浙江院一致性评价工作经验交流.ppt
《浙江院一致性评价工作经验交流.ppt》由会员分享,可在线阅读,更多相关《浙江院一致性评价工作经验交流.ppt(56页珍藏版)》请在咨信网上搜索。
1、浙江院一致性评价工作经验交流浙江院一致性评价工作经验交流2汇报内容汇报内容1、背景介绍2、企业自行溶出曲线前期评价流程3、经验3背景介绍背景介绍国务院关于印发国家药品安全国务院关于印发国家药品安全“十二五十二五”规划的通知规划的通知(国发20125号)(20120120)n全面提高仿制药质量。对2007年修订的药品注册管理办法施行前批准的仿制药,分期分批与被仿制药进行质量一致性评价,其中纳入国家基本药物目录、临床常用的仿制药在2015年前完成,未通过质量一致性评价的不予再注册,注销其药品批准证明文件。药品生产企业必须按药品注册管理办法要求,将其生产的仿制药与被仿制药进行全面对比研究,作为申报再
2、注册的依据。4u涉及企业多、文号数量大(基本药物:570个化学品种涉及3.3万个文号)u将对整个制药业优胜劣汰起到助推作用。5评价方式:评价方式:固体制剂固体制剂 体外溶出不同介质的溶出曲线(杂质等?)生物等效性部分企业建议但临床机构调研:资源不够,且BE等效,不一定认为是临床等效,故尚不能与体外溶出作为互换手段。注射液注射液第二阶段背景介绍背景介绍6参与单位参与单位u国家局:总负责u一致性评价办公室:制定仿制药质量一致性评价的年度目录及相关技术指导原则,组织专家审评u省局:协调省所起草;审核提交相关资料,动态抽样;u药检机构:参比溶出曲线的确立及后期产品复核u企业:参照有关技术指导原则开展研
3、究,评价其生产的药品与被仿制药的一致性;申报背景介绍背景介绍7指导原则指导原则u口服固体制剂参比制剂确定原则u普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则背景介绍背景介绍8第一批(第一批(20122012)目录及承担单位)目录及承担单位u目录:目录:18个品种u承担单位:承担单位:江苏所、上海所、天津所、北京所、大连所、浙江院浙江院共14个单位背景介绍背景介绍9第二批(第二批(20132013)目录及承担单位)目录及承担单位n2013年07月11日,国家食品药品监督管理总局办公厅“国家食品药品监督管理总局办公厅关于2013年度仿制药质量一致性评价方法研究任务的通知”(食药监办药化管201338号
4、)n75个品种(包括第一批),36个单位参加n浙江院:共6个品种,盐酸特拉唑嗪片(盐酸特拉唑嗪片(24)、盐酸普罗)、盐酸普罗帕酮片(帕酮片(122)、盐酸雷尼替丁胶囊(436)、盐酸雷尼替丁片(84)、氯吡格雷片(1)、克林霉素磷酸酯胶囊(1)背景介绍背景介绍10国外的借鉴:国外的借鉴:主要采用溶出曲线对比的方法美国:药的再评价1971年启动生物等效性评价,历时10多年,淘汰6000种日本:日本药品品质再评价工程1997年起评价了由657中API制备的5000多种产品q体外至少四条溶出曲线 与原研制剂一致qpH1.0盐酸溶液qpH4.0醋酸盐或磷酸盐缓冲液qpH6.8磷酸盐缓冲液背景介绍背景
5、介绍11企业自行溶出曲线前期评价流程企业自行溶出曲线前期评价流程查阅资料查阅资料-1-1 日本橙皮书数据及USP推荐方法n日本橙皮书:CDE网站,不全nFDA溶出数据库:Dissolution Methods Database1213方法:桨板法,转速为每分钟方法:桨板法,转速为每分钟50转转 14FDA:只提供一种介质,且不提供参考曲线,但提供参比制剂(Orange Book)15企业自行溶出曲线前期评价流程企业自行溶出曲线前期评价流程查阅资料查阅资料-2-2 BCS分类 不同管理当局对于高溶解性和高渗透性的定义管理当局高溶解性高渗透性FDA37条件下,药物单次最高剂量可溶解于250mL p
6、H 17.5的介质中90%的药物在小肠得以吸收EMEA37条件下,药物单次最高剂量可溶解于250mL pH 18的介质中(通常为pH1.0,4.6,6.8)线性及完全的吸收WHO37条件下,药物单次最高剂量可溶解于250mL pH 1.26.8 的介质中85%的药物在小肠得以吸收WHO对高溶解和高渗透性定义相对宽松。16http:/ 质量标准:溶出量测定方法 体积 推荐介质 18企业自行溶出曲线前期评价流程企业自行溶出曲线前期评价流程仪器校验:仪器校验:机械校准机械校准 指导原则:所使用仪器须经过指导原则:所使用仪器须经过校准校准,改装后的仪器需充分评价其,改装后的仪器需充分评价其必要性和可行
