1犬肝炎医学PPT课件.ppt

犬肝炎肝炎：肝实质细胞由于各种原因而发炎，陷入坏死的状态定义定义病因急性：肝细胞变性，坏死，炎性细胞浸润感染性肝炎：腺病毒、钩端、沙门氏菌，隐球菌，弓形虫，恶丝虫。中毒性肝炎：重金属、化药、麻醉药等。溶血性贫血并发症慢性：长期发炎，肝细胞小规模炎症，以及变性、坏死和门静脉局部纤维化。犬的慢性活动性肝炎发病率高。家族性慢性肝炎(FAMILlAL CHRONIC HEPATITIS)给药(DRUG ADMINISTRATION)传染性病原(INFECTIOUS AGENTS)特发性慢性肝炎（IDIOPATHIC CHRONIC HEPATITIS)特发性肝纤维化(IDIOPATHIC HEPATIC FIBROSIS)急性肝炎急性肝炎和急性肝细胞变性以局灶性或弥漫性肝实质细胞损伤为特征。急性肝炎急性肝炎的分类急性：肝细胞变性，坏死，炎性细胞浸润感染性肝炎：腺病毒、钩端、沙门氏菌，隐球菌，弓形虫，恶丝虫。中毒性肝炎：重金属、化药（四氯化碳）、真菌毒素（黄曲霉素）麻醉药等。溶血性贫血并发症急性肝炎的症状因病变程度不同症状各异，由于肝功能障碍出现食欲不振、呕吐、腹泻由于胆管细胞出现障碍而导致胆汁滞留，出现黄疸严重的出现中枢神经症状（肝性脑病）。急性肝炎的病理变化肝细胞变性，坏死，淋巴细胞浸润。急性中毒性肝病（ACUTE TOXIC HEPATOPATHY)病因药物环境毒素引起肝脏急性中毒的药物治疗药物治疗药物中毒中毒对乙酰氨基酚氟烷、甲氧氟烷灰黄霉素磺胺甲氧苄啶醋酸甲地孕酮四环素酮康唑地西泮阿司匹林呋喃妥因苯妥英、苯巴比妥保泰松糖皮质激素卡布洛芬甲苯达唑洛莫司汀奥苯达唑司坦唑醇萘普生米勃龙胺碘酮非那吡啶表37-3（内科）表37-3（内科）环境毒素环境毒素松油+异丙醇白磷无机砷毒蘑菇铊弗罗里达苏铁磷化锌黄曲霉毒素干洗液（三氯乙烷）甲苯酚类锌假西米棕榈果实引起肝脏急性中毒的环境毒素发病机理药物或环境毒素具有损伤肝脏的能力，其机理是通过直接造成肝细胞损伤或扰乱肝细胞内环境，最终导致细胞死亡。临床特征厌食嗜睡呕吐：雌性犬比雄性犬对肝毒性更为敏感。黄疸：多量肝细胞损伤病理学在犬，药物引起的急性至亚急性肝病中，组织病理学损伤为小叶中心坏死或门静脉周炎症，两者也都是其他肝病的特征。因为急性中毒性肝病的临床病理学和肝脏组织病理学特征与其他肝病相似，所以详细的病史是最有价值的诊断方法。实验室检查临床病理学检测结果是典型的轻度、中度或重度肝细胞损伤，血清ALT活性升高ALKP活性升高程度不定，早期少量增加。严重肝损伤AST升高。肝损伤导致胆汁阻塞，TBIL会升高。黄疸一般为肝细胞源性，而非胆管源性。只有当未完全康复或怀疑患有其他肝胆疾病，才需要做肝脏活组织检查，急性肝损伤活组织检查通常无用。肝肿大实质回声降低门静脉显示更明显犬急性肝炎超声检查犬急性肝炎超声检查A：左侧肝脏横斜切面声像图:由于弥漫性肝实质低回声，门静脉(PV）明显。左肝静脉干（HV）也能观察到，但其管壁不明显。B：钩端螺旋体病。肝脏弥漫性低回声，但其门静脉壁明显，在整个肝实质中呈现双线和圆环征。治疗和预后高度怀疑和快速意识到中毒性肝病是最好的预防方法，然后立即停止接触毒物。少数毒素有特效解毒药(表37-4)。急性肝炎的治疗主要是除去病因，促进肝细胞再生，以恢复肝功能。支持性治疗(参见第39 章)。接触毒物时间越短，完全康复的可能性越大。如果大量肝脏组织受到严重损伤，在快速康复期后可能存在肝功能不全的后遗症。永久性功能组织损失小于50%，肝脏仍有再生能力。犬猫接触肝毒素后的特异治疗方法犬猫接触肝毒素后的特异治疗方法物质物质治疗治疗药物对乙酰氨基酚初始量为N-乙酰半脱氨酸140 mg/kg PO 或1V，配成20%的溶液;6 h 后改为7 0 mg/kg 并且此后q6h，共治疗7 次;维生素C 30 mg/kg,PO q 6 h。（甘草酸单胺+肝舒宝）环境毒素环境毒素无机砷二琉基丙醇2.55 mg/kg 1M q 4 h，持续2 d，然后q 12 h 直至康复;应该在接触毒素3 6 h 以内开始治疗。铊二苯基硫代二氨基脲7 0 mg/kg PO q 8 h;必须在接触毒素24 h 以内开始治疗;但存在争议表表37-4促肝细胞生长素促肝细胞生长素：用于重型肝炎(病毒性肝炎、肝衰竭早期或中期)、慢性肝炎活动期、肝硬化的综合治疗。常见为20mg/支。2mg/kg溶于10%葡萄糖滴注，也有的仅能肌注。