麻醉药理学-药物代谢动力学.ppt

麻醉药理学麻醉药理学-药物代谢动力学药物代谢动力学 药物代谢动力学药物代谢动力学药物代谢动力学药物代谢动力学（Pharmacokinetics），），是是研究机体研究机体对药物处置过程的一门科学对药物处置过程的一门科学。包括：。包括：1.1.药物的体内过程，即药物的体内过程，即吸收、分布、代谢和排泄吸收、分布、代谢和排泄四四个基本过程，主要以文字语言定性地描述药物在体个基本过程，主要以文字语言定性地描述药物在体内的变化过程；内的变化过程；2.2.药物在体内随时间变化的速率过程药物在体内随时间变化的速率过程，主要以数学，主要以数学公式或图表定量地描述血药浓度随时间而变化的规公式或图表定量地描述血药浓度随时间而变化的规律。律。为制定给药方案提供合适剂量和间隔时间，以为制定给药方案提供合适剂量和间隔时间，以达到有效的治疗浓度。达到有效的治疗浓度。第一节第一节 药物的转运药物的转运（transport）指药物在体指药物在体内通过各种内通过各种生物膜的运生物膜的运动过程，亦动过程，亦称药物的称药物的跨跨膜转运膜转运。药物在体内转运的方式药物在体内转运的方式药物的跨膜转运简单扩散载体转运 l主动转运 l易化扩散1.1.被动转运被动转运（passive transport）药物由浓度高的一侧向浓度低的一侧药物由浓度高的一侧向浓度低的一侧顺浓度差顺浓度差转运转运，包括，包括简单扩散简单扩散(Simple diffusion,Passive diffusion)和滤过和滤过（Filtration），转运的动力来自膜转运的动力来自膜两侧的浓度差两侧的浓度差。特点：特点：不需载体不需载体不消耗能量不消耗能量转运时无饱和现象转运时无饱和现象不同药物转运时无竞争性抑制现象不同药物转运时无竞争性抑制现象膜两侧浓度达到平衡时转运即保持在动态稳定水平膜两侧浓度达到平衡时转运即保持在动态稳定水平药物的跨膜转运简单扩散（简单扩散（simple diffusion）n非极性药物分子以其所具有的脂溶性溶解于细胞非极性药物分子以其所具有的脂溶性溶解于细胞膜的脂质层，顺浓度差通过细胞膜的过程。膜的脂质层，顺浓度差通过细胞膜的过程。n转运速度与膜两侧药物浓度差和药物的脂溶性成转运速度与膜两侧药物浓度差和药物的脂溶性成正比正比 n离子障离子障（ion trapping)：分子状态（非极性）、解分子状态（非极性）、解离度小或脂溶性强的药物疏水而亲脂，易通过细离度小或脂溶性强的药物疏水而亲脂，易通过细胞膜；离子状态（极性大）、解离形式或脂溶性胞膜；离子状态（极性大）、解离形式或脂溶性小的药物极性高，不易通过细胞膜。小的药物极性高，不易通过细胞膜。药物的跨膜转运pH对简单扩散的影响对简单扩散的影响n绝大多数药物均为弱酸性或弱碱性电解质，在体绝大多数药物均为弱酸性或弱碱性电解质，在体液内均有不同程度地解离液内均有不同程度地解离 HA H+A-BH+H+Bn解离度影响药物的油水分布系数，从而影响简单解离度影响药物的油水分布系数，从而影响简单扩散方式的转运扩散方式的转运n解离度的大小取决于药物的解离常数解离度的大小取决于药物的解离常数K及所处溶及所处溶液的液的pH药物的跨膜转运弱酸、弱碱性药物的解离弱酸、弱碱性药物的解离 弱酸酸性药物 弱碱碱性药物 HA H+A-BH+H+B10pH-pKa=10pKa-pH=当 pH=pKa时，HA=A+；当 pH=pKa时，B=BH+非离子型非离子型A-HA离子型离子型HABH+B离子型离子型非离子型非离子型药物的跨膜转运pH值对药物解离度的影响值对药物解离度的影响n各药有其固定的各药有其固定的pKa值，当值，当pKa与与pH的差值以的差值以数学值增减时，数学值增减时，药物的离子型与药物的离子型与非离子型浓度比非离子型浓度比值以指数值相应值以指数值相应变化变化 pKa-pH解离度解离度%酸性药物酸性药物 碱性药物碱性药物-499.990.01-399.90.1-299.010.99-190.919.090505019.0990.0120.9999.0130.199.940.0199.99药物的跨膜转运例：例：弱酸性弱酸性药物物 10pH-pKa=离子型离子型/非离子型（定量非离子型（定量说明）明）pH-pKa 离子型离子型%-3 0.1 例：胃液例：胃液pH1.5,-2 1 阿斯匹林阿斯匹林pKa 3.5 -1 10 离子型离子型1%0 50 （非离子型（非离子型99%）1 90 2 99 3 99.9 药物的跨膜转运滤过（滤过（filtration）n药物分子借助流体静压或渗透压随体液通过细药物分子借助流体静压或渗透压随体液通过细胞膜的水性通道由一侧到达另一侧的过程；胞膜的水性通道由一侧到达另一侧的过程；n对某些离子、水、非脂溶性小分子的穿过很重对某些离子、水、非脂溶性小分子的穿过很重要；要；n此方式对肾的药物排泄，脑脊液清除某些药物此方式对肾的药物排泄，脑脊液清除某些药物有意义，对大多数药物的转运并不重要。