崇义人民药剂科.ppt
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1、崇义人民药剂科概述从研发角度认识药物的本质从药物PK/PD角度认识药物的本质从临床疗效角度认识药物的本质目录 概述从研发角度认识药物的本质从研发角度认识药物的本质从药物从药物PK/PDPK/PD角度角度认识药物的认识药物的本质本质从临床疗效角度从临床疗效角度认识药物的本质认识药物的本质目录 药物专属特性时效性时效性特殊商品特殊商品合格合格不合格不合格福利性福利性专业性专业性双刃剑双刃剑多样性多样性生命攸关生命攸关CFDA:左氧氟沙星:左氧氟沙星757个批文个批文在我国CFDA网站数据查询系统检索国产氨氯地平批号数量多达131种现代化学药物的发展历程注射用炎琥宁【批准文号】国药准字H200412
2、53注射用穿琥宁【批准文号】国药准字H20044838 International Conference on Harmonization(ICH)Quality Guidelines(Q8:Pharmaceutical Development)质量源于设计(分子结构)药物质量源于设计-CFDA监管新理念医院制剂室医院制剂室生产企业生产企业GMP药品一致性评价药品一致性评价仿制药质量及疗效一致性评价的意义2015 2015 年年8 8月月1818日上午食品药品监日上午食品药品监 管总局副局长吴浈出席管总局副局长吴浈出席 国务院国务院新新 闻办新闻办新 闻闻 发布会发布会 我国以仿制药为主,在审
3、的95%是化学仿制药“低价格,药品质量就不可能那么好”关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见(国发201544号)提升我国制药行业整体水平保障药品安全性和有效性促进医药产业升级和结构调整增强国际竞争能力 鼓励各国生产仿制药,使用仿制药,目的鼓励各国生产仿制药,使用仿制药,目的是解决广大患者的药物可及性,是解决广大患者的药物可及性,但前提是但前提是要保证质量、疗效和安全性与原研药基本要保证质量、疗效和安全性与原研药基本一致一致WHO一、明确评价对象和时限二、确定参比制剂遴选原则三、合理选用评价方法四、落实企业主体责任五、加强对一致性评价工作的管理国产仿制药、进口仿制药和原研药品地产化品种参比制剂
4、原则上首选原研药品,也可以选用国际公认的同种药品药品一致性评价的主要内容p化学结构一致 (四大谱、晶型、溶点、沸点、手性)p制剂工艺一致p质量标准一致 p生物效应一致 (生物利用度和生物等效性)2018年底前须完成仿制药一致性评价品种目录独家或成“烫手山芋”WHO 关于一致性评价的定义药学等效性(PE)活性成分相同剂型相同质量标准相同或可比较生物等效性(BE)药剂学等效性或药物替代性生物利用度相似:CmaxTmaxAUC治疗等效性(TE)活性成分相同临床上安全性和有效性相同PE:Pharmaceutical equivalence;BE:Bioequivalence;TE:Therapeuti
5、c equivalencePE:Pharmaceutical equivalence;BE:Bioequivalence;TE:Therapeutic equivalence各国对于生物等效性的评价标准不同ProductSupplyBasisprsentationApril2013复旦大学附属华山医院抗生素研究所、国家卫计委抗生素临床药理重点实验室主任张菁ProductSupplyBasisprsentationApril2013-20%到到+25%AUC or C max原研药原研药仿制药仿制药12510080AUC or Cmax(%)国内仿制药与原研药的质量差距很大程度上系价格不合理所造
6、成的美美国国神神经经病病学学学学会会反反对对在在主主治治医医生生和和患患者者未未同同意意的的情情况况下下使使用仿制抗癫痫药替代原研药用仿制抗癫痫药替代原研药美美国国家家庭庭医医师师学学会会发发布布了了“针针对对仿仿制制药药的的白白皮皮书书”,阐阐述述了了有有关关药药物物替替代代性性的的问问题题,强强调调随随意意改换药物的危险性改换药物的危险性Kesselheim AS,et al.JAMA.2008 Dec 3;300(21):2514-26.Kesselheim AS,et al.JAMA.2008 Dec 3;300(21):2514-26.概述概述从研发角度认识药物的本质从药物从药物PK
7、/PDPK/PD角度角度认识药物的认识药物的本质本质从临床疗效角度从临床疗效角度认识药物的本质认识药物的本质目录 原研药是指原创性的新药,亦可指全球首家上市的新药(ND,New Drug)。首家上市的新药几乎必定申请专利保护,亦即成为了众所周知的专利药(Patented drug)。仿制药是指原研药(又叫专利药)专利到期后,原研制药企业之外的企业仿制该原研药而生产出的仿制品,又称非专利药。我国作为仿制药生产大国,所生产的药品中约有95为仿制药。China is a big country for China is a big country for generic medicinesgener
