《流行病学概论》-临床试验.pdf

辨掌握实验流行病学的基本概念 辨掌握实验流行病学的研究设计 辨了解常见实验流行病学研究方法Today:2/21/2022Today:2/21/2022小 18th Century Navy Life“the number of seaman in time of war who died of shipwreck,capture,famine,fire or sword,are but of inconsiderable in respect of such as are destroyed by the ship diseases,and by the usual maladies of intemperate climates/9-James Lind,1753Today:2/31/2022Typical Diet：HMS SalisburDaily1 lb.,4 oz.of cheese biscuits1 gallon of beer2 days/week2 lb.salted beef43 days/week2 oz.dried fish,and butter4 days/week8 oz.peasStudy Design：usual diet+以 dietary supplement(6 options)Today:2/?l/2022Quart of apple juice dailyToday:2/71/202225 drops of elixir vitriol(sulfuric acid and aromatics)Today:2/21/2022/2 spoonfuls of vinegar 3 times a dayToday:2/21/2022Concoction of herbs and spicesToday:2/91/2Q22J2 oranges and 1 lemon dailyToday:2偿1/20227物 half-pint of sea water daily(comparison group)/2.223 Results of the Experimentthe most sudden and visible good effects were perceived from the use of the oranges and lemons;one of those who had taken them being at the end of six days fit for duty.The other was thebest recovered of any in his condition,and being now deemed pretty well was appointed nurse to the rest of the sick二-James Lind,1753Today:2型1/2022给1919年，Topley提出了实验流行病学0 流行病学实验(epidemiological experiment)研究,也即实验流行病学（experimental epidemiology）,是将满足实验目的的人群随 机地分为实验组和对照组（或不同水平试验 组），由研究者有控制地给予实验组人群实验 措施或称干预措施，随访并比较两组（或多组）人群的疾病或健康结局，从而判断该措施是否 有效及效果大小。JlToday:2网/2022 J特征1.流行病学实验研究是前瞻性研究，必须观察，随访研究对象一段时间，这些研究对象可以在 不同时间进入研究，但是必须有明确的观察起 止点；2.流行病学实验研究必须有明确的由研究者所 控制的干预措施，措施可以是疫苗、药物或临 床诊断、治疗方法等，可以是一种或多种措施,这些措施必须施加给至少一组研究对象；Today:2/51/20223.流行病学实验研究的每一个研究对象都必须是来自 同一个合格总工的抽样人群，并且被直机地分配.福 两组（或多组）实验和对照组中；4.流行病学实验研究须有较严格的平行的对照组，与各实验组:衡可比，这样才能将获得的实验结果 归于所研究的措施；5.流行病学实验研究的本质实验而非观若，因为 由，研究的措施是由研究者加之于研究对象而非研究对 粼本身具有或者自然获得的。-1:修L 丝.Today:2/1/2022.