基于简易危险分层探索血清sST2评估结缔组织病相关肺动脉高压病情严重程度的研究.pdf
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1、基于简易危险分层探索血清sST2评估结缔组织病相关肺动脉高压病情严重程度的研究甘晓霞1,叶黄戍2,王嫱2,孙晓萱2*1南京医科大学附属老年医院老年医学科,江苏南京210024;2南京医科大学第一附属医院风湿免疫科,江苏南京210029摘要 目的:基于简易危险分层探索血清可溶性生长刺激表达基因(soluble growth stimulation expressed gene 2,sST2)蛋白水平在评估结缔组织病相关肺动脉高压(connective tissue disease associated pulmonary arterial hypertension,CTDPAH)病情严重程度中的
2、价值。方法:回顾性分析2017年1月2021年11月在南京医科大学第一附属医院风湿免疫科由右心导管诊断的48例CTDPAH患者临床资料。收集患者基线及随访资料:血清sST2水平、人口统计学资料、原发病和PAH临床特征资料、治疗方案。根据2018世界肺高压大会上发布的简易危险分层量表评估所有患者基线时危险分层水平。采用Pearson相关分析和线性回归分析评价sST2水平与CTDPAH临床基线资料之间的相关性;采用受试者工作特征(receiver operating characteristics,ROC)曲线分析,确定基线sST2水平区分中高危CTDPAH患者的最佳阈值。结果:中高危患者的血清s
3、ST2水平显著高于低危患者 45.97(30.24,75.68)ng/mL vs.29.36(20.89,41.25)ng/mL,P=0.006。ROC曲线分析提示sST245.56 ng/mL可以识别中高危CTDPAH患者,灵敏度和特异度分别为56%和91%。结论:血清sST2水平与CTDPAH患者病情严重程度相关,中高危患者血清中sST2水平明显高于低危患者。sST2可作为CDTPAH患者的预后生物标志物。关键词 可溶性生长刺激表达基因2;结缔组织病;肺动脉高压;简易危险分层中图分类号 R593.2文献标志码 A文章编号 10074368(2023)09122307doi:10.7655/
4、NYDXBNS20230906The role of sST2 in evaluating the severity of connective tissue disease associatedpulmonary arterial hypertension based on simplified risk stratificationGAN Xiaoxia1,YE Huangshu2,WANG Qiang2,SUN Xiaoxuan2*1Department of Geriatrics,the Affiliated Geriatric Hospital of Nanjing Medical
5、University,Nanjing 210024;2Department of Rheumatology,the First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University,Nanjing 210029,ChinaAbstract Objective:The current study aims to explore the role of serum soluble growth stimulation expressed gene 2(sST2)inevaluating the severity of connective tissue
6、 disease associated pulmonary arterial hypertension(CTDPAH)based on simplified riskstratification.Methods:A total of 48 patients with CTDPAH diagnosed by right heart catheterization(RHC)were included from theDepartments of Rheumatology,the First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University betw
7、een Jan 2017 and Nov 2021.Baselineclinical evaluation,laboratory index,RHC parameters and treatment regimen were collected.Pearson and analysis linear regressionwere used for the correlation between clinical characteristics of CTDPAH and sST2 level.A receiver operating characteristics(ROC)curve asse
8、ssed the diagnostic value of sST2 in assessing low risk and intermediatehigh risk CTDPAH patients.Results:CTDPAHpatients in intermediatehigh risk group was higher in sST2 level than low risk group 45.97(30.24,75.68)ng/mL vs.29.36(20.89,41.25)ng/mL,P=0.006.ROC curve analysis showed that sST245.56 ng/