甘草酸单铵甘草酸单铵:由甘草酸单铵、L-半胱氨酸、甘氨酸配伍组成。有皮质激素样作用，而无其副作用。用于慢性迁延性肝炎、慢性活动性肝炎、急性肝炎、肝中毒、初期肝硬化及过敏性疾患。葡醛内酯葡醛内酯：肝泰乐。肝泰乐进入机体后可与含有羟基或羧基的毒物结合，形成低毒或无毒结合物由尿排出，有保护肝脏及解毒作用。熊去氧胆酸片熊去氧胆酸片50mg:利胆药，帮助胆汁流动并组织肠道内的胆汁产物的毒素吸收。810mg/kg.d，每日分成两次服用，进餐时服用。腺苷蛋氨酸腺苷蛋氨酸（S-腺苷蛋氨酸，腺苷蛋氨酸，SAME）抗氧化损伤、合成肉毒碱等多种作用湃特肝宝素5kg以内1片，空腹或餐前1小时；抗氧化剂，对维护肝脏功能起到很好的效果。丹诺士水飞蓟素水飞蓟素保肝加强锭、丰姿苷保肝加强锭、丰姿苷都是腺苷蛋氨酸+水飞蓟素保灵保肝宁（救黄片）保灵保肝宁（救黄片）：alt、ast、alkp升高的肝病。慢性肝炎黄疸的疾病。1-2次/日。10kg一片。犬猫急性肝炎的治疗：药物治疗宠儿香肝舒宝宠儿香肝舒宝：五味子素、L-半胱氨酸、VC、不饱和脂肪酸、VB1.抗氧化，减少肝损伤，促进代谢，强化肝细胞功能，营养修复再生肝细胞，调节胆汁分泌，促进消化。每日两次，10kg以下每次一粒。（该药的问题是味道不好，容易造成呕吐）韩国肝心素韩国肝心素：肉毒碱（卡尼丁，促进脂肪酸氧化）、牛磺酸（猫易缺乏）、维生素E（抗氧化损伤）：每日两次，每次1片。维肝素维肝素：多种维生素营养肝脏。奥普乐奥普乐：ornipural，甜菜碱、L-精氨酸、L-鸟氨酸、瓜氨酸。犬猫急性肝炎的治疗：药物治疗慢性肝炎(CHRONIC HEPATITIS)慢性肝炎(CHRONIC HEPATITIS)l犬慢性炎性肝病（Chronic Canine Inflammatory Hepatic Disease,CCIHD）l慢性进行性肝病，通常为组织异常淋巴细胞和浆细胞占多数的炎性浸润。胆管增生。肝有结节性增生区门脉区纤维化肝细胞变性坏死组织学上发展成为肝硬变慢性肝炎的病因慢性肝炎的病因遗传性遗传性药物药物感染感染先天性先天性铜蓄积性肝病铜蓄积性肝病乙胺嗪一丙氧咪唑犬传染性肝炎慢性肝炎贝灵顿梗嗜酸细胞肝炎(英国小叶多裂性肝炎杜宾抗惊厥药(苯妥英、扑痫酮、苯巴比妥)钩端螺旋体病西高地白梗大麦町犬磺胶-甲氧苄胺嘧啶继发于短小棒状杆菌、免疫治疗其他的，伴有胆汁其他的，伴有胆汁淤积的铜蓄积淤积的铜蓄积斯凯梗、杜宾犬拉布拉多、可卡慢性肝炎的症状皮肤蜡样苍白、多饮多尿、食欲不振、消瘦、精神萎靡、呕吐腹泻。可能出现肝功能不全的症状黄疸肝性脑病腹水出血倾向：在品种特异性的肝病中发现的因素。可卡：雄性表现为腹水和低血红蛋白贝灵顿、多伯曼平、西高地：铜蓄积慢性肝炎病理变化肝细胞变性，坏死，门静脉周围纤维化。实验室检查ALT、ALKP以及AST可能轻度上升或正常。BUN、ALB、凝血酶减少。肝功能不足早期诊断：胆红素尿、胆汁酸增加、凝血因子合成破坏导致出血。A：肝脏（L）左部纵切面声像图，呈现广泛性低回声，有不规则和界限不清的轮廓。邻近的脂肪（Fat）呈强回声。细针抽吸和超声引导活组织检查诊断为慢性活动性肝炎。B：另一只弥漫性肝实质非均质回声患犬的肝脏（L）左部横斜切面声像图。发现深达2cm的数个无回声的融合性结节和强回声斑块（）。超声引导活组织检查确诊为慢性肝炎伴随纤维化和结节增生。超声慢性肝脏疾病的治疗(TREATMENT FOR CHRONIC LIVER DISORDERS)停止毒素使用。犬猫慢性肝性脑病的食物治疗铜过剩的预防和治疗减少日粮铜量:希尔斯低铜处方粮。应避免采食高铜食物，如器官肉类、贝壳类动物、谷物、巧克力、坚果、干果、豆类和蘑菇。减少肠道吸收铜锌盐(醋酸盐或硫酸盐;100mg锌PO q12h)可用少量金枪鱼与锌剂同服。铜螯合作用：10 15mg/kg PO二甲基半胱氨酸是最常推荐的药物，每天2 次餐前30 min口服。维生素E：减轻铜的损伤，水溶性药剂400 500 IU/d PO糖皮质激素(有争议)泼尼松:1.1 mg/kg PO q 12 h，连用710d，然后1.1 mg/(kg.d)，连用10d，最后一直使用0.6mg/(kg d)直到疾病减轻硫唑嘌呤硫唑嘌呤，50 mg/m2 PO q 24h，与泼尼松同时给予，泼尼松剂量为1 mg/（kg d)PO q 48 h，采用该药要经常检查血常规（白细胞低）。