、与队列研究的异同相同点:都属于前瞻性研究都要求除研究因素以外其他因素在各比较组要有可比性 都要求研究对象在研究起点时不具有且有可能发生研究 结局不同点:给随机分组，人为控制给予对照安慰剂或现有措施验证病因假设能力比队列研究更强Today:20/2022.八流行病学实验研究的主要类型临床试验现场实验耶社区干预试验矛卜类一象用途临床试验病人、个体治疗效果考核现场试验非病人、社区个 体成员疫苗现场试验等产区试验社区成员，群体 或亚人群水中加氟、碘盐、宣教 等空4NToday:2偿1/2022类试验(quasi-trial)又称半试验(semi-trial)：一个完全的流行病学实验必须具备上述基 本特征，如果一项实验研究缺少一个或几 个基本特征，这种实验研究叫类试验。Today:2/91/2022:临床试验是按实验方法，运用随机分酉的原则将试验 对象（患者）分为试验组和对照组，给前者某种j疗 措施，不给后者这些措施或给以安慰剂，经过一段时 间后观察两组的临床过程及转归，比较两组的治愈率 好转率、病死;：等指标，从而 个干预措施的效果。临床试验临床试验研究对象基本单位是病人个体 临床试验常用于评价某种药物或治疗方法的 效果，也可用于评价新的诊断方法发现病人 的能力给通常，临床试验的干预措施不属于一级预防,因为它的目的不是防止疾病的发生，而是改 善或提高疾病的诊断和治疗效果Today:2忍 1/2022j临床试验研究的结构示意图Today:2摩1/2022其他因素.受试对象其他效应 实验效应Today:2/31/2022益研究对象：L统一、明确的入选条件和排除标准2.干预试验必须证实确属对人体无害3,研究对象需症状、体征明显，配合，依从性好4.特殊人群（老弱幼孕）应排除处理因素：即干预措施如：药物、疗法、手段等辨效果判断：即判断指标Today:2/1/2022-A临床试验设计方案制定周密合理的试验方案:令试验背景辨试验方案令组织等实施程序/等结果评价指标令评价方法W在临床试验开始后，没有特殊情况不能对试验方案做任何改动Today:2/51/2022Today:2/51/2022对照的意义:n I区分处理因素与非处理因素的效应，是比较的必要基础例：老年性慢性支气管炎V.气候转暖，自然缓解、药物治疗处理组：处理因素+非处理因素处理效应+非处理效应非处理因素非处理效应_处理因素处理效应Today:2咫1/2022最大可能地避免下列因素或现象对临床闻I 验研究结果的影响：不 能预知 的结局(unpredicable outcome)向均数回归(regression to the mean)霍桑效应(Hawthorne effect)安慰剂效应(placebo effect)3 确定不良反应Today:2摩1/2022彝向均数回归 在临床实践中，有些极端的临床症.状或体征有向均数回归的现象。,赛霍桑效应 是指人们因为成了研究中特别感兴趣 和受注意的目标而改变其行为的一种倾向，这种 行为的改变与受试对象所接受的干预措施的特异 性作用无关，而是一种心理、生理效应。一般，对疗效产生正向效应的影响TDday:2/31/2022给安慰剂效应.是指某些疾病的患者由于依赖医药而表现,的一种正向心理效应。因此，当以主观症 状改善作为疗效评价指标时，其“效应”中可能就包含安慰剂效应，这需要合适的 对照组来比较以得出科学、客观的评价Today:2/91/2Q22包括：空白对照、实验对照、标准对照、自身对照、相互对照、历史对照对照组不加任何处理因素。例如：实验组儿童接种疫苗，对照组儿童不接种疫苗Today:2用1/2022施加基础 f实验条件（非处理因素）。含 面包+非处理因素一包+非处理因素一非处理因素一+面包效应+非处理因素效应面包效应+非处理因素效应+非处理因素效应Today:2摩1/2022 对照的舷.以现有的、常仙二规的标准方法、手段作对照。例某种新的方法能否代替传统方法的研究;适用于已知肯定防治效应的疾病Today:2用1/2022在同一受试对象上进行特点：简单易行，使用广泛。但若试验前后某些 环境或自身因素发生改变，并且会影响试验结 果，就难以说明问题。Today:2/1/2022几个实验组互相对照例如：比较几种药物治疗同一疾病的疗效Today:2摩1/2022以过去的研究结果作对照。与本人或他人过去的研究结果作比较Today:21/2022随机化原则：随机#“随便”，指每个受试对象，溜以 的原则随机地分配到试验组和对照组。