PFSOS曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛安慰剂+曲妥珠单抗+多西他赛HRPORR80.2%69.3%0.0001PFS18.5 m12.4m0.620.001OS56.5 m40.8m0.680.001帕妥珠单抗组3级不良事件为中性粒细胞减少，发热性中性粒细胞减少，白细胞减少和腹泻紫杉醇+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗延长PFS JClinOncol.2015Feb10;33(5):442-447.N=69，其中51例一些治疗，18例二线治疗6个月PFS=86%mPFS=19.5mmPFS=16.4mmPFS=24.2m晚期二线和一线治疗PFS总体人群PFS七、HER2阳性晚期乳腺癌治疗辅助使用过曲妥珠单抗治疗的晚期乳腺癌患者，仍建议所有患者接受抗HER-2治疗。推荐对停用曲妥珠单抗至复发间隔时间12个月患者可选用二线抗HER-2方案治疗；而对停用曲妥珠单抗至复发间隔时间12个月以上的患者，仍可选择曲妥珠单抗或曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合细胞毒药物作为一线抗HER-2治疗方案。在无法获得T-DM1时可选择其它二线治疗方案，包括继续曲妥珠单抗联合另一种细胞毒性药物、拉帕替尼联合卡培他滨和曲妥珠单抗联合拉帕替尼双靶向都是可选方案。二线抗HER2治疗：2006-2010数据回顾曲妥珠单抗进展后继续曲妥珠跨线治疗，患者获益延长PFS，OS无改善曲妥珠单抗进展后换拉帕替尼，患者获益延长PFS，OS无改善研究设计样本量TTPOSGBG261H+XvsX78vs788.2 mvs5.6m,P=0.033825.5mvs20.4m,P=0.257EGF1001512L+XvsX163vs1618.4 mvs4.4m,P0.00175wvs64.5w,P=0.2101.JClinOncol.2009;27(12):1999-2006.2.NEnglJMed2006;355:2733-43.HER2+晚期二线-新数据之前仅接受曲妥珠单抗一种抗HER2药物治疗EGF104900：拉帕替尼+曲妥珠单抗vs拉帕替尼EMILIA：T-DM1vs拉帕替尼+卡培他滨BOLERO-3：长春瑞滨+曲妥珠单抗+依维莫司 vs长春瑞滨+曲妥珠单抗LUXBreast1：长春瑞滨+阿法替尼vs长春瑞滨+曲妥珠单抗之前接受过曲妥珠单抗和拉帕替尼两种抗HER2药物治疗TH3RESA：T-DM1vs医生选择EMILIA：T-DM1 vs.拉帕替尼+卡培他滨NEnglJMed.2012;367:1783-91HER2阳性MBC患者（N=991）之前接受过曲妥珠单抗和紫杉类在晚期治疗期间或辅助治疗6个月内进展T-DM13.6mg/kgq3wIV（N=495）拉帕替尼+卡培他滨（N=496）RT-DM1拉帕替尼+卡培他滨HRPPFS9.6 月6.4月0.650.001OS29.9 月25.9月0.680.001常见3级及以上不良事件：T-DM1：血小板减少，转氨酶升高；拉帕替尼+卡培他滨：腹泻，手足综合征BOLERO-3：加入依维莫司的二线治疗R安慰剂5mg/dpo.曲妥珠单抗+长春瑞滨(25mg/m2)qw依维莫司5mg/dpo曲妥珠单抗+长春瑞滨(25mg/m2)qw.N=569HER2阳性晚期乳腺癌既往接受过紫杉醇治疗曲妥珠单抗治疗后复发或进展PFSHRP依维莫司+曲妥珠单抗+长春瑞滨7 月0.78（0.65-0.95）0.01曲妥珠单抗+长春瑞滨5.8月LancetOncol.2014May;15(6):580-91.EGF 104900：拉帕替尼+曲妥珠单抗 vs.