抗纤维化药物秋水仙素(剂量为0.03 mg/(kg d)PO)辅助治疗保肝加强锭、丰姿苷熊去氧胆酸：10-15mg/kg 慢性肝脏疾病的治疗(TREATMENT FOR CHRONIC LIVER DISORDERS)犬猫慢性肝性脑病的食物治疗商业化日粮商业化日粮家庭配制家庭配制猫L/d21 g 熟鸡肝、21 g 熟鸡肉、98 g 熟米饭(不加盐)8g 植物油、0.7 g 碳酸钙、0.5 g 碘化食盐、0.5 g 盐替代物(KCL）犬L/d78 g 熟牛肉、20 g 熟鸡蛋、237 g 熟米饭(未加盐)50 g 白面包、3g 植物油、1.5g 碳酸钙、0.5 g 碘化食盐24%蛋白质(猫)#无1.5 杯低脂1%乳粉制奶酶、3 杯熟米饭(不使用即食白米)、10z 熟牛肝、l 茶匙磷酸二钙、1 茶匙玉米油、250 mg 维生素C、l 粒加铁复合B 族维生素18%蛋白质（犬）无除1 杯低脂奶酶，其他均同上药物药物作用机制作用机制剂量剂量适应症适应症副作用副作用熊去氧胆熊去氧胆酸酸促进胆汁分泌促进胆汁分泌1015mg/kg/天天 PO与食物同服吸收率提高与食物同服吸收率提高胆汁淤积胆汁淤积罕见呕吐罕见呕吐上调存活途径上调存活途径炎性和代谢性肝病炎性和代谢性肝病可能增加可能增加VE和环和环孢素生物利用率孢素生物利用率取代肝毒性胆汁酸取代肝毒性胆汁酸免疫调节免疫调节S-腺苷蛋腺苷蛋氨酸氨酸转甲基作用转甲基作用20mg/kg/天天 PO不要与食物同服不要与食物同服胆汁淤积胆汁淤积无无增加谷胱甘肽浓度增加谷胱甘肽浓度炎性和代谢性肝病炎性和代谢性肝病增加多胺合成增加多胺合成水飞蓟素水飞蓟素抗氧化抗氧化水飞蓟素：水飞蓟素：515mg/kg/天天 PO炎性、胆汁淤积和代谢性炎性、胆汁淤积和代谢性肝病肝病无无抗纤维化抗纤维化抑制药物代谢酶抑制药物代谢酶促进胆汁分泌促进胆汁分泌维生素维生素E抗氧化抗氧化生育酚醋酸盐生育酚醋酸盐1015IU/kg/天天 PO炎性、胆汁淤积和代谢性炎性、胆汁淤积和代谢性肝病肝病无无抗炎抗炎N-乙酰半乙酰半胱氨酸胱氨酸抗氧化抗氧化140mg/kg IV 一次，然一次，然后后70mg/kg q6h对乙酰氨基酚中毒对乙酰氨基酚中毒口服制剂呕吐口服制剂呕吐急性肝衰竭时回复毛细血急性肝衰竭时回复毛细血管动力学管动力学急性肝衰竭急性肝衰竭猫肝脂沉积综合征猫肝脂沉积综合征肉毒碱肉毒碱脂肪酸进入线粒体的必需物质脂肪酸进入线粒体的必需物质250mg/猫猫/天天 PO猫肝脂沉积综合征猫肝脂沉积综合征无无氧化疾病中毒性聚集物脱毒氧化疾病中毒性聚集物脱毒可能延缓脂肪聚积可能延缓脂肪聚积锌锌抑制肠道吸收铜抑制肠道吸收铜100mg/kg 锌锌/天天 q12h铜相关性肝病铜相关性肝病呕吐呕吐抗纤维化抗纤维化炎性肝病炎性肝病铁缺乏铁缺乏;溶血性贫血溶血性贫血;监测血清值，目标监测血清值，目标是是25g/L抗氧化抗氧化秋水仙素秋水仙素抑制微管功能，避免胶原抑制微管功能，避免胶原转变为细胞外基质转变为细胞外基质0.010.3mg/kg/天天 PO非炎性纤维化性肝病非炎性纤维化性肝病腹泻腹泻犬猫常用保肝性药物谢谢大家！药物性慢性肝炎的治疗较为简单。停止药物治疗后，其临床症状和临床病理学检测的结果将快速好转。如未完全恢复，须做肝脏活组织检查以确定是否存在其他肝脏疾病或是否有需要药物治疗以减轻持续病变的表现。其他慢性肝病犬的治疗方法包括支持疗法包括使用处方粮（表38-3），特异性治疗以控制病情(如铜蓄积、单核细胞炎症、纤维变性)。在下列的治疗药物中，仅泼尼松和S 腺苷蛋氨酸(S-adenosylmethionine,SAMS)是经过批准用于犬的。了解病情之后，可用特异疗法控制潜在病因。对于多数慢性肝病，无法消除其潜在病因，故预后慎重至不良。计算需要热量量的公式:13 2 X 体重(kg)o.75。铜过剩的预防和治疗(PREVENTION AND TREA TMENT OF COPPER EXCESS)减少日粮铜量减少肠道吸收铜减少日粮铜量在患家族性铜蓄积性肝病的贝灵顿梗和其他一些品种犬中，除非饮食中铜摄入量减少和最重要的是肝铜经泌尿排泄，否则会出现渐进性肝损伤。降低日粮中铜含量不会转移过量的肝铜，但有助于延缓肝铜进一步蓄积。完全除去日粮中的铜是不可能的。多数商品化日粮的铜含量比美国国家研究委员会所推荐的犬中铜使用量(即2 mg/g 犬粮)高。可使用下列犬粮:减少日粮铜量1.某些商品化日粮(Cornucop i a Senior or Life;Cornucopia Natural Pet Foods,Huntington N.Y.