有意义，对大多数药物的转运并不重要。药物的跨膜转运载体转运载体转运（carrier-mediated transport）n依赖于细胞膜上的跨膜蛋白将药物从细胞膜的依赖于细胞膜上的跨膜蛋白将药物从细胞膜的一侧转运至另一侧的过程一侧转运至另一侧的过程n特点：特点：选择性、饱和性、竞争性抑制现象选择性、饱和性、竞争性抑制现象n主要方式：主要方式：主动转运、易化扩散主动转运、易化扩散药物的跨膜转运主动转运主动转运（active transport ）药物借助于载体，从浓度低的一侧向浓度高一药物借助于载体，从浓度低的一侧向浓度高一侧侧逆浓差逆浓差转运，同时转运，同时需消耗能量需消耗能量。药物的跨膜转运n特点：特点：需载体，载体对药物有选择性需载体，载体对药物有选择性需耗能需耗能有饱和现象（受载体转运能力的限制）有饱和现象（受载体转运能力的限制）有竞争性抑制现象有竞争性抑制现象n主要存在于神经、肾小管和肝的细胞膜，对少数主要存在于神经、肾小管和肝的细胞膜，对少数药物的转运有意义药物的转运有意义易化扩散（易化扩散（facilitated diffusion）n药物依赖细胞膜中的特异性载体，从高浓度一药物依赖细胞膜中的特异性载体，从高浓度一侧向低浓度一侧的跨膜转运过程侧向低浓度一侧的跨膜转运过程n特点：特点：不消耗能量、顺浓度差及电位差转运不消耗能量、顺浓度差及电位差转运n对某些药物的转运有重要意义对某些药物的转运有重要意义 如葡萄糖的吸收，吸收速度较快如葡萄糖的吸收，吸收速度较快 药物的跨膜转运 药物转运的方式药物转运的方式 浓度方向浓度方向 载体载体 耗能耗能 饱和性饱和性 竞争性抑制竞争性抑制被动转运被动转运 高高 低低 -主动转运主动转运 低低 高高 +多数药物以简单扩散方式通过细胞膜多数药物以简单扩散方式通过细胞膜；分子量小、脂溶性高、极性小的药物易透过分子量小、脂溶性高、极性小的药物易透过细胞膜细胞膜。药物的跨膜转运影响药物通透细胞膜的因素影响药物通透细胞膜的因素1.药物通过细胞膜的速度与可利用的膜面积大药物通过细胞膜的速度与可利用的膜面积大小有关小有关2.以简单扩散方式通过细胞膜时，药物除了受以简单扩散方式通过细胞膜时，药物除了受其解离度和体液其解离度和体液pH影响外，药物跨膜转运的影响外，药物跨膜转运的速度还符合速度还符合Fick定律：定律：3.通透量通透量=（C1-C2）面积面积 通透系数通透系数/厚度厚度4.血流量的改变血流量的改变药物的跨膜转运第二节第二节 药物的体内过程药物的体内过程一、吸收一、吸收（absorption）药物药物自给药部位转运进入血液循环的过程自给药部位转运进入血液循环的过程。标志：标志：C（mg/100 ml）影响因素影响因素：理化性质，剂型，给药量和：理化性质，剂型，给药量和给药途径给药途径腹腔注射吸入腹腔注射吸入直肠肌肉注射直肠肌肉注射皮下注射皮下注射口服口服皮肤皮肤1.1.胃肠道给药胃肠道给药口服（per os,p.o.）吸收部位：吸收部位：胃胃肠肠道道药物的体内过程吸收n n胃肠道各部位的吸收面大小胃肠道各部位的吸收面大小(mm2 2)l l口腔口腔 0.5-0.5-l.0 l.0 l l直肠直肠 0.02 0.02 l l胃胃 0.1-0.2 0.1-0.2 l l小肠小肠 100 100 l l大肠大肠 0.04-0.070.04-0.07胃肠道给药胃肠道给药影响因素：影响因素：1）药物本身性质药物本身性质：溶解释放速率、溶解释放速率、剂型剂型2）胃肠道功能状态胃肠道功能状态：pHpH值值、吸收面积、胃吸收面积、胃肠分泌和蠕动、局部血流和饮食，等肠分泌和蠕动、局部血流和饮食，等3 3）首关消除首关消除（first pass elimination）：有些药有些药物在进入体循环之前首先在胃肠道、肠黏膜细物在进入体循环之前首先在胃肠道、肠黏膜细胞和胞和肝脏肝脏被灭活代谢一部分，导致进入体循环被灭活代谢一部分，导致进入体循环的实际药量减少。的实际药量减少。