PD-1抑制剂治疗肺鳞癌诱发的暴发性1型糖尿病1例_孟一群.pdf

钟欢，苏彩玲 能级进阶模式下层级培训对肝胆科护士胜任力的影响 检验医学与临床，（）：甘萍，李艾珊 与一般教学法在病理学教学中的比较研究 中国高等医学教育，（）：易彬，梁冰，沈道洁，等 新冠肺炎疫情期间网络课程在耳鼻咽喉头颈外科教学工作中的应用 中国耳鼻咽喉颅底外科杂志，（）：王玉琪，张园园，周云连，等 新型冠状病毒肺炎疫情期间网络教学方式在儿科学临床实习教学中的应用 中华医学教育杂志，（）：张敬，邓建华，唐玲，等 新型冠状病毒肺炎疫情下中医医院护士医院感染防控知信行调查 中西医结合护理（中英文），（）：张柳，闫雅茹，李庆云 信息多元化时代医学教育面临的挑战及对策 医学教育研究与实践，（）：收稿日期：病例报告 抑制剂治疗肺鳞癌诱发的暴发性 型糖尿病 例孟一群 王雅静 王艳 张真稳 免疫检查点包括了程序性死亡受体（）及其配体（）和细胞毒性 淋巴细胞抗原（），肿瘤细胞通过与 细胞的免疫检查点结合来逃避 细胞的检测和杀伤，而免疫检查点抑制剂（，）可阻断肿瘤细胞与上述两者之间的结合。随着 在肺癌治疗领域中的应用普及，其相关毒性造成的包括免疫相关的不良事件（，）也相继出现。的发作可立即发生或延迟长达 年，且可影响任何器官系统。本文报道一篇由 抑制剂治疗肺鳞癌引起的暴发性 型糖尿病病例，其 病程长达 个月，这意味着在开始使用 抑制剂的几年内，医生应对迟发性 进行仔细监测和密切的随访。病例资料患者，男性，岁，年 月 日被诊断为右下肺鳞癌（，期），于 年 月 日起始卡瑞利珠单抗（抑制剂）联合 方案（紫杉醇 卡铂）治疗，天为 周期；年 月 日，于第 周期卡瑞利珠单抗联合 方案治疗后，患者一般情况较差，无法继续原方案化疗，遂于 年 月 日起行卡瑞利珠单抗单药治疗，至 年 月 日已行共 个周期治疗。年 月 日至 年 月 日连续 个周期治：作者单位：江苏 扬州，扬州大学临床医学院通信作者：张真稳，：疗内该患者空腹血糖均稍高于正常值（.），年 月 日、月 日、月日也出现空腹血糖稍高（.），但患者自觉未出现相关高血糖症状，未予重视。年 月 日行卡瑞利珠单抗单药治疗后，年 月 日患者出现多饮、多尿，无恶心呕吐，无四肢乏力，年 月 日至我院呼吸内科住院治疗，入院后完善相关检查，空腹血糖.，.，动脉血气分析：值.、二氧化碳分压.、.、.、剩余碱.、乳酸.，尿常规：尿葡萄糖 、尿酮体 ，血淀粉酶、脂肪酶及上腹部超声未见明显异常。遂当日转入内分泌科进一步治疗，完善血常规：红细胞.、白细胞.、血红蛋白 、血小板 ，胰岛相关抗体部分阳性：谷氨酸脱羧酶抗体（）、胰岛细胞抗体（）、胰岛素自身抗体（）为阳性，抗酪氨酸磷酸酶抗体（）、锌转运蛋白 抗体（）为阴性，肽迅速下降至.，肽释放试验：空腹.（.）、餐后.（.）、餐 后.（.）。皮质醇节律、尿液皮质醇、甲状腺功能正常。既往“高血压、乙肝”病史，否认冠心病、糖尿病等慢性病史。患者老年男性，急性病程，诉口干多饮、多尿，天后 进 展 为 糖 尿 病 酮 症 酸 中 毒，血 糖 升 高 至.，胰岛素相关抗体（、）阳性，空腹 肽及之后复测 肽释放试验提示胰岛 细胞功能较差。患者既往否认糖尿病病史，临床肺科杂志 年 月 第 卷第 期年 月 日末次入院时查血糖正常（.），考虑急性起病，且皮质醇节律、尿液皮质醇、甲状腺功能未见异常，可排除垂体炎、甲状腺相关疾病，结合患者肿瘤病史及 抑制剂使用史，目前考虑诊断为 相关、糖尿病酮症酸中毒。患者入院后立即予以胰岛素泵强化降糖、补液、调节电解质紊乱等治疗，年 月 日全天监测血糖波动在.，遂第二日停胰岛素泵予甘精胰岛素晚，门冬胰岛素早、午、晚 降糖治疗，年 月 日患者凌晨出现低血糖，餐后血糖正常，遂调整为甘精胰岛素晚 皮下注射。经治疗后血糖逐渐下降并控制稳定，患者一般情况可，于 年 月 日办理出院。讨 论该患者可诊断为 抑制剂诱发的，诊断标准参照的是 年日本糖尿病学会确定的，需同时满足：（）高血糖症状出现后约 周出现酮症或酮症酸中毒（首次就诊时尿液和 或血清酮体升高）；（）发病后空腹 肽低于.和胰高血糖素注射（或进食）后 肽低于.；（）首次就诊时血浆葡萄糖水平.（）且糖化血红蛋白水平.。该患者同时满足以上 点。