目的是使各组非实验因素的条件均衡一致,以消除对实验结果的影响。Today:2母1/2022掷硬币、抽签、使用随机数字表或系统随机化法按照年龄、民族、性别等Today:2顾/2022)I The Following are NOT Examples of Randomizatio Assigning every other patient to treatment A Assigning equal numbers to treatment A and B based on what is best for the patient Assigning A to patients recruited from source1 and B to patients from source 2Today:2阳 1/2022（三）盲法的原则给减少或避免因主观心理因素对实验造成的误差满得到客观真实的结果给单盲给双盲Today:2/P1/2022It was more of a triple-blind test.The patients didnt know which ones were getting the real drug,the doctors didnt know,and Im afraid,nobody knew.7022,临床试验设计1.明确研究目的研究要解决什么问题？是考核新的诊断、治疗方法还是评价一种或几种新药？通常一次临床试验只解决一个问题。TDday:2/g1/2022,临床试验设计2.确定研究对象选择合适的研究对象，包括试验组和对照 组。选择研究对象应制订严格的纳入和排 除标准，这些标准应以书面形式明确规 定，并严格执行。Today:2倍 1/2022一般选择研究对象需要遵循以下原则:选择对干预措施有效的对象选择预期发病率较高的对象令选择干预对其无害的对象选择能将实验坚持到底的对象选择依从性好的人群Today:2/01/2022,临床试验设计龄所有研究对象对研究知情认可.即了 解研究目的，研究过程，可能的收益 和危害等。研究对象必须签订患者 知情同意书Today:2/1/20223.选择研究现场龄医院，根据不同临床试验目的选择具备一定条件的 1r 医院开展。多根据相关临床试验的要求，考虑到合格对象的收集、样本的代表性等问题，很多临床试验需要由几个独 立的临床中心合作进行，这类临床试验被称为“多 中心临床试验”。Today:2/051/2022）临床试验设计4.估计样本量,影响样本量大小的主要因素：干预措施实施前后研究人群中的研究结局的变化 情况（疾病的治愈率或有效率）第I类错误概率“把握度”单/双侧检验分组情况Today:2/?1/2022,临床试验设计非连续变量样本大小的计算：所谓非 连续变量是指计数资料，如治愈率、有效率、感染率、病死率等,临床试验设计辨连续变量样本大小的计算：HIV病毒负荷、血糖、血压、血脂和胆固醇等计量资料a:为估计的标准差；d:为两组主要评价指标均值之差TDday:2犀1/2022N临床试验设计5.确定试验的观察期限在进行临床试验设计时必须明确观察 的时间，包括研究的起点和终点。根 据不同研究目的及试验本身特点，所 确定的观察期限应符合疾病规律以及 干预措施对机体的作用规律。Today:2顾/2022,临床试验设计6.随机化分组7.设立对照8.盲法与上述盲法对应的是非盲法，又称开放试验(open trial),即研究对象和研究者均了解分组情况，试验公 开进行。适用于有客观观察指标的临床试验。Today:2月1/2022,临床试验设计9、资料分析,选择评价指标基本原则是：客观-即选择客观的定性或定量的指标；真实（敏感）-即选择真实性（敏感性）较高.的指标；,可靠-即选择可靠性较高的指标；/方便-即选择易于观察和测量并且易于为受试 彷者所接受的指标磔/Today:2屋1/2022公常见的效果指标如下:洛疗的总碗装,治愈血例Today:2屋 1/2022.)临床试验设计保护率(protective rate?PR)PJSxlOO?