7、性。必要性和可行性。理解:按照现中检院理解:按照现中检院SOP,“校准校准”仅指水杨酸片校准;但在一仅指水杨酸片校准;但在一致性评价中,溶出仪器致性评价中,溶出仪器“校准校准”更多指更多指“机械校准机械校准”,水杨酸水杨酸片测定仅为溶出度的片测定仅为溶出度的“适应性考察适应性考察”。1920132013年年2 2月月2828日,日,中检院来函“关于溶出仪性能校验的函”(1 1)要求:)要求:外观规格传动轴的摆动传动轴的垂直度(0.5)转篮的摆动溶出杯垂直度(1.0)转篮与搅拌桨的深度(252mm)搅拌速度(2rpm)震动等企业自行溶出曲线前期评价流程企业自行溶出曲线前期评价流程2021(2 2
8、)推荐)推荐6 6款主流溶出仪:款主流溶出仪:ERWEKADistekHansonAgilentSOTAX天大天发(3 3)其他)其他同时提交溶出仪器校正报告(半年一次);我院已机械校正仪器:SOTAX、Disteck和Agilent22DISTECK23SOTAX24Agilent25溶出仪器常见问题溶出仪器常见问题1、不同品牌仪器校验工具都不一样,一般委托仪器生不同品牌仪器校验工具都不一样,一般委托仪器生产商进行校验,存在问题:产商进行校验,存在问题:(a)(a)收费贵收费贵(b)(b)校验数据的可信性校验数据的可信性2 2、不同溶出仪器间溶出曲线结果的差异、不同溶出仪器间溶出曲线结果的差
9、异(a)(a)设计上的差异,可以改进设计上的差异,可以改进(b)(b)品牌差异品牌差异26不同溶出仪器见的差异如何避免?不同溶出仪器见的差异如何避免?为使数据可信,一般要求至少进行为使数据可信,一般要求至少进行2种不同品牌间的溶出种不同品牌间的溶出曲线测试曲线测试,各点相互,各点相互间间偏差不得偏差不得过过5%(?)?)(f2约约65)。)。27Agilent 溶出仪与溶出仪与SOTAX AT7 smart后者与手动取样一致后者与手动取样一致Agilent注射泵取样注射泵取样&SOTAX AT7 smart活塞泵取样活塞泵取样(10ml)理论上:注射泵较活塞泵好理论上:注射泵较活塞泵好注射泵:
10、每个取样点后排空管路注射泵:每个取样点后排空管路,即管路残留几乎为即管路残留几乎为0(取样(取样提前时间短)提前时间短)活塞泵:无法完全排空,需要大量的溶媒来润洗管路活塞泵:无法完全排空,需要大量的溶媒来润洗管路,一般润一般润洗溶媒洗溶媒25mL以上(取样提前时间早)以上(取样提前时间早)设计上的差异:自动取样方式的差异设计上的差异:自动取样方式的差异更改更改AgilentAgilent设置设置1、取样循环管路的死体积、取样循环管路的死体积(管路内可装溶媒量管路内可装溶媒量)为为6mL,所以循环所以循环6mL足够使溶出杯内的溶媒完全在取样点前润洗管路。足够使溶出杯内的溶媒完全在取样点前润洗管路
11、。2、取样设备、取样设备Agilent8000内置了内置了Prime Loss Volume(默认默认3.2mL),即在每个取样点前会自动把前即在每个取样点前会自动把前3.2mL润洗回溶出杯润洗回溶出杯,所以所以其实取样前的润洗体积为其实取样前的润洗体积为6+3.2=9.2mL,是全部管路长的是全部管路长的1.5倍倍,足够完成润洗过程足够完成润洗过程 原设定方法为:原设定方法为:10mlConfidential2829SOTAX AT7 smart与美国与美国DISTEK6100溶出仪有差异溶出仪有差异前者偏低,后者与手动取样一致前者偏低,后者与手动取样一致差异:差异:SOTAX 活塞泵取样活
