DNA甲基化与临床应用ppt.ppt
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1、DNA甲基化与临床应用甲基化与临床应用目录目录甲基化的作用甲基化的作用2 2临床相关应用临床相关应用4 4引言及概念引言及概念3 3 1 1甲基化检测相关技术甲基化检测相关技术3 3 3 3为什么为什么熊猫熊猫熊猫熊猫是是黑白黑白黑白黑白的?的?基因决定命运基因决定命运基因决定命运基因决定命运 同卵双生的孪生子具有完全相同的基因同卵双生的孪生子具有完全相同的基因组。但他们长大成人后在性格组。但他们长大成人后在性格、健康方面健康方面往往存在很大差异。往往存在很大差异。先从表观遗传学谈起相同的基因型相同的基因型 不同的表型不同的表型?基因环境表型表观遗传学现代表观遗传学概念:基因的DNA序列不发生
2、改变的情况下,基因的表达水平与功能发生改变,并产生可遗传可遗传的表型。表观遗传学的现象(基因表达的调控方式):DNA甲基化甲基化-表观遗传学的核心(最初始的调控方式)表观遗传学的核心(最初始的调控方式)表观遗传学的核心(最初始的调控方式)表观遗传学的核心(最初始的调控方式)组蛋白修饰MicroRNAGenomic imprinting不同层次表达调控不同层次表达调控DNA甲基转移酶:DNMT胞嘧啶:Cytosine5-甲基胞嘧啶:5-MethylctosineS-腺苷-甲硫氨酸:SAM S-腺苷-高半胱氨酸:SAH DNA甲甲基基化化是指在DNA甲甲基基化化转转移移酶酶的作用下,在基因组CpG
3、二核苷酸的胞嘧啶胞嘧啶5碳位以共价键结合一个甲基甲基基团。DNA甲基化的概念DNA甲基转移酶(DNMT)哺乳动物体内有三种DNA甲基化转移酶:DNMT1、DNMT3A和DNMT3B。nDNMT1-持续性DNA甲基转移酶;与甲基化相关,缺乏引起基因组低甲基化,染色体缺失、重排、突变畸形。nDNMT3A、DNMT3B-从头甲基转移酶;与去甲基化相关,在胚胎干细胞和早期胚胎中高度表达,缺乏引起胚胎死亡,在肿瘤组织中广泛高表达。通常启动子和第一个外显子区,CpG序列密度非常高,超过均值5倍以上,成为鸟嘌呤和胞嘧啶的富集区。结构基因组中结构基因组中70%90%的独立的独立CpG 都被甲基化都被甲基化,未
4、甲基未甲基化的化的CpG 成簇地聚集形成成簇地聚集形成CpG 岛岛约有约有60以上基因的启动子含有以上基因的启动子含有CpG岛。岛。是结构基因启动子的核心序列和转录起始点。是结构基因启动子的核心序列和转录起始点。CpG岛(岛(CpG island)预测软件预测软件 http:/pbil.univ-lyon1.fr/software/cpgprod_query.html http:/www.ebi.ac.uk/Tools/emboss/cpgplot/目录目录甲基化的作用甲基化的作用2 2临床相关应用临床相关应用4 4引言及概念引言及概念3 3 1 1甲基化检测相关技术甲基化检测相关技术3 3
5、3 3DNA甲基化的生物学作用甲基化的生物学作用u在发育和分化中调控基因的表达转录抑制特征性表型基因的表达(肤色、毛发)X染色体的失活(X-inactivation)基因印记碱基突变肿瘤代谢 DNA甲基化作为一种可遗传的表观遗传修饰,在体细胞增殖过程中通过依赖于DNA复制的DNA甲基转移酶Dnmt1稳定地传递给子细胞。但在胚胎发育的不同时期,基因组范围内的DNA甲基化水平会发生剧烈的改变,改变最剧烈的阶段为配子形成期与早期胚胎发育阶段,甲基化模式在配子形成时已经建立。DNA甲基化与胚胎发育甲基化与胚胎发育DNA甲基化在动物胚胎和生殖细胞发育过程中的重编程甲基化在动物胚胎和生殖细胞发育过程中的重
6、编程CPG island的功能:通过甲基化与去甲基化,调控下游基因的表达的功能:通过甲基化与去甲基化,调控下游基因的表达 基因表达的调控开关基因表达的调控开关转录抑制转录抑制影响影响基因表达基因表达 直接抑制基因表达或甲基化的 CpG双核苷酸序列可被甲基结合蛋白家族 识别,而后者可通过吸引补充组蛋白去乙酞化酶和组蛋白甲基化转移酶等组蛋白修饰蛋白质来改变染色质的活性,以间接方式影响基因表达。IAP:intracisternal A particle去甲基化:灰鼠基因(agouti)仅微量表达甲基化:基因超量表达特征性表型基因的表达特征性表型基因的表达X染色体的失活染色体的失活X染色体的失活(X-
7、inactivation):生长发育过程中,雌性哺乳类动物细胞中的两条X染色体其中一条失去活性的现象。研究发现失活的染色体上DNA序列都呈高度甲基化,导致绝大多数基因转录处于关闭状态。避免因拥有两条X染色体而产生双倍 基因产物,保持和雄性动物X染色体 数量及功能上的一致性。基因组印记?组织或细胞中,基因的表达具有亲本选择性,即只有一个亲本的等位基因表达,而另一亲本的等位基因不表达或很少表达的现象,相应的基因则称为印记基因。父系不表达称父系印记母系不表达称母系印记基因印记基因印记差异甲基化区域差异甲基化区域 差异甲基化区域(differentially methylated region,DMR
8、),是指染色体上甲基化状态具有亲本特异性的区域,即来源于不同亲本的DNA序列甲基化状态不同的区域 差异甲基化主要发生在基因的启动子区,少数在外显子,现已发现的印记基因大多数具有DMR或受DMR调控。碱基碱基C T突变突变碱基突变碱基突变 甲基化 突变 肿瘤细胞发生时常出现DNA甲基化模式的变化,主要包括甲基化转移酶表达水平的提高、基因组整体甲基化水平的降低和CpG岛局部甲基化水平的异常升高,从而导致基因组不稳定,如染色质构象异常、转座子激活、原癌基因激活表达以及抑癌基因被抑制表达等。DNA甲基化与肿瘤甲基化与肿瘤目录甲基化的作用甲基化的作用2 2临床相关应用临床相关应用4 4引言及概念引言及概
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