药物的体内过程吸收首关消除首关消除（首（首过消除，首消除，首过效效应）口服有些口服有些药物物时，经肝肝及及肠壁壁转化，化，进入体循入体循环药量减少（如硝酸甘油）量减少（如硝酸甘油）药物的体内过程吸收胃肠道给药胃肠道给药特点特点：方便有效方便有效吸收较慢，欠完全，不适用于在胃肠吸收较慢，欠完全，不适用于在胃肠道破坏、对胃刺激性大的、首关消除多道破坏、对胃刺激性大的、首关消除多的药物，也不适用于昏迷及婴幼儿不能的药物，也不适用于昏迷及婴幼儿不能口服的病人。口服的病人。药物的体内过程吸收2.影响消化道外给药吸收速度的因素影响消化道外给药吸收速度的因素局部血循环局部血循环局部热敷或按摩局部热敷或按摩舒、缩血管药物舒、缩血管药物药物的体内过程吸收二、分布二、分布（distribution）药物自血液中随血液循环经过一系列药物自血液中随血液循环经过一系列生物膜的转运到达各生物膜的转运到达各组织器官组织器官中的过程。中的过程。基本规律基本规律：不均匀，动态平衡：不均匀，动态平衡药物的体内过程药物的体内过程分布分布1.与血浆蛋白的结合与血浆蛋白的结合：酸性药物多与白蛋白结合；：酸性药物多与白蛋白结合；碱性药物多与碱性药物多与1酸性糖蛋白结合；少数药物与球酸性糖蛋白结合；少数药物与球蛋白结合。蛋白结合。组织组织 D+P DP结合型药物（bound drug）暂时失去药理活性暂时失去药理活性；血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率：反映药物与血浆蛋白结合的程度+PD药物与血浆蛋白的结合药物与血浆蛋白的结合的的特点及意义特点及意义结合型药物的药理活性暂结合型药物的药理活性暂时消失，暂时时消失，暂时“储存储存”于血于血液中；液中；蛋白结合蛋白结合是是非特异性非特异性的，的，而血浆蛋白结合点有限，两而血浆蛋白结合点有限，两个药物可能个药物可能竞争竞争与同一蛋白与同一蛋白结合而发生置换现象；结合而发生置换现象；有利于药物继续吸收有利于药物继续吸收，影，影响被动转运；但不影响主动响被动转运；但不影响主动转运过程。转运过程。DD+PDP药物的体内过程分布分布 2.2.影响影响药物分布的药物分布的因素因素：药物的药物的理化性质理化性质；药物与血浆药物与血浆蛋白结合率蛋白结合率；组织组织血流量血流量与药物和组织的与药物和组织的亲和力亲和力，药物药物再分布再分布（redistribution）药物吸收后首先分布到药物吸收后首先分布到血流量大的部位，然后再分布到与其亲和力高的组血流量大的部位，然后再分布到与其亲和力高的组织部位。织部位。药物的体内过程分布分布血浆蛋白 影响药物分布的因素：影响药物分布的因素：7.4 7.4药物的药物的pKapKa及体液的及体液的pHpH HA屏障屏障现象（现象（barrierbarrier）药物在血液与器官组织间转药物在血液与器官组织间转运受到的障碍运受到的障碍:血脑屏障血脑屏障胎盘屏障胎盘屏障眼屏障眼屏障7.07.0 BH+药物的体内过程分布分布三、生物转化三、生物转化（biotransformation）游离型的药物在体内游离型的药物在体内主要是在肝脏内，经过酶主要是在肝脏内，经过酶的作用的作用发生化学结构的改变而形成一系列代谢产物发生化学结构的改变而形成一系列代谢产物的过程。的过程。发生生物转化的发生生物转化的器官器官：主要是主要是肝肝，其次是，其次是肠、肾肠、肾、肺肺等组织等组织药物的体内过程 生物转化的过程生物转化的过程：相 氧化氧化（oxidation）、还原还原（reduction）、水解水解（hydrolysis），使药物分子结构中引入或暴露出极性基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH)相 结合结合（conjugation），药物分子结构中的极性基团与体内的葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸、乙酰基、乙酰基、甘氨酸甘氨酸等成分共价结合，生成易溶于水且极性高的代谢物排出体外药物的体内过程生物转化生物转化的生物转化的结果结果灭活灭活（inactivation）活化（活化（activation）增毒、减毒增毒、减毒药物的体内过程生物转化I期期II期期药物药物结合结合药物药物无活性无活性 活性活性 或或 结合结合结合结合药物药物亲脂亲脂 亲水亲水 排泄生物转化 原原 药 活性代活性代谢物物 毒性毒性产物物 灭活活药物物 有活性有活性 链霉素霉素 吗啡啡 *非那西汀非那西汀 