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Pharmacology主讲：苏畅主讲：苏畅第一篇第一篇 药理学总论药理学总论(General Principles)第一章第一章 绪绪 言言第二第二章章 药效学药效学第三第三章章 药动学药动学第一章第一章 绪绪 言言(Chapter One Introduction)一、药理学的性质与地位一、药理学的性质与地位药物(Drugs)：用于预防、诊断、治用于预防、诊断、治疗疾病及计划生育的化学物质。疗疾病及计划生育的化学物质。a chemical which is utilized for the diagnosis,prevention and cure of an unwanted health condition.(definition by FDA)天然药物天然药物 合成药物合成药物 基因工程药物基因工程药物作用：作用：影响机体的影响机体的生理机能生理机能及及生化过程生化过程，对，对用药者产生用药者产生有益的有益的效果。效果。毛地黄毛地黄(foxglove)颠茄颠茄(deadly nightshade)地高辛地高辛(digoxin)阿托品阿托品(atropine)药理学药理学：是研究药物与机体（包括病原体）是研究药物与机体（包括病原体）相互作用的规律及机制的一门相互作用的规律及机制的一门科学科学。研究内容主要包括研究内容主要包括：药物效应动力学（简称药物效应动力学（简称药效学药效学）药物代谢动力学（简称药物代谢动力学（简称药动学药动学）药物药物 机体机体药物效应动力学药物效应动力学（Pharmacodynamics）药物代谢动力学药物代谢动力学（Pharmacokinetics）作用、作用机制作用、作用机制吸收、分布、代谢、排泄吸收、分布、代谢、排泄阐阐明明药药物物的的药药效效学学及及药药动动学学，为为药药物物的的合合理理和和正正确确使使用用，提提高高药药物物防防治治疾疾病的效果提供理论基础。病的效果提供理论基础。研研究究、开开发发和和评评估估新新药药，挖挖掘掘老老药药的的新用途。新用途。协协同同其其它它学学科科阐阐明明生生命命科科学学的的本本质质及及其规律。其规律。学科任务学科任务二、药理学发展简史二、药理学发展简史二、药理学发展简史二、药理学发展简史本本 草草 学学近代药理学近代药理学现代药理学现代药理学分子药理学分子药理学临床药理学临床药理学古代古代18世纪末：神农本草经、世纪末：神农本草经、新修本草、本草纲目新修本草、本草纲目19世纪：产生实验药理学，从整体、器世纪：产生实验药理学，从整体、器官到细胞水平进行研究。官到细胞水平进行研究。20世纪世纪30年代：分子生物学发展，从细年代：分子生物学发展，从细胞到分子水平研究。胞到分子水平研究。研究药物分子与生物大分子的相互作用，研究药物分子与生物大分子的相互作用，指导仿生药与基因工程药研制。指导仿生药与基因工程药研制。研究药物与人体（病人）相互作用，评研究药物与人体（病人）相互作用，评价药物的安全有效性。价药物的安全有效性。lRudolf Rudolf BuchheimBuchheim(1820-1879)(1820-1879)：药物作用：为细胞和药物相互药物作用：为细胞和药物相互作用所致，作用所致，“受体受体”理论前驱。理论前驱。l建立第一个药理学实验室，写出建立第一个药理学实验室，写出第一本药理学教科书，德国第一第一本药理学教科书，德国第一位药理学教授。位药理学教授。三、学习药理学的方法三、学习药理学的方法广泛联系广泛联系：理论联系实际、纵向联系、横向扩展：理论联系实际、纵向联系、横向扩展抓住重点抓住重点：掌握代表药、比较共性和特性：掌握代表药、比较共性和特性辩证对待辩证对待：治疗作用与不良反应、药物与毒物：治疗作用与不良反应、药物与毒物重视实验重视实验：是实验性学科，许多结论来自于实验：是实验性学科，许多结论来自于实验Process of Drug Development合成筛选The Long Road to a New MedicineI期临床试验II期临床试验IIIIII期临床试验临床前安全有效性药物制剂候选化合物初步安全有效性研究设计申请证书上市第二章第二章 药效学药效学第一节第一节 药物作用的基本规律药物作用的基本规律（一）药物的基本作用：（一）药物的基本作用：兴奋：使原有功能水平提高称为兴奋：使原有功能水平提高称为兴奋或亢进兴奋或亢进。