8、ic medicinesGenericOriginalChinaEnglandGermany 新药开发过程药物的研发流程-系统工程产 品 监 督临床试验(人体)临床前研究(动物)合成与筛选研究阶段产品注册时间(年)12-5个5-10个 约250个化合物约10,000个活性化合物 1514131211109876543210 期 期 期 期药物从合成与筛选到临床,一般历时 1015年,耗资1012亿美元JAMA.2002;287:2215.仿制药的药品质量参差不齐1.傅强,徐小薇,梅丹,等。不同厂家雷尼替丁口服制剂的生物等效性比较研究。中国药学杂志。1996,31(05)288。2.梅丹,李大魁
9、,赵彬,等。市售三厂家18种复方氨基酸注射液的质量评价。中国临床营养杂志。2004;12(4):244-8。3.梅丹,李大魁,张继春,等。医院用药品质量再评价。中国药学杂志,2003,38(2),145-7。7个厂家14批雷尼替丁口服制剂比较3个厂家9批次18种复方氨基酸注射液质量比较北京地区14家不同厂牌30批二甲双胍的含量不同头孢噻肟钠粉针剂的不溶性微粒对比稳定性不合格附加剂不合格含量与组分不合格不溶性微粒不合格一项对于已发表关于拉莫三嗪仿制药使用前后数据回顾性研究:在使用拉莫三嗪仿制药后,抗癫痫药相关的不良事件发生率显著增加,50%以上是由拉莫三嗪仿制药引起在使用仿制产品的患者中,50患
10、者的癫痫状态无法得到较好的控制,大多数患者最终换回了原研药才重新控制癫痫发作2006年,美国神经病学会明确反对在抗癫痫治疗中未经主治医生的许可而擅自将原研药替换为仿制药2008年,美国癫痫病基金会强烈要求FDA发布声明禁止在临床中将抗癫痫的原研药替换为仿制药http:/www.ncsl.org/issues-research/health/rx-substitution-by-pharmacists-state-legislation.aspx原研药与仿制药在不良反应发生率上存在差异由于原研药可靠的有效性,对于危急患者不应以仿制药替换原研药美国家庭医师学会1998年公布了“针对仿制药的白皮书”
11、,强调了随意改换药物的危险性1“在仿制药许可中,其生物利用度是指仿制药经测试反应具有原研发产品的利用度的20%”。因此仿制药的有效性和安全性难以得到完全的保证。“很多仿制药成份中含不同添加剂及内在成份物质,因此有别于原研药厂的药物,故认为不具有生物等效性”。仿制药只是复制了原研药主要成份的分子结构,而原研药中添加的其他成份与仿制药不同,由此两者有疗效差异。1.源自美国家庭医师学会,转载自http:/ CifloxBayer(Germany)250248.299.3 2 Ciprofloxacin Biogaran(Island)250240.896.33 Cipflox Pacific(New
12、 Zealand)250249.399.74 Ciprocin Racha(Syria)250249.499.85 Sipro Asia(Syria)250231.992.86 Ceproz Elsaad(Syria)250225.690.27 Ciprofloxacin Micro Nova(India)250248.199.38 Ciprofloxacin FDC(India)250227.4919 Medociprin 250 Medochemie(Cyprus)250239.295.7b 10 Neocip Okasa(India)250239.695.811 Ciprofloxaci
13、n Brown&Burk(India)500507.2101.412 Ciplox Cipla(India)500487.297.413 Medociprin 500 Medochemie(Cyprus)500479.595.914 Cuminol Gedeon Richter(Romania)500536.4107.315 Cifran Ranbaxy(India)500505.4101.116 Ciprinol KRKA(Slovenia)500481.796.3 Trefi S,et al.J Pharm Biomed Anal.2007 Jul 27;44(3):743-54.仿制药的
14、含量稳定性差概述概述从研发角度认识药物的本质从研发角度认识药物的本质从药物PK/PD角度认识药物的本质从临床疗效角度从临床疗效角度认识药物的本质认识药物的本质目录 影响药物疗效及安全因素制剂工艺化合物原料药物PK/PD辅料药物制剂药物物质状态化合物原料1 1 1化合物的手性2 2 2化学纯度3 3 3杂质种类与含量手性药物30无定型托伐他汀钙比立普妥杂质含量高4-6 倍Division of Dockets Management Noembe 7,2005 Page 2 辅料对临床疗效的影响辅料的稳定性1辅料间或辅料与药物间的相容性2辅料对药物活性的影响3辅料的质量4亮菌甲素(丙二醇、二甘醇)
15、1937 年“磺胺酏剂事件”107 死亡,2005年齐二药公司在68 年后重蹈美国人所犯的错误,亮菌甲素事件14 人死亡片剂崩解市场供应(蔗糖、乙醇)生产流程u合成路线设定合成路线设定u原料来源和理化性质原料来源和理化性质u原料提纯分离原料提纯分离u原料精制原料精制原料药工艺原料药工艺辅料工艺辅料工艺u辅料理化性质辅料理化性质u辅料来源控制辅料来源控制u与原料的相互作用与原料的相互作用u称量称量u混合混合u压片压片 。制剂工艺制剂工艺活性成分活性成分杂质含量杂质含量稳定性稳定性溶出度溶出度生物利用度生物利用度毒性毒性成品质量及安全性成品质量及安全性晶型对药物质量的影响晶型药物晶型状态晶型物质优
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