对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚 羟基化物基化物 *地西泮地西泮 去甲地西泮去甲地西泮等等 *前体前体 可的松可的松 氢化可的松氢化可的松 *环磷磷酰胺胺 醛磷酰胺醛磷酰胺 *葡萄糖葡萄糖醛酸酸结合物合物生物转化的生物转化的酶酶专一性酶专一性酶 胆碱酯酶、单胺氧化酶胆碱酯酶、单胺氧化酶非专一性酶非专一性酶 肝细胞微粒体的混合功能氧化酶系统肝细胞微粒体的混合功能氧化酶系统（hepatic microsomal mixed function oxidase system）细胞色素细胞色素P-450酶酶系统系统 药物的体内过程生物转化AChEP-450肝药酶的特性肝药酶的特性专一性低：专一性低：活性有限：有竞争性抑制活性有限：有竞争性抑制个体差异大：个体差异大：种类多，种类多，70余种余种易受药物的诱导或抑制：易受药物的诱导或抑制：肝药酶诱导作用肝药酶诱导作用（酶促）使合用的药浓度（酶促）使合用的药浓度，疗效，疗效肝药酶抑制作用肝药酶抑制作用（酶抑）使合用的药浓度（酶抑）使合用的药浓度，中毒，中毒药物的体内过程生物转化 酶促和促和酶抑抑药物物举例例 受受 影影 响响 的的 药药 物物酶促促 苯巴比妥苯巴比妥 巴比妥类，氯丙嗪，可的松，巴比妥类，氯丙嗪，可的松，双香豆素，洋地黄毒苷，双香豆素，洋地黄毒苷，苯妥英钠苯妥英钠 苯妥英苯妥英钠 可的松，洋地黄毒苷，茶碱，可的松，洋地黄毒苷，茶碱，双香豆素双香豆素 酶抑抑 氯霉素霉素 苯妥英钠，双香豆素苯妥英钠，双香豆素 西咪替丁西咪替丁 地西泮，华法林，苯妥英钠地西泮，华法林，苯妥英钠药物的体内过程生物转化四、排泄四、排泄（excretion）指药物及其代谢物经机体的排泄器官或分泌指药物及其代谢物经机体的排泄器官或分泌器官排出体外的过程。器官排出体外的过程。器官器官：肾脏、胆囊、肺、肠道、汗腺、唾液腺和乳腺肾脏、胆囊、肺、肠道、汗腺、唾液腺和乳腺药物排泄的规律：药物排泄的规律：大多数排泄属于被动转运，少数为主动转运大多数排泄属于被动转运，少数为主动转运在排泄或分泌器官中药物浓度较高，既有治疗价在排泄或分泌器官中药物浓度较高，既有治疗价值，同时也会造成某种程度的不良反应值，同时也会造成某种程度的不良反应各药的排泄率不同，尤其是这些器官功能不良时各药的排泄率不同，尤其是这些器官功能不良时均可改变排泄速率均可改变排泄速率药物的体内过程机体排泄药物的主要途径：机体排泄药物的主要途径：1.1.肾脏肾脏 肾小球滤过肾小球滤过（glomerular filtration）绝大多数游离型药物和代谢物均可经肾小球绝大多数游离型药物和代谢物均可经肾小球滤过，进入肾小管内，部分在肾小管可以滤过，进入肾小管内，部分在肾小管可以简单扩简单扩散方式被重吸收散方式被重吸收影响因素：影响因素：A.A.药物的理化性质药物的理化性质B.B.尿液的尿液的pHpH值值C.C.尿量尿量药物的体内过程排泄尿液酸碱度对弱酸性（水杨酸）及弱碱性（苯丙胺）尿液酸碱度对弱酸性（水杨酸）及弱碱性（苯丙胺）药物在肾小管内再吸收的影响药物在肾小管内再吸收的影响药物的体内过程排泄 某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速脑内药物排至外周,并从尿内排出？问 题肾小管的主动分泌肾小管的主动分泌（active tubule secretion）两类转运系统：两类转运系统：有机酸转运系统（弱酸通道）有机酸转运系统（弱酸通道）有机碱转运系统（弱碱通道）有机碱转运系统（弱碱通道）特点：特点：遵循主动转运的规律遵循主动转运的规律分泌机制相同的两类药合用时，经同一载分泌机制相同的两类药合用时，经同一载体转运可发生竞争性抑制体转运可发生竞争性抑制药物的体内过程排泄2.2.胆汁排泄胆汁排泄(biliary excretion)药物经肝脏转化生成的极性较强的水溶性代药物经肝脏转化生成的极性较强的水溶性代谢物由肝细胞谢物由肝细胞主动分泌主动分泌，转运到胆汁，经胆道，转运到胆汁，经胆道排泄。排泄。经胆汁排泄的药物具有特殊化学基团、分经胆汁排泄的药物具有特殊化学基团、分子量在子量在3000300050005000道尔顿；道尔顿；药物的体内过程排泄胆汁排泄胆汁排泄特点：特点：浓聚：浓聚：肝肠循环肝肠循环（hepato-enteral circulation）：有些药物在有些药物在肝细胞内与葡萄糖醛酸结合肝细胞内与葡萄糖醛酸结合后分泌到胆汁，随后排泄到后分泌到胆汁，随后排泄到小肠被水解，游离型药物可小肠被水解，游离型药物可经肠粘膜吸收，由门静脉重经肠粘膜吸收，由门静脉重新进入全身体循环，使药物新进入全身体循环，使药物作用时间明显延长。