拉帕替尼JClinOncol.2010Mar1;28(7):1124-30.JClinOncol.2012Jul20;30(21):2585-92.HER2阳性MBC既往接受过紫杉类蒽环类以及曲妥珠单抗治疗曲妥珠单抗治疗期间或治疗结束后进展曲妥珠单抗+拉帕替尼，n=148拉帕替尼，n=148主要治疗终点无进展生存期（PFS）次要研究终点总生存期（OS）ORR、安全性OSPFS拉帕替尼+曲妥珠单抗拉帕替尼HRPPFS12 w8.1w0.73P=0.008OS14 m9.5m0.74P=0.026TH3RESA：T-DM1 vs 医生选择LancetOncol2014;15:68999HER2阳性MBC之前接受2线抗HER2治疗之前接受过曲妥珠单抗、拉帕替尼和紫杉类治疗TDM-1，n=404医生的选择（TPC），n=198主要治疗终点无进展生存期（PFS）次要研究终点总生存期（OS）ORR、安全性T-DM1TPCHRPPFS6.2 月3.3月0.530.0001OS22.7 月15.8月0.680.0007八、化学药物治疗和生物治疗联合化疗和单药化疗都是合理的选择。以尽量保证患者生存质量为前提，适合的患者尽可能考虑单药化疗作为首选方案。未使用过蒽环、紫杉类药物的患者，优先考虑蒽环或紫杉类单药方案，其他有效的方案包括卡培他滨、长春瑞滨，特别是有避免脱发意愿的患者*。对于在辅助治疗中已经用过紫杉类药物，如果在紫杉类辅助化疗结束后1年以上出现的肿瘤进展患者，复发转移后可考虑再次使用，但建议优先考虑之前未使用过的药物。既往使用过蒽环及紫杉类，不需要联合化疗的患者，可优先考虑口服卡培他滨单药等方案。*HER-2阴性转移性乳腺癌患者，既往用过但未达到累积剂量并且没有发生心脏毒性时是否可以再次使用蒽环类药物？特别是对于无病生存期超过1年的患者能否重新使用？93.1%的专家赞成可再次使用。蒽环类药物便宜且有效，对很多未达到累积剂量的晚期患者不失为一种好的选择。转移性乳腺癌序贯vs联合化疗的meta分析Progression-freesurvival(alltrials)Overallsurvival(alltrials)CochraneDatabaseSystRev.2013;12:CD008792.联合化疗和单药序贯化疗总生存相似,，且各研究之间无显著异质性；联合化疗发热性粒细胞减少发生率显著高于单药序贯化疗治疗相关死亡、白细胞减少、恶心/呕吐等不良事件发生率相似八、化学药物治疗和生物治疗化疗持续时间和能否接受多线化疗，可根据患者的具体情况进行个体化选择，Meta分析表明一线化疗持续时间长能够延长疾病控制时间，并可能延长总生存。因此一线联合治疗可持续应用直至疾病进展或出现不可耐受的毒性，也可考虑单药维持治疗。联合化疗有效之后的单药维持治疗，根据患者的毒性反应及耐受情况，选用原联合方中的一个药物进行维持，优先考虑选择使用方便、耐受性好的药物，如口服卡培他滨。HR阳性乳腺癌化疗有效之后，采用单药化疗或内分泌维持都是合理的选择。HR0.91，p=0.046HR0.64，p0.001JClinOncol2011;29(16):2144-2149.2011年系统回顾性荟萃分析，选择的研究均为已发表的随机对照研究，研究内容为对比晚期乳腺癌患者一线化疗时间。短期治疗组治疗周期为3-8个周期，长期治疗组为12-18周期或至疾病进展PFSOS八、化学药物治疗和生物治疗在晚期乳腺癌中应用贝伐珠单抗，在PFS方面得到有限的获益，但对OS没有延长，临床实践中，应慎重选择患者。节拍化疗方案更注重患者生活质量，口服耐受性好，用于晚期乳腺癌也是一种合理的选择，可选方案包括口服的卡培他滨、环磷酰胺、甲氨蝶呤、VP16胶囊等。