低铜但实际铜量不清);2.低铜处方粮(犬l/d;Hill s Prescription Diets,Topeka，Kan;4.54.9 mg/g干物质日粮);3.自制不含器官肉类、贝壳类动物或谷类(低铜但未分析其铜含量)的食物(Strombeck 等，1983)(表38-3)。应避免采食高铜食物，如器官肉类、贝壳类动物、谷物、巧克力、坚果、干果、豆类和蘑菇。减少肠道吸收铜在大量铜在肝脏蓄积前，锌盐(特别是醋酸盐或硫酸盐;100mg锌PO q 12 h)可有效控制患病的西高地白梗和贝灵顿梗。锌空腹时易吸收。对于服用锌剂易呕吐的犬，可用少量金枪鱼与锌剂同服。锌通过刺激肠黏膜生成金属硫蛋白而拮抗铜的吸收。摄入的铜(来源于食物和胃肠道分泌作用)比锌更易与这类蛋白质结合，这类蛋白被黏膜细胞吸收隔离并随细胞脱落排出体外。这种方法不能把肝铜排出来，故它只能用于预防。这种治疗方法的目的是维持血清锌浓度(每23个月测量1次)于200300g/dL，不得高于600g/dL（中毒量下限)。检测的血样应在饲喂锌剂前抽取。约治疗3 个月后，如果锌浓度仍保持在目标范围，锌剂应减少至50mg，每天2 次。如果血清浓度低于150g/dL，而锌剂量应在50100mg PO范围内，每天2 次口服。铜螯合作用对于显著铜蓄积的老年犬，最佳方案是使用螯合铜和促进铜从肝脏排出的药物，但尚无大量患犬的治疗研究。10 15mg/kg PO二甲基半胱氨酸是最常推荐的药物，每天2 次餐前30 min口服。它还有微弱的抗纤维化和抗炎特性。初始按低限量使用，1周后逐渐增加剂量或减量，同时增加用药频率可减少呕吐、厌食等不良反应。只有至少治疗几个月后，肝铜浓度才会下降。因此对于严重患犬，快速改善是不可能的。只有当西高地白梗的肝铜浓度大于等于2000g/g干重时，才推荐使用二甲基半胱氨酸。犬用二甲基半胱氨酸治疗时，肝铜含量每年约下降900g/g 干重。另一同样有效的铜整合剂-曲恩汀，可用于不能耐受二甲基半胱氨酸的犬。1015 mg/kg PO q 12 h,餐前3 0 min 口服)。但这种药物在市场上不易购买，最好直接向厂家特别订购(Merck&.Co.，800-637-2579)。一种作用更强的药物，即2，3，2-羌化四甲胺(7.5 mg/kgPO q 12 h)也可作为药物安全使用，但在市场上已无法购到药用制剂。通常不推荐治疗肝脏的炎性反应。只有肝铜浓度正常后，才可肝铜整合治疗，最好用肝脏活组织检查和铜含量定量分析或细胞学检查确定肝铜浓度。这样可以避免铜缺乏。治疗方案可换成预防性方案，如限制铜日粮(见上文)和锌制剂。糖皮质激素(GLUCOCORTICOIDS)使用糖皮质激素治疗犬慢性肝炎是有争议的。糖皮质激素一般被提倡用于治疗人特发性自体免疫性慢性活动性肝炎，起抗炎和抗纤维化作用。当然不是所有犬慢性肝炎的病因都有免疫介导性成分，须用糖皮质激素治疗。根据在一些犬的观察结果，可以认为在一些患未知铜蓄积性肝病机理的杜宾犬和其他一些品种犬中，糖皮质激素比螯合铜的治疗方法更有效。用糖皮质激素按类似于免疫介导疾病治疗 泼尼松:1.1 mg/kg PO q 12 h，连用710d，然后1.1 mg/(kg.d)，连用10d，最后一直使用0.6mg/(kg d)直到疾病减轻 犬的存活时间为未用糖皮质激素治疗犬的3 倍。使用维生素C25 mg/（kg d）口服，因为肝功能不全时，犬生成维生素C 的能力会下降，同时添加锌可以延缓铜的吸收和在肝脏中沉积。是否给予抗炎药或免疫抑制剂还有待阐明。硫唑嘌呤(AZATHIOPRINE)如果决定使用泼尼松作免疫抑制治疗且如果临床症状、临床病理学异常和肝脏组织病理学损伤改善，但泼尼松的副反应严重时，则可采取联合免疫抑制治疗。硫唑嘌呤，50 mg/m2 PO q 24h，初始时与泼尼松同时给予，后泼尼松剂量减小为1 mg/（kg d)PO q 48 h,可用于维持治疗并减小糖皮质激素的副反应。由于硫唑嘌呤对骨髓存在潜在毒性，故治疗期间，每周或至少隔周应检查血常规。如果中性粒细胞计数少于2000 个/L 或血小板计数少于100 000 个/L，则要暂时停药5 7d。一旦血象异常恢复，再次使用硫唑嘌呤，剂量为上次的75%。尽管经常推荐和使用这种治疗方法，但有待很多研究以客观地确定其功效。抗纤维化药物(ANTIF旧ROTIC AGENTS)抗纤维化药物可作为治疗犬原发性肝纤维化(如先天性肝脏纤维化)的唯一药物。