作用时间明显延长。药物的体内过程排泄Liver弱酸、弱碱性药物的跨膜转运特征弱酸、弱碱性药物的跨膜转运特征胃的吸收胃的吸收酸性尿酸性尿碱性尿碱性尿跨细胞膜转运跨细胞膜转运弱酸弱酸性药性药物物非离子型非离子型易吸收易吸收非离子型非离子型易重吸收易重吸收难排泄难排泄离子型离子型难重吸收难重吸收易排泄易排泄离子型离子型难入胞难入胞弱碱弱碱性药性药物物离子型离子型难吸收难吸收小肠吸收小肠吸收离子型离子型难重吸收难重吸收易排泄易排泄非离子型非离子型易重吸收易重吸收难排泄难排泄非离子型非离子型易入胞易入胞难出胞难出胞药物的体内过程 助助记：“同同性性相吸，异相吸，异性性相斥相斥”弱弱酸酸性性药在在碱碱性尿重吸收少，排出多性尿重吸收少，排出多 （作（作为中毒解救措施）中毒解救措施）弱弱酸酸性性药物胃内（物胃内（酸酸性）易吸收性）易吸收 弱弱碱碱性性药物易从乳汁（物易从乳汁（酸酸性）中排出性）中排出 酸性或碱性酸性或碱性强药物、季物、季铵盐胃胃肠难吸收吸收转运运规律的律的应用用举例例药物的体内过程第三节第三节 体内药量变化的时间过程体内药量变化的时间过程时量关系时量关系（time-concentration）指血浆药物浓度随时间的推移而发生变化的规律指血浆药物浓度随时间的推移而发生变化的规律时量曲线时量曲线（time-concentration curve）以血浆药物浓度为纵坐标，以时间为横坐标作图以血浆药物浓度为纵坐标，以时间为横坐标作图时时 间间血血浆浆药药物物浓浓度度(mg/L)口口 服服静脉注射静脉注射一次给药后药物的时量曲线后药物的时量曲线曲线下面积曲线下面积（Area under curve，AUC）反映进入体循环药物的相对量反映进入体循环药物的相对量CpCmaxMTC-最低中毒浓度最低中毒浓度MEC-最低有效浓度最低有效浓度tTpeakAUC单位：单位：ngng h/mLh/mL第第 四四 节节药物代谢动力学药物代谢动力学基本参数基本参数及其概念及其概念1.1.生物利用度生物利用度（bioavailability,F）：指指不同剂不同剂型的药物血管外给药后能被吸收进入体循环的型的药物血管外给药后能被吸收进入体循环的相对份量及速度相对份量及速度。F=A/D100%100%绝对生物利用度绝对生物利用度 F=AUC（血管外给药）血管外给药）/AUC（血管内给药）血管内给药）100%100%相对生物利用度相对生物利用度 F=AUC（受试药）受试药）/AUC（标准药）标准药）100%100%生物利用度的计算生物利用度的计算药代动力学基本参数及其概念 生物利用度生物利用度意义意义：评价药物吸收程度；评价药物吸收程度；绝对生物利用度用来评价同一种药物不同给绝对生物利用度用来评价同一种药物不同给药途径的吸收程度；药途径的吸收程度；相对生物利用度用来评价不同厂家同一制剂相对生物利用度用来评价不同厂家同一制剂或同一厂家的不同批号药品间的吸收情况是否或同一厂家的不同批号药品间的吸收情况是否相近或等同。相近或等同。药代动力学基本参数及其概念2.房室模型房室模型（compartment model)为反映药物分布状况的假设空间，凡摄取或消为反映药物分布状况的假设空间，凡摄取或消除药物速率相似的组织器官均可划为同一房室。除药物速率相似的组织器官均可划为同一房室。一室模型一室模型 tlogC药物药物吸收吸收 消消除除药代动力学基本参数及其概念二室模型二室模型 多数药物吸收后首先分布到血流丰富的组织器多数药物吸收后首先分布到血流丰富的组织器官，然后在分布到血流较少的组织器官，故可设官，然后在分布到血流较少的组织器官，故可设想机体是由两个相互贯通的想机体是由两个相互贯通的中央室中央室和和周边室周边室组成。组成。药物药物吸收吸收 消除消除中央室中央室周边室周边室分布分布分布曲线分布曲线消除曲线消除曲线logClogCt t药代动力学基本参数及其概念一室模型和二室模型一室模型和二室模型3.3.半衰期半衰期（half-life time,t1/2 ）指指血浆中药物浓度下降一半所需的时间。血浆中药物浓度下降一半所需的时间。