贝伐单抗应用在MBC的Meta分析贝伐珠单抗延长晚期乳腺癌患者的PFS，但OS未延长，选择患者需慎重OSPFS节拍化疗 vs 传统化疗l传统化疗最大耐受剂量每3周间隔给药l节拍化疗：小剂量化疗频繁、规律给药J.Clin.Invest.105,10451047(2000).降低肿瘤内皮细胞增殖，促进内皮细胞凋亡阻碍内皮祖细胞（EPC）的动员免疫增强作用抑制低氧诱导因子-1（HIF-1）转移性三阴性乳腺癌的治疗III期临床试验显示卡铂单药疗效与多西他赛单药相似，亚组分析显示对BRCA突变患者使用卡铂疗效更优。对非BRCA 突变相关的mTNBC，目前无证据支持特定治疗方案。适合HER-2阴性乳腺癌的化疗方案也适用于该类乳腺癌治疗。中国研究者的II期、III期临床实验结果表明，顺铂联合多西他赛、顺铂联合吉西他滨的方案优于非铂类两药联合方案。对于考虑一线使用联合方案治疗的患者，推荐含顺铂的联合方案用于mTNBC的治疗。TNT研究卡铂对比多西他赛治疗转移性或局部晚期三阴或BRCA突变乳腺癌患者III期随机对照临床研究TuttAetal.,SABCS2014;AbstractS3-01TNT研究：对于未经选择的mTNBC卡铂 vs.多西他赛没有显示更优的疗效TuttAetal.,SABCS2014;AbstractS3-01BRCA1/2突变携带者卡铂的缓解率显著优于多西他赛TuttAetal.,SABCS2014;AbstractS3-01BRCA1/2突变携带者卡铂较多西他赛显著延长PFSTuttAetal.,SABCS2014;AbstractS3-01mTNBC一线治疗TP更优AnnalsofOncology2013,24:1219-1225N=53mTNBC一线治疗TP更优AnnalsofOncology2013,24:1219-1225Median PFSMedian OSTPvsTX：10.9vs4.8mHR0.29（95%CI0.140.57）P0.001TPvsTX：32.8vs21.5mHR0.41（95%CI0.180.92）P0.027CBCSG 006:GP vs GT一线治疗转移性三阴性乳腺癌LancetOncol.2015,16(4):436-446 q21d入组标准:18-70岁女性三阴性乳腺癌无针对MBC的化疗RECIST1.1可测量病灶ECOGPS1PD,8周期或不可耐受的毒性吉西他滨1250mg/m2D1,8紫杉醇175mg/m2D1吉西他滨1250mg/m2D1,8顺铂75mg/m2D1主要研究终点：PFS次要研究终点：ORR,OS,安全性CBCSG 006:GP显著延长PFSLancetOncol.2015,16(4):436-446ORRs：67.9%（76/112）vs.50.4%（58/115）,P=0.008mPFS：232vs.194days,P=0.009;HR0.692,95%CI0.523-0.915mOS：672vs.556days,P=0.611其他脑转移诊断确立后，需要根据患者一般情况、颅外病灶的控制情况及脑转移灶的数目和部位选择合理的局部治疗和支持治疗，并在此基础上根据原发肿瘤的分子分型和既往抗肿瘤全身治疗情况选择合理的全身治疗。对于HER-2阳性乳腺癌患者，当脑转移是唯一转移部位时，局部治疗基础上加化疗是否能够改变疾病进展尚不清楚。推荐如已停止抗HER-2治疗，应该再次抗HER-2治疗。HER-2 阳性发生脑转移的患者，如果颅外转移病变稳定时（如同时脑、肺转移，肺转移病灶稳定）没有必要改变全身治疗方案，可用原方案维持。骨转移患者应以全身治疗为主，化疗、内分泌治疗、分子靶向治疗是晚期乳腺癌的基本治疗药物，骨调节剂（双膦酸盐、地诺单抗）可以预防和治疗SREs，应作为乳腺癌骨转移治疗的基本用药。二代测序（NGS）的地位：随机临床试验结果尚未提示NGS所获得的信息能使患者获益，二代测序对治疗效果的影响尚不明了，需要进一步研究。