12、塞泵取样&DISTEK注射泵取样注射泵取样(取样取样1.5ml):OKSOTAX 玻璃纤维膜在线过滤玻璃纤维膜在线过滤&DISTEK采用过滤片在线过滤采用过滤片在线过滤(10m):不):不OK 对滤膜过滤和滤头取样两种方式进行考察,样品中辅料较多对滤膜过滤和滤头取样两种方式进行考察,样品中辅料较多时,导致溶出杯中样品量减少从而使得样品溶出降低。仪器改造时,导致溶出杯中样品量减少从而使得样品溶出降低。仪器改造成过滤头过滤(成过滤头过滤(10m),解决。),解决。设计上的差异:在线过滤方式的差异设计上的差异:在线过滤方式的差异30前提:均通过机械校准(均委托仪器商校准)前提:均通过机械校准(均委托
13、仪器商校准)国产和进口?国产和进口?(1)AQMS两台溶出仪器(天大及两台溶出仪器(天大及Hanson,均通过机械校准)存在明显差异,均通过机械校准)存在明显差异(天大快),但同一批次在不同仪器见间(天大快),但同一批次在不同仪器见间f2接近接近50(实际数据(实际数据f2=5052),是否能够认为仪器间是一致的。),是否能够认为仪器间是一致的。(2)TBFX不同溶出仪器间差异较大(天大及瓦里安)?不同溶出仪器间差异较大(天大及瓦里安)?查找原因:查找原因:(a)pH1.2、pH 4.0、pH 6.8间的差异,由于管路吸附造成,采用间的差异,由于管路吸附造成,采用手动取样两者一致手动取样两者一
14、致;(b)水中)水中2种仪器确实存在差异(天大快);种仪器确实存在差异(天大快);品牌差异品牌差异31前提:均通过机械校准(均委托仪器商校准)前提:均通过机械校准(均委托仪器商校准)进口和进口?进口和进口?LBGL 不同的溶出介质中,我院选用不同的溶出介质中,我院选用3个品牌(均委托仪器商进行机械个品牌(均委托仪器商进行机械校准通过)的仪器间差异能被接受,但分析数据,校准通过)的仪器间差异能被接受,但分析数据,Sotax的结果较其的结果较其他他2个品牌结果明显偏高,故主要考察数据均来源于个品牌结果明显偏高,故主要考察数据均来源于Disteck(75mg规格)和规格)和Agilent(25mg规
15、格)。规格)。品牌差异品牌差异32时间5min10min15min20min30minpH 1.0Distek27.255.074.186.496.0Sotax26.357.878.390.298.4pH 2.0Distek21.648.971.084.294.7Sotax23.852.874.287.797.7pH 4.0Distek19.941.657.2-72.5Sotax22.748.364.1-75.6pH 6.8Distek13.021.525.829.730.3Sotax13.821.927.131.932.333企业自行溶出曲线前期评价流程企业自行溶出曲线前期评价流程 选择参比
16、制剂34企业自行溶出曲线前期评价流程企业自行溶出曲线前期评价流程 溶解性及稳定性确认不同pH中的溶解性尤其注意依赖性溶解前后介质的pH值取具塞试管,加入过量原料药,分别加入pH1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、7.0、8.0溶出介质各,摇匀,密塞置37水浴中振荡直至形成过饱和溶液(如稳定可过夜),滤过,取续滤液作为供试品溶液(当出现主成分在某种介质中极不稳定、溶解后即迅速分解,无法测定的情形则该介质中溶解度可免做)溶出介质中的稳定性物理稳定性:过饱和析出,快速测定,UV化学稳定性35案例案例初始初始pH值值终终pH值值饱和浓度饱和浓度*1(mg/ml)1.0*20.72592.6
17、2.26.83.02.53.04.04.10.056.05.70.018.07.80.01*1:在370.5条件下,搅拌至少3h后饱和溶液,采用HPLC法测定得到。*2:晶型溶解度与晶型基本一致。本品为本品为pH依赖性药物,不同规格的产品在同一介质中会因溶依赖性药物,不同规格的产品在同一介质中会因溶解度的差异而呈现不同的溶出行为。解度的差异而呈现不同的溶出行为。溶解度溶解度36案例案例稳定性稳定性分别取1片置不同的1000ml容量瓶中,分别加入pH1.0、pH2.0、pH4.0、pH6.8和水等溶出介质,超声溶解,再用相应的溶出介质定容至刻度,摇匀过滤,取滤液分别放在37和25环境中每隔2小时
