医学ppt--微生物药物学第七章抗肿瘤抗生素PPT课件.ppt
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1、医学医学ppt-ppt-微生物药物学第七章抗肿瘤抗生素微生物药物学第七章抗肿瘤抗生素一些常见抗肿瘤药物对一些常见抗肿瘤药物对DNADNA作用的顺序特异性作用的顺序特异性 药物名称药物名称作用后的产物作用后的产物DNADNA作用靶序列作用靶序列嵌入型药物:嵌入型药物:柔红霉素柔红霉素/阿霉素阿霉素柔红霉素柔红霉素/阿霉素阿霉素WP401阿克拉霉素阿克拉霉素诺加霉素诺加霉素放线菌素放线菌素D非共价型复合物非共价型复合物G-N2位加合物位加合物G-N2位加合物位加合物非共价型复合物非共价型复合物非共价型复合物非共价型复合物非共价型复合物非共价型复合物CGCG(A/TA/T)CGCCGCCGGCGGC
2、GCG(A/TA/T)(C/TC/T)G GGCGC或或GTGT双嵌入型药物:双嵌入型药物:丙霉素丙霉素刺霉素刺霉素复合物复合物复合物复合物(A/T)CG(A/T)(A/T)CG(A/T)小沟结合物小沟结合物偏端霉素偏端霉素A倍癌霉素倍癌霉素复合物复合物A-N3加合物加合物5(A/T)bp4(A/T)bp共价结合型药物:共价结合型药物:光神霉素光神霉素丝裂霉素丝裂霉素CG-N2位加合物位加合物在两个在两个G-N2位间交联位间交联CG富含富含G区区DNA断裂药物:断裂药物:博莱霉素博莱霉素培洛霉素培洛霉素H断裂断裂H4断裂断裂GT,GCGT,GC一些作用于一些作用于DNA鸟嘌呤鸟嘌呤N2的抗肿的
3、抗肿瘤抗生素的机制瘤抗生素的机制 A:柔红霉素:柔红霉素/阿霉素;阿霉素;B:Cyanomorpholinyl阿霉素;阿霉素;C:Barminomycin,次红霉素;次红霉素;D:恩霉素;:恩霉素;E:丝裂:丝裂霉素;霉素;F:Ecteinascidin,Et 从广义的角度看,从广义的角度看,DNA可以看作是抗可以看作是抗肿瘤药物的大分子受体,而大多数抗肿瘤药物的大分子受体,而大多数抗肿瘤药物对肿瘤药物对DNA的攻击是其小沟部分。的攻击是其小沟部分。第一节第一节 蒽环类抗肿瘤抗生素蒽环类抗肿瘤抗生素一、柔红霉素和阿霉素一、柔红霉素和阿霉素阿克拉霉素阿克拉霉素A A和和B B的化学结构的化学结构
4、 柔红霉素和阿霉素的作用机制柔红霉素和阿霉素的作用机制对柔红霉素和阿霉素的作用机制研究发现,其与对柔红霉素和阿霉素的作用机制研究发现,其与DNA的嵌的嵌入入形成形成2:1的的DNR-CGTACG复合物复合物,并确定了蒽环类抗,并确定了蒽环类抗生素结构中的三个功能部分:生素结构中的三个功能部分:1)嵌入(环)嵌入(环B-D););2)A环的锚链(如环的锚链(如C9-OH););3)氨基糖)氨基糖;每一部分对生物学功能起着重要的作用。每一部分对生物学功能起着重要的作用。另外一个重要的发现是:甲醛分子能够使这类药物将药物另外一个重要的发现是:甲醛分子能够使这类药物将药物分子中柔毛霉胺的分子中柔毛霉胺
5、的N3与与DNA分子中鸟嘌呤分子中鸟嘌呤N2进行共价结进行共价结合。合。二、双嵌入类化合物二、双嵌入类化合物经过对柔红霉素的结构改造,经过对柔红霉素的结构改造,合成了双柔红合成了双柔红霉素类化合物霉素类化合物WP631和和WP652,其具有比柔红,其具有比柔红霉素和阿霉素更强的生物活性霉素和阿霉素更强的生物活性(化学结构如图所(化学结构如图所示)。示)。这两种双柔红霉素类化合物嵌入这两种双柔红霉素类化合物嵌入DNA的模式的模式不同:不同:WP631优先嵌入到具有优先嵌入到具有CG(A/T)(A/T)CG的一个六核苷的顺序中,并在两个甙元之间包裹的一个六核苷的顺序中,并在两个甙元之间包裹四个碱基