意义意义：反映机体消除药物的能力与消除药物的快慢程度反映机体消除药物的能力与消除药物的快慢程度药物分类的依据药物分类的依据:超短效超短效为为t1/21h，短效短效为为14 h，中中效效为为48 h，长效长效为为824 h，超长效超长效为为24 h 确定给药间隔时间确定给药间隔时间预测达到稳态血药浓度的时间：预测达到稳态血药浓度的时间：通常恒速经脉滴通常恒速经脉滴注或分次恒量给药，经过注或分次恒量给药，经过5 5个半衰期，消除速度个半衰期，消除速度与给药速度相等即达到稳态血药浓度与给药速度相等即达到稳态血药浓度肝肾功能不良者，药物的肝肾功能不良者，药物的t t1/21/2将相应延长，此时应将相应延长，此时应依据病人肝肾功能调整用药剂量或给药间隔。依据病人肝肾功能调整用药剂量或给药间隔。药代动力学基本参数及其概念4.4.表观分布容积表观分布容积 （apparent volume of distribution,Vd ）指在药物充分均匀分布的假设前提下，按血指在药物充分均匀分布的假设前提下，按血药浓度药浓度C推算体内全部药物推算体内全部药物A在在理论上理论上应占有的体应占有的体液容积。液容积。Vd=A/C0C CC C0 0t0药代动力学基本参数及其概念VdVd的的意义意义推测药物在体内分布情况推测药物在体内分布情况:VdVd小，小，C0大，大，进入入组织少，分布窄少，分布窄；VdVd大，大，C0小，小，进入入组织多，分布广多，分布广。极性大，极性大，VdVd小；高脂溶性，小；高脂溶性，VdVd大大；还与与pka、血血浆蛋白蛋白结合等有关。合等有关。药代动力学基本参数及其概念VdVd的意义的意义 如一个如一个70Kg 体重的正常人：血浆容量约有体重的正常人：血浆容量约有3 L,血容量血容量5.5 L,细胞外液细胞外液12 L，总体液容量总体液容量42 L。Vd=5L左右，药物大多分布于血浆左右，药物大多分布于血浆Vd=1020L，药物分布于全身体液中，药物分布于全身体液中Vd=40L，药物分布于全身组织器官，药物分布于全身组织器官Vd100L，药物集中分布到某个器官内（蓄积），药物集中分布到某个器官内（蓄积）Vd 数值的大小由药物的理化性质决定数值的大小由药物的理化性质决定:高亲脂性药物：高亲脂性药物：Vd 280-1050 L，远大于体液总量。远大于体液总量。亲亲水水性性药药物物：Vd 值值小小，多多为为主主要要集集中中在在血血液液,难难以以透过血管壁或有较高的血浆蛋白结合率。透过血管壁或有较高的血浆蛋白结合率。药代动力学基本参数及其概念Vd值与药物分布范围值与药物分布范围药物药物Vd (L/kg)分布范围分布范围 甘露醇甘露醇 0.060.06血液内血液内链霉素链霉素 0.250.25细胞外液细胞外液异烟肼异烟肼 0.670.67全身体液全身体液氯喹氯喹 115115 在部分组织在部分组织 （脏器）中蓄积（脏器）中蓄积VdVd的意义的意义推测药物排泄速度推测药物排泄速度 一般来说，一般来说，Vd d小的药物排泄较快，在体小的药物排泄较快，在体内存留时间短；反之亦然。内存留时间短；反之亦然。制定制定给药方案：方案：剂量与剂量与VdVd成反比；成反比；给药间隔时间与给药间隔时间与VdVd成正比。成正比。药代动力学基本参数及其概念5.5.血浆血浆清除率清除率（plasma clearance，CL）指单位时间内多少容积血浆中的药物被清指单位时间内多少容积血浆中的药物被清除干净除干净，即单位时间内从体内清除的药物表观分布容积数。CL=kVd 单位为Lh-1。药代动力学基本参数及其概念 CL 临床床意义意义：CL反映反映药物消除，肝物消除，肝肾功功时CL 肝清除率大，首关消除多，生物利用度小肝清除率大，首关消除多，生物利用度小,肝清除率很高，接近肝流量肝清除率很高，接近肝流量(CLCLh h最高为其血流量）最高为其血流量），为，为“灌流限制性清除灌流限制性清除”，受肝血流量影响大，受肝血流量影响大 肝清除率小，首关消除少，生物利用度大，肝清除率小，首关消除少，生物利用度大，但但较易受肝功、易受肝功、酶促、促、酶抑影响抑影响 自自肾排泄多的排泄多的药物易受物易受肾功能影响功能影响 自自肾排泄少的排泄少的药物易受肝功能影响物易受肝功能影响药代动力学基本参数及其概念6.6.稳态血药浓度稳态血药浓度（steady state concentration,Css ）药代动力学基本参数及其概念第五节第五节 药物消除动力学药物消除动力学 药物的药物的消除消除（elimination）指药物进入血液循指药物进入血液循环后进行分布、代谢、和排泄，其血药浓度不断衰环后进行分布、代谢、和排泄，其血药浓度不断衰减的过程。减的过程。