18、精密量取该溶液10l注入液相色谱仪,考察稳定性 25和37时稳定性试验结果37.0结论介质0h2h4h6h8h12h24h差值水92.4292.6592.3292.5692.3291.9492.620.224h稳定pH1.0101.02101.77101.46101.25101.73102.07102.021.024h稳定pH2.0100.03100.18100.41100.35100.72100.72101.511.524h稳定pH4.096.0795.6795.9095.6795.0294.5291.781.612h稳定pH6.855.7854.8354.4353.7753.3151.08
19、48.152.06h稳定25.0介质0h2h4h6h8h12h24h差值水94.0294.2193.5294.2793.6493.6392.861.224h稳定pH1.0100.61100.49100.44100.58100.0299.98100.880.324h稳定pH2.0100.93100.84100.83100.82100.97100.89100.830.124h稳定pH4.096.0896.3096.1596.4796.2496.0895.780.324h稳定pH6.848.1247.9447.3346.6646.2145.5143.321.98h稳定37企业自行溶出曲线前期评价流程
- 配套讲稿:
如PPT文件的首页显示word图标,表示该PPT已包含配套word讲稿。双击word图标可打开word文档。
- 特殊限制:
部分文档作品中含有的国旗、国徽等图片,仅作为作品整体效果示例展示,禁止商用。设计者仅对作品中独创性部分享有著作权。
- 关 键 词:
- 浙江 一致性 评价 工作经验 交流
1、咨信平台为文档C2C交易模式,即用户上传的文档直接被用户下载,收益归上传人(含作者)所有;本站仅是提供信息存储空间和展示预览,仅对用户上传内容的表现方式做保护处理,对上载内容不做任何修改或编辑。所展示的作品文档包括内容和图片全部来源于网络用户和作者上传投稿,我们不确定上传用户享有完全著作权,根据《信息网络传播权保护条例》,如果侵犯了您的版权、权益或隐私,请联系我们,核实后会尽快下架及时删除,并可随时和客服了解处理情况,尊重保护知识产权我们共同努力。
2、文档的总页数、文档格式和文档大小以系统显示为准(内容中显示的页数不一定正确),网站客服只以系统显示的页数、文件格式、文档大小作为仲裁依据,平台无法对文档的真实性、完整性、权威性、准确性、专业性及其观点立场做任何保证或承诺,下载前须认真查看,确认无误后再购买,务必慎重购买;若有违法违纪将进行移交司法处理,若涉侵权平台将进行基本处罚并下架。
3、本站所有内容均由用户上传,付费前请自行鉴别,如您付费,意味着您已接受本站规则且自行承担风险,本站不进行额外附加服务,虚拟产品一经售出概不退款(未进行购买下载可退充值款),文档一经付费(服务费)、不意味着购买了该文档的版权,仅供个人/单位学习、研究之用,不得用于商业用途,未经授权,严禁复制、发行、汇编、翻译或者网络传播等,侵权必究。
4、如你看到网页展示的文档有www.zixin.com.cn水印,是因预览和防盗链等技术需要对页面进行转换压缩成图而已,我们并不对上传的文档进行任何编辑或修改,文档下载后都不会有水印标识(原文档上传前个别存留的除外),下载后原文更清晰;试题试卷类文档,如果标题没有明确说明有答案则都视为没有答案,请知晓;PPT和DOC文档可被视为“模板”,允许上传人保留章节、目录结构的情况下删减部份的内容;PDF文档不管是原文档转换或图片扫描而得,本站不作要求视为允许,下载前自行私信或留言给上传者【天****】。
5、本文档所展示的图片、画像、字体、音乐的版权可能需版权方额外授权,请谨慎使用;网站提供的党政主题相关内容(国旗、国徽、党徽--等)目的在于配合国家政策宣传,仅限个人学习分享使用,禁止用于任何广告和商用目的。
6、文档遇到问题,请及时私信或留言给本站上传会员【天****】,需本站解决可联系【 微信客服】、【 QQ客服】,若有其他问题请点击或扫码反馈【 服务填表】;文档侵犯商业秘密、侵犯著作权、侵犯人身权等,请点击“【 版权申诉】”(推荐),意见反馈和侵权处理邮箱:1219186828@qq.com;也可以拔打客服电话:4008-655-100;投诉/维权电话:4009-655-100。