多累及内分泌器官（如甲减、甲亢、垂体和肾上腺功能障碍）、胃肠道（如腹泻、结肠炎、恶心）、肺脏（如肺炎）、皮肤（如皮疹、瘙痒、白癜风）和骨骼肌肉系统（如关节痛、肌痛），较为罕见。在 项分析了 例 抑制剂相关性 患者 的 研 究 中，发 现 例（.）患 者 符 合 的标准。本文报道的患者胰岛自身抗体（、）阳性，有 项研究结果表明，从开始使用 抑制剂到出现 的时间间隔长短，可能与 的存在与否有关，阳性的患者较早出现（分别为 周、周内）。本例患者既往无糖尿病病史，在使用 抑制剂 月后，患者曾出现连续 个月的空腹血糖受损情况，但期间患者未出现任何临床症状，因此并未进行糖尿病相关的实验室检查，后患者血糖又基本恢复正常，不能确定患者胰岛自身抗体是何时出现的，并且至该患者出现 时，已在规律使用 抑制剂后的第 个月，远远大于上述两个研究的 周。等也持有与上述两篇文献不一样的观点，他们认为胰岛自身抗体与 抑制剂相关性 的进展速度没有任何关联。最近一篇研究发现，与 阴性的 患者相比，阳性的患者血常规中 反应蛋白显著增加，这表明 在发病时如果存在胰岛自身抗体，病情可能会更加严重。中 较为罕见，临床上缺乏大规模病例研究，因此对于胰岛自身抗体与 抑制剂诱发的 之间的关系还需更多的病例进行参照研究。该患者出现高血糖症状 天后即出现，肽也呈快速下降的趋势。由此可见 起病急骤，胰岛功能的衰竭迅速且不可逆，可迅速进展为，有时甚至可危及生命。目前使用 抑制剂诱发 的机制尚未完全清楚，之前一篇研究发现，患者 细胞上 的表达显著低于自身免疫性 和健康人群，最近有报道证明，和 细胞上 表达在 发病时减少，但在治疗后可逆转，因此有研究阐述了 相关性 的发病的可能机制：首先，通过降低 细胞上的 表达或用 抑制剂治疗，信号被阻断，其次，用 和 抑制剂治疗会导致 信号的阻断，这两种免疫调节因子的联合抑制被认为会激活 细胞，从而不仅攻击癌细胞，而且攻击胰腺 细胞、人类白细胞抗原（），导致胰岛功能被破坏，因此早期识别 抑制剂诱发的 是至关重要的。不少研究认为血糖、尿酮和 肽的动态监测是早期识别的重要手段，但正如该患者 周前的血糖尚在在正常范围内，只有少数患者才会以血糖升高为临床表现，很多时候血糖动态监测并不能筛查到；另外，等对 份病例进行 检验，得出了 被诱导发病的时间可能与 无关，因为胰岛功能常在 个月内就被 抑制剂不可逆地破坏，一般 仅轻度升高，因此现阶段对于 诱发的 还没有能够预测其发生的明确检验项目。也有研究者认为，相关性 还可能与基因背景有关，通过对 例 诱发的 患者进行 基因型检测，发现患者具有对 敏感的 单倍型临床肺科杂志 年 月 第 卷第 期的比例高于普通人群，可以考虑对采用 治疗的患者进行 检测，以评估发病风险。当然，我们目前所能做到的就是密切监测相关指标，发现异常后能够早期识别并尽早进行相关干预措施。对于 的治疗，有相关指南建议在 级及以上的 中应用糖皮质激素，但并未指导 在导致血糖升高 糖尿病的情况下糖皮质激素的应用方法，且至今没有明确的方法阻止或逆转糖尿病，仅有少数患者经停用 后胰岛细胞功能逐渐恢复并停用胰岛素，但这名患者病程中 肽水平正常，可能与其本身有残留的胰岛功能有关。综上，目前针对 诱发的 的治疗主要还是以胰岛素降糖等对症治疗，在血糖水平得到控制后，应充分平衡利弊，决定是否需要继续使用 抑制剂。随着 在肿瘤治疗中越来越广泛的应用，尽管 中 的病例较为罕见，但也是逐年增长的。其起病大多急骤，易进展为，因此，我们应该密切监测其血糖、尿酮及 肽水平，有条件者还可以进行 检测，如有异常应立即采取相应的治疗措施。更重要的是提醒患者，如出现相应高血糖症状，例如多饮、多食、多尿、体重下降等症状，应及时到医院就诊，避免发生不良后果。参考文献 ，（）：周彩存，王洁，王宝成，等 中国非小细胞肺癌免疫检查点抑制剂治疗专家共识（年版）中国肺癌杂志，（）：，：，（）：，：，：，：（），（）：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，：，：何韬，张祥波，费云霞，等 抗 治疗晚期肝恶性肿瘤诱发 型糖尿病 例 中华肝脏病杂志，（）：，（）：，：，：，（）：，：，（）：，：，（）：收稿日期：临床肺科杂志 年 月 第 卷第 期