药物消除的药物消除的规律规律：dC/dt=-kCn n=1n=1，一级消除动力学一级消除动力学（first-order kinetics）n=0n=0，零级消除动力学零级消除动力学（zero-order kinetics）一级消除动力学一级消除动力学dC/dt=-kClnCt=lnC0-kt当Ct/C0=0.5 时，有t1/2=ln0.5/k =0.693/k 指血中药物消除速率与血中指血中药物消除速率与血中药物浓度成正比，血药浓度药物浓度成正比，血药浓度高，单位时间内消除的药量高，单位时间内消除的药量多多,当血药浓度降低后，药物当血药浓度降低后，药物消除速率也按比例下降，也消除速率也按比例下降，也称恒比消除。称恒比消除。零级消除动力学零级消除动力学dC/dt=-k Ct=C0-k 当Ct/C0=0.5 时，有t1/2=0.5C0/k 指血药浓度按恒定指血药浓度按恒定消除速度（单位时消除速度（单位时间消除的药量）进间消除的药量）进行消除行消除,与血药浓度与血药浓度无关，也称恒量消无关，也称恒量消除。除。一级消除动力学的一级消除动力学的特点特点1.1.体内药物浓度较低，完全在代体内药物浓度较低，完全在代谢排泄的控制能力之内，此时药谢排泄的控制能力之内，此时药物按物按恒比消除恒比消除2.2.时量曲线时量曲线用普通坐标时为指数用普通坐标时为指数曲线，纵坐标用对数时则为直线曲线，纵坐标用对数时则为直线3.3.t t1/21/2 恒定恒定4.4.一次用药，通常停药时间达到一次用药，通常停药时间达到5 5个个t t1/21/2，药量消除，药量消除96%96%以上，可以以上，可以认为药物已经认为药物已经基本消除基本消除如如K=0.5100mg 50 25 12.5 6.25 3.13一级消除动力学的时量曲线一级消除动力学的时量曲线C C 0 0 t tt tC C 0 0 零级消除动力学的特点零级消除动力学的特点1.1.体内药物浓度较高，超过了代体内药物浓度较高，超过了代谢排泄的能力范围，机体只能按谢排泄的能力范围，机体只能按最大量即最大量即恒量消除恒量消除2.2.时量曲线时量曲线用普通坐标时为直线，用普通坐标时为直线，纵坐标用对数时则为曲线纵坐标用对数时则为曲线3.3.t t1/21/2 不恒定不恒定4.4.一次用药，药物在体内基本消一次用药，药物在体内基本消除的时间随用药量的加大而延长除的时间随用药量的加大而延长如如t t1/21/2=8h，CL=100mg/8h600mg 3.13 500 6.25 400 12.5 300 25 200 50 100零级消除动力学的时量曲线零级消除动力学的时量曲线t tt tC C 0 0 C C 0 0 第六节第六节连续多次给药的药物血浆浓度变化1.1.零级消除动力学：多次用药，零级消除动力学：多次用药，超比例超比例地升高血药地升高血药浓度，理论上无浓度，理论上无CssCss，易致易致蓄积中毒蓄积中毒。第第1 1次次 用用400400mgmg，8h 8h后后余余 300 300mgmg；第第2 2次次 400 400，体内体内700700 8 8h h后后余余 600600mgmg；第第3 3次次 400 400，体内体内10001000 8h8h后后余余 900 900mgmg；第第4 4次次 400 400，体内体内13001300 8h8h后后余余 1200 1200mgmg；第第5 5次次 400 400，体内体内16001600 8h8h后后余余 1500 1500mgmg；第第6 6次次 400 400，体内体内19001900 8h8h后后余余 1800 1800mgmg；连续多次给药的药物血浆浓度变化零级消除动力学零级消除动力学的的药物连续给药的时量曲线图药物连续给药的时量曲线图CpCpMTCMTC蓄积中毒蓄积中毒t t连续多次给药的药物血浆浓度变化2.2.一级消除动力学：多次用药，一级消除动力学：多次用药，约经约经5 5个个t1/21/2血药浓血药浓度达度达CssCss。第第1 1次次 用用100100mgmg，一个一个t1/21/2后后余余5050mgmg；第第2 2次次 100 100，体内体内150150 一个一个t1/21/2后后余余7575mgmg；第第3 3次次 100 100，体内体内175175 一个一个t1/21/2后后余余87.587.5mgmg；第第4 4次次 100 100，体内体内187.5187.5 一个一个t1/21/2后后余余93.893.8mgmg；第第5 5次次 100 100，体内体内193.8193.8 一个一个t1/21/2后后余余96.996.9mgmg；第第6 6次次 100 100，体内体内196.9196.9 一个一个t1/21/2后后余余98.498.4mgmg；按按一级动力学一级动力学消除的药物消除的药物连续多次给药的药物血浆浓度变化5t1/23.3.