抗纤维化药物也可用于慢性肝炎且不能耐受糖皮质激素或治疗无效的患犬，特别是存在门脉高压(腹水和肝性脑病)的临床症状。在人和实验动物，已进行了这些药物的使用研究，但尚未用于犬。最常用的药物是秋水仙素，它在体外试验中可以抑制胶原合成和增强胶原酶活性。最近在治疗各种原因引发肝硬化患者的临床试验中，秋水仙素可改善临床症状和延长存活时间。在接受反复活组织检查的患者表明，60%接受秋水仙素治疗患者的肝脏组织病理学结果改善。唯一的不良反应是少数病人会发生腹泻，同时伴有呕吐和腹部不适，这是中毒的早期症状之二。其他不良反应，如肾损伤，长期使用引发骨髓抑制、肌病和外周神经病，在报道中均不常见。一些犬受益于秋水仙素(剂量为0.03 mg/(kg d)PO)治疗时，无不良反应。它与铜螯合剂治疗相似，秋水仙素产生疗效需要数月至数年时间。饮食疗法(DIETARY MODIFICATION)对于慢性肝炎患犬，使用特殊食物疗法的目的是提供足够的营养和能量以支持肝脏组织的自我修复，并最小化能引起严重肝性脑病的蛋白代谢紊乱。无论是家庭自制还是商品化处方粮，这些日粮都是高消化率，含适量的优质蛋白质，且能量主要由非蛋白质成分提供。在恢复期，食物治疗可减轻肝脏代谢负荷(如氨基酸脱氨作用、葡萄糖异生、脂类代谢、胆汁分泌)（见表38-3 和第39 章)。辅助性治疗(ADJUNCTIVE TREATMENTS)一些药物具有清除自由基的作用。在实验室研究中，维生素E(水溶性药剂400 500 IU/d PO)可以保护肝脏细胞免受铜中毒性损伤并降低胆汁酸郁积浓度，且临床使用安全。S 腺苷蛋氨酸(Denosyl SD4;N utramax Laboratories,Edgewood,Md;20 mg/kgPO q 24 h 禁食1 夜后口服)自然存在于机体多数细胞内，试验表明它具有补充消耗的谷脱甘肤、清除自由基和保护肝脏细胞免受胆汁酸损伤。由于它具有补充谷脱甘肤的作用，它对动物的急性中毒性肝病有一定作用，如对乙酰氨基酚中毒。熊去氧胆酸最初用于溶解人的胆结石，但同时它还有其他对各种慢性肝炎患者有益的疗效。它可以从胆汁酸池中置换出有害的胆汁酸，保护肝脏细胞免受氧化损伤，增加胆汁流量和调整细胞因子应答。它的安全剂量是1015 mg/kg PO q 24h，但它对犬慢性肝炎的作用仍不清楚。慢性肝炎(CHRONIC HEPATITIS)家族性慢性肝炎(FAMILlAL CHRONIC HEPATITIS)给药(DRUG ADMINISTRATION)传染性病原(INFECTIOUS AGENTS)特发性慢性肝炎（IDIOPATHIC CHRONIC HEPATITIS)特发性肝纤维化(IDIOPATHIC HEPATIC FIBROSIS)犬慢性肝炎包括一类肝脏疾病，这些疾病具有相似的病史、临床特征，可能还有类似的组织病理学特征。患病动物病史可能为几周到数月，伴有厌食、体重下降、嗜睡、多尿、多饮、黄疸、腹腔积液、肝性脑病症状和出血性倾向等症状。持续性血清丙氨酸氨基转移酶（ALT)活性升高，疾病早期伴有较不显著的血清碱性磷酸酶（ALP)和-谷氨酸氨基转移酶（GGT)异常，疾病晚期伴发多种肝细胞功能丧失(如低白蛋白血症、低血清尿素氮、高胆汁酸血症)，都是一种典型的临床病理学表现。有时在无症状动物选择性手术的术前常规检查时，可检测到血清肝酶活性升高。此外，在一些临床相关的肝病疾病中，可见肝酶活性无变化，但存在严重肝脏疾病的其他证据。尽管这些疾病的组织病理学结果有些相似(表38-1)，但肝脏活组织检查对正确诊断和预后是有决定性意义的。利用常规染色方法(如苏木精伊红)，可见不同程度的组织病理学改变，包括肝细胞坏死、混合型炎性细胞浸润、纤维变性、胆管增生和结节性再生。这些病变主要影响肝门和门静脉周区域，在一些犬还可见于肝小叶。根据诊断的时间和病因(表38-1;单个疾病的讨论)，利用特效疗法或至少是对症控制病程，可能可治愈或控制住本病。为了更好地了解免疫系统在犬先天性慢性肝炎发展过程中的作用，2 项（Anderson 等，1992;Weiss 等，1995)分别用组织学确诊为慢性肝炎的21和24只犬的研究中，探索和测定了多种血清抗体的存在几率，它们分别是针对细胞核物质、平滑肌线粒体和肝脏浆膜的抗体，研究结果尚有争议。其中一项研究发现62%75%具有这类肝脏疾病犬的抗核抗体Cantinuclear antibody，ANA)滴度【1:(1 040)为弱阳性。