抑制：使原有功能水平降低称为抑制：使原有功能水平降低称为抑制或麻痹抑制或麻痹 或衰竭或衰竭。1、作用部位、作用部位：局部作用局部作用 吸收作用（全身作用）吸收作用（全身作用）2、作用范围：、作用范围：选择性选择性作用作用 非选择性作用非选择性作用3、是否符合用药目的：、是否符合用药目的：防治作用防治作用 不良反应不良反应（二）药物作用类型二）药物作用类型指药物在一定剂量范围内指药物在一定剂量范围内只作用于某些组织和器官，只作用于某些组织和器官，对其他组织和器官没有作对其他组织和器官没有作用。用。防治作用防治作用 不良反应不良反应预防作用预防作用治疗作用治疗作用对因治疗（治本）对因治疗（治本）对症治疗（治标）对症治疗（治标）三、药物作用的两重性三、药物作用的两重性:1、副作用：副作用：治疗量治疗量、可预防的可预防的；治疗作用与副作用有时可相互转化。治疗作用与副作用有时可相互转化。不良反应不良反应(adverse drug reaction)ADR原因：药物的原因：药物的选择性低选择性低2、毒毒性性反反应应：由由于于用用药药量量过过大大、用用药药时时间间过过长长或或机机体体对对药药物物敏敏感感性性过过高高时时产产生生的的危害性反应危害性反应(药源性疾病药源性疾病).).急性毒性反应急性毒性反应急性毒性反应急性毒性反应 毒性反应毒性反应毒性反应毒性反应 亚急性毒性反应亚急性毒性反应亚急性毒性反应亚急性毒性反应 慢性毒性反应慢性毒性反应慢性毒性反应慢性毒性反应（三致作用）（三致作用）（三致作用）（三致作用）5、变态反应变态反应（过敏反应）（过敏反应）：与药理作用无关，难于预料的不良反应。与药理作用无关，难于预料的不良反应。3、后遗效应、后遗效应：指停药后血药浓度降至阈：指停药后血药浓度降至阈 浓度以下时残存的生物效应。浓度以下时残存的生物效应。4、停药反应、停药反应（反跳现象）：长期应用某些药（反跳现象）：长期应用某些药 物，突然停药使原有疾病症状迅速重现或物，突然停药使原有疾病症状迅速重现或 加剧的现象。加剧的现象。6、特异质反应特异质反应：指由于：指由于遗传缺陷遗传缺陷导致对某些导致对某些 药物反应特别敏感，反应严重度与剂量成药物反应特别敏感，反应严重度与剂量成 正比。正比。患者对某些药物所产生的遗传性异患者对某些药物所产生的遗传性异 常反应。常反应。7、继发效应：、继发效应：直接由药物的治疗作用所直接由药物的治疗作用所 引起的不良后果，又称引起的不良后果，又称治疗矛盾治疗矛盾。8、药物依赖性：药物依赖性：(1)(1)、耐受性与耐药性（抗药性）、耐受性与耐药性（抗药性）耐受性：耐受性：机体机体对药物的反应性下降。对药物的反应性下降。耐药性：耐药性：病原体病原体、寄生虫或肿瘤细胞、寄生虫或肿瘤细胞对药物反应对药物反应 性下降，甚至无效。性下降，甚至无效。(2)(2)、药物依赖性、药物依赖性身体依赖性（生理依赖性）身体依赖性（生理依赖性）身体依赖性（生理依赖性）身体依赖性（生理依赖性）精神依赖性（心理依赖性）精神依赖性（心理依赖性）精神依赖性（心理依赖性）精神依赖性（心理依赖性）第二节第二节 药物的剂量药物的剂量效应关系效应关系一、有关剂量的几个概念：一、有关剂量的几个概念：最小有效量：最小有效量：出现疗效的最小剂量。出现疗效的最小剂量。治疗量：治疗量：大于最小有效量，小于极量的大于最小有效量，小于极量的剂量。剂量。极量（最大治疗量）极量（最大治疗量）：能产生最大效应：能产生最大效应而不中毒的剂量。而不中毒的剂量。中毒量：中毒量：引起中毒的剂量。引起中毒的剂量。致死量：致死量：引起死亡的剂量。引起死亡的剂量。药效学药效学量效关系量效关系一般来说，在一定的剂量范一般来说，在一定的剂量范围内，药物效应随着剂量增围内，药物效应随着剂量增大而增强。大而增强。这种关系称为这种关系称为量量效关系效关系。ElogCABEmaxED50效能效能效价效价AB（一）量反应型一）量反应型量量效效曲线曲线ElogCABEmaxED50效能效能效价效价AB有量反应和质反应两种有量反应和质反应两种。