6、对;而四个碱基对;而WP652与一个四核苷顺序结合,与一个四核苷顺序结合,如如PyGTPu。双柔红霉素类化合物双柔红霉素类化合物WP631WP631和和WP652WP652的化学结构的化学结构 第二节第二节丝裂霉素丝裂霉素C丝裂霉素是一类强效抗生素,于丝裂霉素是一类强效抗生素,于1950年从年从Streptomyces caesoitosus的发酵培养物中发现。其家族成员之一丝裂霉的发酵培养物中发现。其家族成员之一丝裂霉素素C(mitomycinC,MC)。)。由于丝裂霉素由于丝裂霉素C对实体瘤具有广谱的抗肿瘤活性,已于上对实体瘤具有广谱的抗肿瘤活性,已于上世纪世纪60年代被用于临床癌症化疗。
7、年代被用于临床癌症化疗。MC是乳房、肺,前列腺癌症联合化疗的一种重要药物,是乳房、肺,前列腺癌症联合化疗的一种重要药物,也是少数几种有效的抗结肠癌药物之一,并且是治疗表皮也是少数几种有效的抗结肠癌药物之一,并且是治疗表皮膀胱癌所选择的药物之一和单一治疗非小细胞型肺癌的最膀胱癌所选择的药物之一和单一治疗非小细胞型肺癌的最具活性的药物具活性的药物。丝裂霉素类的化学结构丝裂霉素类的化学结构 作用机制作用机制:丝裂霉素通过与丝裂霉素通过与DNA交联,作为一种强效的细胞交联,作为一种强效的细胞毒损伤物质毒损伤物质早期的分子药物学关于早期的分子药物学关于MC的研究揭示了这类抗肿瘤抗生的研究揭示了这类抗肿瘤
8、抗生素的一种特殊能力:素的一种特殊能力:MC和该族化合物的其它成员能够使和该族化合物的其它成员能够使DNA链产生交联,并且链产生交联,并且丝裂霉素却是具有这种功能的唯一丝裂霉素却是具有这种功能的唯一一种天然抗生素。一种天然抗生素。丝裂霉素主要是作为一种丝裂霉素主要是作为一种DNA复制抑制剂而发挥抗细胞活复制抑制剂而发挥抗细胞活性已被证实,很多证据揭示,这种抑制基本上是由性已被证实,很多证据揭示,这种抑制基本上是由MC诱诱导的交联造成的。导的交联造成的。第三节第三节 博莱霉素类抗肿瘤抗生素博莱霉素类抗肿瘤抗生素一、博莱霉素类抗生素的结构特征一、博莱霉素类抗生素的结构特征博莱霉素(博莱霉素(ble
9、omycin,BLM)是一族具有独特是一族具有独特结构和作用的广谱抗菌抗肿瘤抗生素,是从轮枝链结构和作用的广谱抗菌抗肿瘤抗生素,是从轮枝链霉菌霉菌(Streptomyces vertillus)中分离到的,属于糖肽中分离到的,属于糖肽类抗生素。类抗生素。BLM组分繁多,在天然组份中结构衍生物有十组分繁多,在天然组份中结构衍生物有十几个。几个。一个典型的一个典型的BLM-A2分子由四部分组成:分子由四部分组成:1)末端氨基,参与)末端氨基,参与BLM与核酸的相与核酸的相互作用;互作用;2)bithiazole部分,也参与部分,也参与BLM通过通过DNA小沟与小沟与DNA结合;结合;3)一个假一个
10、假肽部分,通过几个配位键结合过渡态金属,与识别特定肽部分,通过几个配位键结合过渡态金属,与识别特定DNA序列有关;序列有关;4)一个一个多聚糖部分,其功能尚待讨论。多聚糖部分,其功能尚待讨论。泰莱霉素(泰莱霉素(talisomycin)被称为第三代博莱霉素,其疗效比)被称为第三代博莱霉素,其疗效比博莱霉素好,而毒副作用较小。泰莱霉素的化学结构。博莱霉素好,而毒副作用较小。泰莱霉素的化学结构。博莱霉素类抗生素的作用机制博莱霉素类抗生素的作用机制 有些抗肿瘤药物具有断裂有些抗肿瘤药物具有断裂DNA的功能,其中许的功能,其中许多是通过氧化还原系统来活化这些药物分子,形成多是通过氧化还原系统来活化这些
11、药物分子,形成具有自由基状态的药物。具有自由基状态的药物。博莱霉素和培洛霉素属于这类抗肿瘤抗生素。博莱霉素和培洛霉素属于这类抗肿瘤抗生素。优点:优点:抗瘤作用强,抗菌谱光广,不引起白细胞减抗瘤作用强,抗菌谱光广,不引起白细胞减少,不抑制免疫功能,不损害造血系统。少,不抑制免疫功能,不损害造血系统。在染色质上的切割特异性在染色质上的切割特异性在染色质水平上,限制因素不是由在染色质水平上,限制因素不是由BLM所识别的所识别的GC碱基对,而是药物对这些序列的趋近性。已经碱基对,而是药物对这些序列的趋近性。已经证实,证实,BLM优先在活跃的被转录的染色质结构域优先在活跃的被转录的染色质结构域水平上切割
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