利用抗核抗体滴度无法区分犬慢性肝炎、肿瘤和退行性疾病。目前尚未检测到其他自身抗体。另一项研究表明50%慢性肝炎患犬存在抗肝脏浆膜抗体滴度。抗体阳性犬比阴性犬的肝脏存在更为严重的临床病理学和组织病理学病变。这些研究证实了在患慢性肝炎犬具有某种自身抗体，但其临床意义还需要进一步论证。另一研究评估了慢性肝炎患犬和其他肝脏疾病患犬的单核细胞对标准促细胞分裂剂和犬肝脏被膜蛋白（Poitout 等，1997)的增殖反应。与健康犬相比，两组慢性肝病患犬均具有增殖反应。其研究结论是:犬慢性肝炎存在细胞介导的病程，但不能确定免疫反应是肝脏损伤的病因还是结果。慢性活动性肝炎和结节增生肝大小正常或变小回声性增强或减弱，边缘光滑或不规则再生性结节（回声性低、高）慢性肝炎常常并发纤维化症，这通常伴随回声性增加。慢性活动性炎症过程，包括混合炎症细胞、水肿、纤维化、坏诅和再生性结节（增生），均能引起非均质肝，伴随呈现不同的回声性。虽然肝硬化通常可引起肝脏出现小且强回声的不规则外形，但是它的外形是可变的，有时像肿瘤。然而，慢性肝炎及其最终结果一一肝硬化，通常不会引起肝脏肿大，这和大量瘤浸润的作用相反。家族性慢性肝炎(FAMILlAL CHRONIC HEPATITIS)543家族性慢性肝炎(FAMILlAL CHRONIC HEPATITIS)543贝灵顿梗杜宾犬西高地白梗斯凯梗大麦町贝灵顿梗家族性慢性肝炎直到1975 年才被发现，那时贝灵顿梗的主人发现这种犬死于肝脏疾病的几率非常高。1977 年，Hardy 和他的同事发现贝灵顿梗这种疾病的临床表现、生化和组织病理学特征均与人的威尔森氏症极为相似，威尔森氏症是一种遗传性多系统疾病。该病患犬的肝脏特征为从无症状个体的血清肝酶活性异常至伴有肝衰竭症状的肝硬变。由于胆汁排泄障碍，威尔森氏症中主要的代谢紊乱是组织铜蓄积。由于有这些早期的调查，贝灵顿梗的铜蓄积性肝病曾被进一步研究。这种疾病具有常染色体隐性遗传特性，疾病症状多在犬中年时出现。临床症状的严重程度、临床病理学检测结果和肝组织病理学表现都直接与铜蓄积的程度相关。当肝细胞存在严重的铜蓄积(约为2000g/g肝干重)且溶酶体破裂后释放铜离子损伤肝细胞时，才会出现临床症状。如果大量的肝细胞突然死亡并把铜释放入血液，可能会发生溶血性贫血，但这种情况罕见。任何病因引起的胆汁淤积性肝病中铜浓度罕有超过2000g/g。在苏木精-伊红染色的肝脏样本中，组织病理学病变不是单一的，可从伴有炎性反应的多灶性坏死至更为严重的病变，包括结节性再生、胆管增生和纤维化、大叶性或小叶性肝硬化。特殊染色，如Timm s 硫化银、二硫代草酰胺(红氨酸)、苔红素或若丹明(图38-1)，可用于确定在溶酶体内的深褐色嗜酸性颗粒含铜。肝活组织检查或细胞学样本的组织化学染色可用于定性测定肝脏中铜浓度，但定量测定只能用分光光度分析法分析干或温的肝样本。正常幼年和成年贝灵顿梗的肝铜浓度为91 358g/g 干重或10 40g/g 湿重。无论活检时患犬的年龄多大，多数患犬(纯合子)的肝铜浓度都远高于800g/g干重(4、5级，细胞学法时可能为3 级)。图38-1 用来识别铜颗粒的单宁酸染色肝脏样本显微照片（用Mayer 苏木精复染进行细胞定位)目前唯一实用且广泛用于鉴别纯合子患犬和无症状携带犬(纯种杂合子和贝灵顿梗杂交犬)的方法是6 月龄时出现临床症状前定量测定肝铜浓度，必要时1012月龄时再次检测。携带犬的肝铜浓度在2种样本中均正常或略高于正常值(400700g/g干重;细胞学方法1、2 级内，也可能为3 级)，但两者极为相似。患犬第2 份样本中肝铜浓度远高于第1份样本，可证明渐进性铜蓄积。如仍不确定，特别是那些用于育种的犬，可让遗传性肝病患犬与可疑犬交配，再测定其后代肝脏样本中的铜含量。如可疑犬为该病的杂合子，50%的后代会患病。连续肝铜测定和交配试验只用于检测用于育种的可疑犬。携带犬和患犬应绝育。最近，基因分析方法曾成为关注的焦点。在美国、英国和欧洲，一些学者利用微卫星标记技术鉴别患犬。一旦检测几个相关的品种，该方法即可鉴别患犬、杂合子和正常犬。荷兰的研究者在证明推测的基因导致铜蓄积性肝病方面取得相当大的进步，这个方法可以用作简单的诊断试验。以铜蓄积为特征的慢性肝炎也见于其他品种，特别是杜宾犬(主要是中年雌性犬)、西高地白梗、斯凯梗和大麦町。这些品种的某些犬存在肝脏铜蓄积，但无临床症状或组织病理学异常。尽管遗传学机制仍需阐明，但强烈怀疑存在家族性特性。