效果指数(index of effectiveness?IE)庄=4 x1004 P1 P2分别为对照组发病率和试验组发病率Today:、临床试验设计n年生存率：n年生存率=（n年存活的病例数/随访满 n年的病例数）X100%病死率：病死率=（因病死亡的病例数/总病例数）X100%Today:2摩 1/2022 4临床试验的实施辨预试验培训辨结束实验群所谓破盲是指任何非规定情况下的盲底 泄漏Today:2摩 1/2022)临床试验的资料处理与分析辨首先将研究资料进行核对、整理，然后对资料的基本情况进行描述和分析，特 屈:别需要注意的是试验组和对照组均衡性 与可比性的比较。御干预措施的效果评价 辨多为单因素分析Today:2屋1/2022I流行病学实验偏倚的控制出排除(exclusions)0 退出(withdrawal)-不合格(ineligibility)-不依从(nonYompliance)-失访(loss to follow-up)Today:2摩1/2022临床试验的伦理学问题在流行病学实验研究工作中，研究者必 须遵循下列基本的伦理学原则：知情同意原则：研究对象有权选择，并 有权了解该研究对健康的危害性及可获得 的结果，这就是知情同意(informed consent)。Today:2摩 1/2022,A临床试验的伦理学问题有益无害的原则：流行病学实验研究不应给实验对象造成机体或心理上的伤 1害。公正的原则：流行病学实验研究应该 公平和公正，不损害研究对象、研究成 员、合作者、资助者的尊严，不应在研 究成果等利益方面发生冲突。Today:2顾/2022可行性问题在进行设计时及实施实验前，必须充分考虑实验研究的可行性问题，包括实验过程中各个环节的可行性。预实验(pilot study)在正式实验前，应先在小范围作一次少量人群的预 实验，目的是检验实验设计的科学性和可行性，以免 由于设计不周，盲目开展实验而造成人力、物力和财 力的浪费。Today:2足 1/2022Today:2屋 1/2022Randomized Controlled Trial,RCT4特点：。随机化原则：实验组和对照组来自同一个总体，随机 分配到两组中:必须设立对照，做可比性检验实验方向是随着实验的开始向前进行的:使用盲法控制人为主观心理因素对结果的影响:试验同步，条件一致TDday:21/2022优点：卷重复性好，均衡性好,结果可靠给对结果易于解释结果真实性高用途:A治疗试验干预性试验预防性试验缺点：器要求条件高，设计严密给费时、费力、费钱器结果外推应谨慎Today:患者不分组，试验分为前后两个阶段，第一 阶段用传统疗法或安慰剂，经过一段洗脱期,则进行第二阶段的新疗法治疗，比较疗效。TDday:291/2022优点：患者乐于接受代表性好与节省样本，不需另选对照(可为每个患者筛选有效的疗法，/与可行性好Today:2摩 1/2022群只适用于病情较稳定的慢性病因病情的改变而影响两个阶段的起始水平的 可比性辨选择的洗脱期不能过短TDday:2篦1/2022乙组：方案B甲组 方案方案无效无t有效L洗脱期有效 乙组：I 方案4.无效Today:2母1/2022翁进入第二阶段之前，两组患者的病情均与进入艮第一阶段时相同应避免延滞效应4,TDday:21/2022每个受试者都接受了多种处理，节省了样本量有组间对照和自身前后对照，降低了两组的变异度,提高了评价疗效的效率，消除了个体差异 医德问题较少只适用于病情相对稳定的慢性病每个阶段的处理时间不能过长第二阶段的情况较难与第一阶段一样Today:2/1/2022序随机被分配到试验组或对照组，每试验一 个或一对受试者后，直至出现规定的结果便 及时进行分析，一旦在统计学上出现显著性,差异时，便可终止试验，做出结论。Today:2/1/2022令能较快获得结果的试验：要求获得一个试验结 果所需的时间小于后一个病例加入试验所间隔 的时间仅以单一指标作为结论依据的试验给根据逐一试验的结果，可对样本量做出增减的Today:2陞1/2022给优点：及时分析结果，对患者有利，无效即 停止试验，有效及时推广使用。节省样本量,计算简便令缺点：仅适用于疗效出现较快，判断指标单 一的措施Today:2陷 1/2022不同地区、不同单位进行分组，不是按随机分 配原则分组的。辨优点：方法简便易行，易于被医生和患者接受缺点:可比性较差Today:2/1/2022彝将现在的研究资料作为试验组，将过去的应用 其他疗法的疗效资料作为对照组，比较两组的 治疗效果。是非随机、非同期的对照研究。给优点：易于实施，易于接受，省钱省时 辨缺点：可比性差Today:2陷1/2022