9、mL could identify intermediatehigh risk CTDPAH patientswith a sensitivity and specificity of 56%and 91%,respectively.Conclusion:The sST2 is significantly associated with parameters thatcan reflect disease severity of CTDPAH,and the sST2 level is signficantly higher in intermediatehigh risk group tha
10、n in low riskgroup.The measurement of sST2 may serve as a prognostic biomarker of CTDPAH patients.Key words soluble growth stimulation expressed gene 2;connective tissue disease;pulmonary arterial hypertension;simplifiedrisk stratificationJ Nanjing Med Univ,2023,43(09):12231229基金项目国家自然科学基金(81701610,
11、82071827);江苏省人民医院临床能力提升工程(JSPHMC202109);南京医科大学科技发展基金一般项目(NMUB2018174);江苏省干部保健科研项目(BJ21028)通信作者(Correspondingauthor),Email:临床研究南京医科大学学报(自然科学版)Journal of Nanjing Medical University(Natural Sciences)第43卷第9期2023年9月1223南京医科大学学报第43卷第9期2023年9月肺 动 脉 高 压(pulmonary arterial hypertension,PAH)是一种以肺血管重塑和肺血管负荷进行性
12、升高为特征的综合征,最终患者可因右心衰竭死亡 1。结缔组织病(connective tissue disease,CTD)是相关因素所致PAH的重要原因,是CTD患者死亡的第3大原因2-4。因此,早期筛查和识别CTDPAH患者预后不良的危险因素、及时干预对改善患者预后具有重要临床意义。目前对于PAH疾病严重程度的评估主要根据2018年世界肺高压大会(world symposia onpulmonary hypertension,WSPH)上发布的简易危险分层。N末端利钠肽前体(Nterminalprobrainnatriureticpeptide,NTproBNP)是简易危险分层中唯一的血清学
13、标志物5-6,主要反映心力衰竭时室壁张力的增加,但其在临床应用中有一定局限性,如对早期血管病变的敏感性差,易受到年龄、性别、肾功能和体重指数(body mass index,BMI)的影响7。因此,探索不同机制的新型生物学标志物具有重要的临床意义。血清可溶性生长刺激表达基因(solublegrowth stimulation expressed gene 2,sST2)蛋白作为一个非常有价值的新型生物标志物,在心肌细胞中因机械性牵拉或心肌损伤而上调,参与心肌重构和心肌纤维化过程8-9。前期研究发现在CTDPAH患者中,sST2可识别在随访过程中发生临床失败事件的CTDPAH患者,但其与CTDP
14、AH患者疾病严重程度的相关性至今仍无相关报道。因此,本研究将基于2018年WSPH提出的简易危险分层探讨sST2在评估CTDPAH疾病严重程度中的价值。1对象和方法1.1对象回顾性分析2017年1月1日2021年11月1日在南京医科大学第一附属医院风湿免疫科诊治且由右心导管检查(right heart catheterization,RHC)诊断为CTDPAH的患者。本研究获得南京医科大学第一附属医院医学伦理委员会批准(编号 2018SR333),所有入组患者均知情同意。入组标准:明确诊断CTD;RHC明确诊断PAH;年龄18岁。CTD的诊断标准符合下列标准之一10-13:2019年ACR/E
15、ULAR的系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)分类标准10;2016年ACR的原发性干燥综合征(primary Sjogren ssyndrome,pSS)类标准11;2013年ACR/EULAR的系统性硬化症(systemic sclerosis,SSc)分类标准12;混合性结缔组织病(mixed connective tissue disease,MCTD)诊断沿用Sharp标准13。患者同时满足两个或两个以上CTD的诊断标准则定义为重叠综合征(overlap syndrome,OS)。患者出现典型的CTD症状或体征,或出现某种高滴度非器官特异
16、性自身抗体,而不符合任何一个已知的CTD诊断标准则定义为未分化结缔组织病(undifferentiated connective tissue disease,UCTD)。PAH的诊断标准14:指在海平面、静息状态下,经RHC检查测定的平均肺动脉压(mean pulmonary arterial pressure,mPAP)20 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),肺动脉楔压(pulmonary arterialwedge pressure,PAWP)15 mmHg,且肺血管阻力(pulmonary vascular resistance,PVR)3 Wood 单位(l Wood单位
17、=80 dynscm5)。排除标准:存在严重的肺间质病变或慢性阻塞性肺部疾病,肺功能检查中用力肺总量60预计值或胸部高分辨 CT 提示严重的肺间质纤维化,第1秒用力肺活量70预计值提示存在慢性阻塞性肺疾病;存在导致 PAH 的左心疾病,包括射血分数保留的心力衰竭、射血分数降低的心力衰竭、心脏瓣膜病、先天性或获得性心血管疾病;存在肺血栓栓塞证据,核素通气灌注显像提示肺栓塞高度可疑或CT 肺动脉造影阳性;肝硬化门静脉高压;严重的血液系统疾病,包括长期严重贫血或代谢性疾病;长期使用可以引起 PAH 的药物或毒素,如甲基苯丙胺等;艾滋病病毒感染;除外 CTD 外其他原因引起的PAH;大动脉炎患者;严重