杜宾犬1982 年，杜宾犬是第1个被认为存在品种相关性肝病的犬种。一些学者试图把这种疾病和人慢性活动性肝炎(chronic active hepatiti,CAH)的自身免疫型相等同，但它们的相似程度却很低。在犬和人中，持续性肝细胞损伤的症状和生化标志通常会持续数月。为确诊人自身免疫型慢性活动性肝炎，须有足够证据表明存在针对核蛋白、平滑肌、线粒体和一些肝细胞膜抗原的自身抗体。狼疮细胞症候较不常见。还必须排除病毒感染和药物引起的肝脏疾病。肝脏组织病理学特三不能区别其他病因引起的慢性活动性肝炎，包括慢性乙、丙、丁肝炎病毒和其他药物。对于一些患者，无法诊断出其病因。不管原发病因是哪种，免疫介导反应可直接作用于异常肝细胞，这也导致了自身永久性损伤。在人，任何病因导致的慢性活动性肝炎的典型组织病理学损伤是单核细胞在肝门区产生炎症反应，并发生界板破裂，侵入邻近实质(碎屑样坏死），扩散到其他小叶(桥接坏死），还有不同程度的门静脉周纤维化。晚期慢性活动性肝炎是以硬化为特征的渐进性肝细胞损伤。基于人类慢性活动性肝炎典型的肝组织病理学损伤，兽医学者已经尝试着假定在犬中也存在相同的疾病。患这种肝病杜宾犬的病史、常规临床病理学检查结果和肝脏组织病理学损伤(图38-2)都与自身免疫型慢性活动性肝炎患者的病史及肝脏组织病理学损伤相似，但对患病杜宾犬进行主要免疫学分析却未发现这些标记。不仅在肝实质、肝门和门静脉周围存在炎症，且一些犬还有中心静脉周围炎症。对于无症状患犬(血清丙氨酸氨基转移酶活性升高且具有慢性肝炎的组织病理学特征)的研究表明杜宾犬肝病是渐进性的(van den lngh 等，1988;Speeti等，1998)。38-2 1 只患有慢性肝炎的3 岁去势雄性迷你杜宾犬的肝脏样本显微照片(苏木精-伊红染色)。门静脉区域位于右侧;注意肝实质区域的炎性中性粒细胞浸润。还存在广泛的肝小叶裂解。其肝脏铜含量达到每克干物质含铜2840g。杜宾犬慢性活动性肝炎中铜的沉积染色。肝铜蓄积至典型杜宾犬肝病的程度(4503600g/g干重:健康杂种犬的参考范围为200400g/g干重)与人慢性活动性肝炎的特征不同。相比贝灵顿硬的铜蓄积性肝病机理，杜宾犬肝病的铜蓄积机理不清。血清生化检测和组织病理学研究结果显示了杜宾犬比贝灵顿梗具有更多胆汁淤积的表现。由于铜的主要排泄途径是胆汁，虽然曾报道过杜宾犬无胆汁淤积的高肝铜含量，但胆汁淤积也是一种高肝铜含量解释。目前尚不清楚杜宾犬慢性肝炎中铜代谢紊乱是原发性还是继发性。在患铜蓄积性肝病的杜宾犬和贝灵顿梗中也见无法解释的高肝铁浓度。西高地白梗根据一份关于70 只成年犬和1只幼犬的研究，在西高地白梗，铜蓄积性肝病似乎与其他家族性肝病不同。肝铜含量不随犬年龄而渐进性增加，但患犬肝铜浓度不一的原因尚不清楚。患犬肝铜浓度的范围为4503 500g/g 干重，这与患病杜宾犬的含量相似，但低于贝灵顿梗的含量。目前尚无更多关于铜蓄积的遗传模式、临床进程和机理方面的信息。斯凯梗9 只不同年龄斯凯梗的家族性肝病的临床表现为轻度至中度门静脉周围和中心静脉周炎性反应，伴有胆小管内胆汁淤积和铜蓄积。更为慢性的病例可见纤维结缔组织包裹着再生性实质结节。铜蓄积的程度似乎与胆汁淤积的程度和持续时间有关。其原因不清，但可能与膜胆汁转移和运输系统紊乱有关。大麦町铜相关的肝损伤曾见于3 例共12 只大麦町的病例报道。临床体征无特异性，主要为厌食、嗜睡、呕吐和腹泻。这些犬的年龄为1.5 岁至10 岁(平均为5岁)，无性别倾向，其中2 只犬有血缘关系。主要的血清生化变化是丙氨酸氨基转移酶活性升高(高达11倍)，伴有轻度碱性磷酸酶活性升高(正常至升高5倍)。肝脏组织学损伤包括肝细胞大面积坏死，伴有中度至严重的中性粒细胞和巨噬细胞浸润，6 只为门脉周区域(1区)，4 只为小叶中心区域(3 区)。在11 只犬中，7 只犬肝铜浓度远高于2000g/g干重。7 只犬用铜整合剂或锌治疗，但病情无明显变化，且多数犬在诊断后90 d 内死亡。给药(DRUG ADMINISTRATION)给药(DRUG ADMINISTRATION)长期给药是人慢性肝炎的常见原因。犬心丝虫的预防和骨关节炎、中枢神经系统疾病、过敏性或免疫介导性疾病和癌症的治疗，是长期给药最常可引起慢性肝脏副反应的情况。这种副反应的总发病率很低，多数可能与药物代谢酶系统遗传差异引起的独特易感性有关。除糖皮质激素性肝病外，在药物造成肝毒性的犬中，肝脏组织病理学损伤不是单一的。