血药血药稳态浓度稳态浓度（Css Css）恒比消除恒比消除的药物在的药物在恒速恒速恒量恒量给药过程中，给药过程中，经经5 5个个t t1/21/2，给药速度等于消除速度给药速度等于消除速度，血药浓度维持在，血药浓度维持在一个基本稳定的水平称为一个基本稳定的水平称为CssCss。（恒量消除的药物因吸收速度大于消除速度，使恒量消除的药物因吸收速度大于消除速度，使体内药物蓄积，血药浓度会无限制的增高）体内药物蓄积，血药浓度会无限制的增高）连续多次给药的药物血浆浓度变化 Css Css的特点特点CssCss的高低取决于每次给药的剂量。的高低取决于每次给药的剂量。静脉恒速滴注静脉恒速滴注时量曲线时量曲线平滑上升平滑上升达达CssCss；分次分次给药给药可使可使CssCss随吸收、分布、和消除的过程有明随吸收、分布、和消除的过程有明显的上下显的上下波动。波动。曲线曲线波动的大小与给药间隔时波动的大小与给药间隔时间有关。间有关。不论恒滴还是分次给药，在达到不论恒滴还是分次给药，在达到CssCss后，如中后，如中途改变给药速度或给药量，则需再经途改变给药速度或给药量，则需再经5 5个个t1/21/2才才能达到新的能达到新的CssCss。连续多次给药的药物血浆浓度变化稳态浓度的稳态浓度的意义意义：调整给药剂量的依据调整给药剂量的依据 当治疗效果不满意或发生不良反应时，可通过稳态浓度对给要剂量加以调整，其公式RA(RA(调整调整)=)=Css(Css(需要的需要的)RA(RA(现用的现用的)/)/Css(Css(已达到的已达到的)制定理想给药方案的依据制定理想给药方案的依据连续多次给药的药物血浆浓度变化4.4.负荷剂量负荷剂量（loading dose,DL）首次用药就能达到稳态血药浓度的首次剂量首次用药就能达到稳态血药浓度的首次剂量静脉滴注的静脉滴注的DL Ass=CssVd=RA/K=RA/(0.693/t=CssVd=RA/K=RA/(0.693/t1/21/2)=1.441.44 t t1/2 1/2 RARA将第一个将第一个t t1/21/2内静脉滴注量的内静脉滴注量的1.441.44倍倍在静脉滴注开始在静脉滴注开始时就推注入静脉即可达到并维持时就推注入静脉即可达到并维持CssCss连续多次给药的药物血浆浓度变化 分次恒速给药达到Css 时，体内是维持剂量（maint enance dose,Dm）与体内上一次剂量残留药物的总和Ass=Dm+Asse-kt,DL=Ass=Dm/(1-e-kt)当给药间隔时间=t=t1/21/2 时，时，DL=Dm/(1-e-0.693)=Dm/0.5=2Dm 即每隔一个即每隔一个t t1/21/2给药一次，给药一次，首剂加倍首剂加倍剂量可以使剂量可以使血药浓度迅速达到稳态血药浓度迅速达到稳态 分次恒速给药的分次恒速给药的D DL L连续多次给药的药物血浆浓度变化ct(css)max(css)minMEC MTC 首剂给负荷首剂给负荷剂量剂量连续多次给药的药物血浆浓度变化i.v.gtt.分次恒速给药分次恒速给药小结药物消除动力学n 一级动力学一级动力学 零级动力学零级动力学公式表述公式表述:药物在房室或某部位转运药物在房室或某部位转运 药物在房室或某部位转运药物在房室或某部位转运 速率速率(dC/dt)与该房室或该与该房室或该 速率速率(dC/dt)与该房室或该与该房室或该 部位的药物浓度的一次方成正此部位的药物浓度的一次方成正此 部位的药物浓度无关部位的药物浓度无关概念概念:血中药物消除速率是按恒比进行：血中药物消除速率是按恒比进行：血中药物消除速率是按恒量消除：血中药物消除速率是按恒量消除：单位时间转运百分率不变；单位时间转运百分率不变；单位时间转运百分率随时间变化；单位时间转运百分率随时间变化；单位时间内转运量随时间下降。单位时间内转运量随时间下降。单位时间内转运量不变。单位时间内转运量不变。曲线：曲线：普通坐标为曲线；普通坐标为曲线；普通坐标为直线；普通坐标为直线；半对数坐标为直线半对数坐标为直线 半对数坐标为曲线半对数坐标为曲线半衰期：半衰期：=0.693/Ke，恒定，恒定，=0.