18、感染,如败血症或重症肺炎;缺失sST2检验结果。入组流程图详见图1。图1RHC诊断的CTDPAH患者入组流程图Figure 1Flow chart of the CTDPAH patients diagnosedby RHC年龄18岁严重的肺间质病变左心疾病肝硬化门静脉高压血液系统疾病妊娠缺失sST2检验结果(n=2)(n=2)(n=3)(n=2)(n=1)(n=1)(n=15)最终纳入研究的CTDPAH患者(n=48)低危组(n=21)中高危组(n=27)排除人群RHC检查:mPAP20 mmHg且PAWP15 mmHg、PVR3 Wood(n=74)12241.2方法1.2.1临床资料收集
19、回顾性记录患者基线资料。一般资料:年龄、性别、身高、体重、原发病类型、CTD病程(首次诊断CTD至本研究入组时的时间间隔)、出现PAH症状至RHC检查确诊PAH的时间间隔;原发病评估:血常规、肝肾功能、免疫球蛋白、补体、血沉(erythrocyte sedimentation rate,ESR)、C反应蛋白(Creactive protein,CRP)、系统性红斑狼疮疾病活动度(systemic lupus erythematosus disease activity index,SLEDAI)评分、欧洲抗风湿病联盟制定的干燥综合征疾病活动指数(European League Against
20、RheumatismSjogreu s syndrom disease activity index,ESSDAI)评分;PAH评估:sST2、NTproBNP、WHO心功能分级、6 min步行距离(6minute walk distance,6MWD)、RHC相关参数;治疗方案:CTD治疗药物(糖皮质激素及免疫抑制剂)和PAH靶向药物。1.2.2危险分层根据2018年WSPH上发布的简化版危险分层量表,包括WHO心功能分级、6MWD、NTproBNP、右心房压力(right atrial pressure,RAP)、心指数(cardiacindex,CI)及混合静脉血氧饱和度(mixed v
21、enousoxygen saturation,SvO2)指标(表1)。危险分层等级评判标准:具有至少3项低危标准且不具有高危标准定义为低危状态;具有至少2项高危标准(其中包括CI或SvO2)定义为高危状态;不符合低危和高危状态都属于中危状态3-4。所有患者的PAH危险分层均由2名经验丰富的风湿免疫科医生独立评判。1.3统计学方法使用SPSS23.0软件进行统计分析,绘图使用R软件。连续变量的分布以均值标准差(x s)或中位数(四分位数)M(P25,P75)表示,分类变量以例数和百分比表示。不同组间的连续变量采用t检验或 Wilcoxon 秩和检验,分类变量采用卡方检验或Fisher精确检验。通
22、过Pearson相关分析评价指标间的相关性,有相关性者则进一步行线性回归分析。通过受试者工作特征(receiver operating characteristics,ROC)曲线分析,确定sST2水平区分低危和中高危CTDPAH患者的最佳阈值。P 0.05为差异有统计学意义。2结果2.1sST2水平与反映CTDPAH病情严重程度的指标相关Person 相关分析显示,血清 sST2 水平与反映CTDPAH病情严重程度的临床变量密切相关:与右心房内径(right atrium diameter,RAD)(r=0.355)、WHO心功能分级(r=0.361)、RAP(r=0.406)、PVR(r=
23、0.415)、尿酸(uric acid,UA)(r=0.433)、NTproBNP(r=0.511)呈正相关(P 0.05),与6MWD(r=-0.321)、SvO2(r=-0.584)水平呈负相关(P 0.05,表2)。线性回归分析显示,随sST2水平每增加1 ng/mL,RAD、RAP、PVR、UA和NTproBNP分别增加0.073mm、0.047 mmHg、0.080 Wood 单 位、1.892 mol/L、39.320 ng/L,6MWD、SvO2分 别 降 低 1.344 m、0.172%。调 整 年 龄 和 性 别 后,sST2 水 平 仍 与6MWD、SvO2、PVR、NTp
24、roBNP和血清UA水平呈显著线性相关(表3)。2.2sST245.56 ng/mL可以识别中高危CTDPAH患者由于上述指标大部分来自于2018年WSPH提出的简易危险分层,进一步分析了sST2与简易危险分层的相关性,结果显示,中高危患者的sST2水平显著高于低危患者 45.97(30.24,75.68)ng/mL vs.29.36(20.89,41.25)ng/mL,P=0.006,图2。ROC曲线分析显示,血清sST2水平区分低危和中高危CTDPAH 患者的曲线下面积为 0.734(95%CI:0.5940.874,P=0.006),最佳阈值为45.56 ng/mL,灵敏度和特异度分别为
25、56%和91%(图3)。中高危患者的血小板计数较低危患者升高,两组间差异虽有统计学意义(P 90 mL/(min1.73 m2),差异虽有统计学意义(P=0.006),但无临床意义。中高危患者血清UA水平 403.20(329.00,632.90)mol/L 显著高于低表1基于WSPH的简易危险分层14Table 1The simplified risk stratification model based onWSPH判断标准A:WHO心功能分级B:6MWD(m)C:NTproBNP(ng/L)或RAP(mmHg)D:CI L/(minm2)或SvO2(%)低危、44030065中危1654
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