基于详尽的病史和停止药物治疗后病情改善通常可作出推测性诊断。再次给予可疑药物后临床综合征重新出现是唯一可证明这些反应是药物造成的方法。这种方法只适用于元替代方法且肝脏副反应不会威胁生命的情况。犬心丝虫预防药物1986 年刚开发出犬恶丝虫和钩虫预防药物(灭丝净丙氧咪唑)(Filaribits Plus;Pfizer Animal health,纽约)后，即有许多以精神沉郁、厌食、体重下降、呕吐、多饮多尿和黄瘟为特征的疾病的报道。临床症状发生于用药后数周内，伴有典型急性肝胆疾病的临床病理学异常，且在停药后快速恢复。在一些犬可见持续性肝胆疾病表现，这可能与出现疾病症状后仍持续给药有关。目前亚急性疾病，特别是慢性肝脏副反应的发生几率仍不清楚。由于对肝病的认识程度增加，严重肝脏损伤可能更为罕见。抗惊厥剂目前用于控制犬癫痛的抗惊厥剂中，曾报道扑癫酮单独使用或与其他抗惊厥剂I昆合使用均常引起临床相关的肝脏疾病。在给予抗惊厥药的犬中，常见血清肝脏酶活性升高(碱性磷酸酶活性升高58 倍;丙氨酸氨基转移酶活性升高23 倍)，这可能表明药物会引起新酶合成(肝源性碱性磷酸酶)和轻度肝细胞损伤(丙氨酸氨基转移酶活性升高)，多数动物能耐受轻度肝细胞损伤而不发生严重后果。除临床相关的肝脏损伤犬外，血清 谷氨酷转移酶活性通常正常。在一部分接受抗惊厥药治疗，特别是癫痛发作日益难以控制而需要高剂量药物控制的犬中，可发生严重肝损伤并易发展为肝硬化。如果肝酶活性异常与严重肝脏并发症有关，须作肝功能检查如餐前和餐后血清胆汁酸(SBA)浓度。长期服用苯巴比妥可导致相似的病变，虽然在12 只健康犬持续口服苯巴比妥(5 6 mg/kgq 12 h)29 周的研究中无肝脏损伤的表现(Mullerand等，2000)。尽管在人医临床中发现其他抗惊厥药物的肝脏副反应，但很少有关于这些药剂犬肝毒性的资料，如镇痊宁或丙戊酸。在苯巴比妥或去氧苯巴比妥导致肝毒性的犬中，澳化饵可能作为控制癫痛发作(见第69 章)的替代药物。糖皮质激素持续给予犬糖皮质激素类药物可导致特殊的、目前公认的慢性肝病。肝肿大和高血清肝酶活性(总碱性磷酸酶高达100 倍，-谷氨酷转移酶升高6 10 倍，丙氨酸氨基转移酶升高24 倍)都是常见的，特别是给予泼尼松时。在停止糖皮质激素治疗后，禁食后血清胆汁酸浓度升高(多数病例高达50mol/L，有时可达100mo l/L)可证明轻度肝功能不全，这种情况是可逆的，同样组织病理学损伤也是可逆的。典型的组织病理学表现不是坏死性炎症病变，而据认为是由于糖原蓄积导致的空泡化(图38-3)。空泡的分布取决于给药的持续时间，持续治疗数周后即可见弥散性分布。尽管酶的变化与胆汁淤积相似，但碱性磷酸酶是一种特殊的糖皮质激素诱导的同工酶，且无高胆红素血症和肝内胆汁淤积的组织病理学病变。糖皮质激素性肝病极少发展至肝衰竭的程度，但曾有过报道。图38-3 1 只患有医源性皮质醇增多症的5 岁己去势雄性雪纳瑞的肝脏样本显微照片;注意肝细胞内出现空泡。化学治疗药物目前多数常用的化学治疗药物很少引起临床慢性肝脏损伤。犬服用泼尼松后，可能会出现糖皮质激素性肝病。其他抗癌或免疫抑制药物，如甲氨喋岭、咪唑硫嘌呤、三嗪咪唑胺和胞嘧啶阿糖胞苷对人具有肝毒性，但很少引起犬严重的肝脏疾病。最近，罗莫司汀(CCNU)已被认为在犬是相对常见的肝毒性药物。在这些药物中，硫唑嘌呤也曾最常导致肝损伤。在这种情况下，严重肝脏损伤通常表现为一种特异反应或是误用所致(如隔日短期给药变成了每日长期给药)。传染性病原(INFECTIOUS AGENTS)传染性病原(INFECTIOUS AGENTS)由于传染性病原微生物导致的原发性慢性肝炎似乎在犬中不常见。尽管在许多急性全身性疾病(表36-1)可继发肝脏病变，但临床慢性肝病是罕见的。曾用犬腺病毒I 型强毒诱导部分免疫犬，可产生类似于人慢性活动性肝炎的肝脏损伤，而这种病毒可引起犬传染性肝炎(lCH)。有人推测潜在肝脏病毒感染可导致持续性炎症反应。同样的发病机理可见于经历犬传染性肝炎感染急性期的犬发生慢性肝损伤。在英国，有人曾发现慢性肝炎可由能引起急性和慢性肝脏疾病的某种病毒所致。据说其病因是病毒，因为它可经未患犬传染性肝炎和犬腺病毒II 型犬的无菌血清或肝脏组织匀浆传播。肝脏损伤包括未见于其他犬肝脏疾病的特殊细胞一一嗜酸细胞。这些细胞是有角的肝脏细胞，含嗜酸性胞浆和浓染且致密的细胞核，迄今为止，除英国外，尚无这种慢性肝炎的报道。l 项报道中详尽的证据支持了这样一种假设，即5只青