二、量效曲线量效曲线 效能（最大效应）效能（最大效应）：药物所能产生的最大：药物所能产生的最大 效应，反映药物的效应，反映药物的内在活性内在活性。效价（效应强度）效价（效应强度）：药物达到一定效应：药物达到一定效应时所需的剂量，反映药物与受体的时所需的剂量，反映药物与受体的亲和力亲和力。所需剂量越小，效价越大。所需剂量越小，效价越大。药效学药效学量效关系量效关系（二）质反应型量二）质反应型量效关系效关系logD50%ED50频数频数分布曲线分布曲线累加量累加量效曲线效曲线logD50%ED频数频数分布曲线分布曲线累加量累加量效曲线效曲线P ED50 LD50 ED50(半数有效量半数有效量)是使一半动物有效的剂量，是使一半动物有效的剂量，表示表示药效药效的效价。的效价。ED50的值越小，药效越强。的值越小，药效越强。LD50(半数致死量半数致死量)是使一半动物死亡的剂量，是使一半动物死亡的剂量，表明药物表明药物毒性毒性的效价的效价.LD50的值越小的值越小,毒性越大毒性越大.治疗指数治疗指数(TI)LD50/ED50 安全范围安全范围=最小有效量与最小中毒最小有效量与最小中毒 量之间的剂量范围。量之间的剂量范围。通常治疗指数越大越安全。通常治疗指数越大越安全。安全性指标安全性指标 1 1、下表中、下表中,安全性最大的药物是安全性最大的药物是:():()药物药物LDLD5050(mg/Kg)ED(mg/Kg)ED5050(mg/Kg)(mg/Kg)A 100 5 A 100 5 B 200 20 B 200 20 C 300 40 C 300 40 D 400 80 D 400 80 E 500 100 E 500 100 2.2.某某药药的半数有效量的半数有效量(EDED5050)大大,则说则说明明该药该药物物:():()A A 毒性大毒性大B B 药药效效强强C C 药药效弱效弱D D 毒性小毒性小 E 安全性大安全性大 3 3.甲甲药药的的LDLD5050比乙比乙药药大大,则说则说明明:():()A A 甲甲药药的毒性比乙的毒性比乙药药大大B B 甲甲药药的作用比乙的作用比乙药药小小C C 甲甲药药的毒性比乙的毒性比乙药药小小D D 甲甲药药的作用比乙的作用比乙药药大大 E 甲甲药药的的t1/2比乙比乙药长药长 4.几种药物相比较，药物的几种药物相比较，药物的LDLD5050值愈大，则其：值愈大，则其：A.毒性愈大毒性愈大B.毒性愈小毒性愈小C.安全性愈小安全性愈小D.安全性愈大安全性愈大E.治疗指数愈高治疗指数愈高 Thanks第三节第三节 药物作用机制药物作用机制（一）非特异性机制：一）非特异性机制：与与理化性质理化性质相关，与化学结构关系不大。相关，与化学结构关系不大。升高渗透压：甘露醇、右旋糖酐升高渗透压：甘露醇、右旋糖酐 影响影响pH值：碳酸氢钠、氢氧化镁值：碳酸氢钠、氢氧化镁 氧化还原：高锰酸钾氧化还原：高锰酸钾 沉淀蛋白：酸、醇、醛等沉淀蛋白：酸、醇、醛等 表面活性：氯已定表面活性：氯已定 脂溶性：乙醚、安氟醚脂溶性：乙醚、安氟醚 螯合作用：二巯基丙醇螯合作用：二巯基丙醇（二）特异性机制：与（二）特异性机制：与化学结构化学结构相关相关参与或干扰细胞代谢：参与或干扰细胞代谢：Fe2+、Vit D、Vit B12影响物质转运：呋噻米、利血平影响物质转运：呋噻米、利血平影响酶活性：奥美拉唑、依那普利、解磷定影响酶活性：奥美拉唑、依那普利、解磷定影响细胞离子通道：硝苯地平、维拉帕米影响细胞离子通道：硝苯地平、维拉帕米影响核酸代谢：磺胺嘧啶、环丙沙星影响核酸代谢：磺胺嘧啶、环丙沙星影响免疫功能：环孢素、干扰素、胸腺素影响免疫功能：环孢素、干扰素、胸腺素1基因治疗：人生长素、促红细胞生成素基因治疗：人生长素、促红细胞生成素作用于受体：肾上腺素、阿托品作用于受体：肾上腺素、阿托品二、药物作用的受体理论二、药物作用的受体理论（一一）受受体体概概念念存存在在于于细细胞胞膜膜上上或或细细胞胞内内能能与与特特定定物物质质（配配体体）结结合合并并传传递递信信息息引引起起生生物物效效应应的的细细胞胞成成分分（蛋蛋白白组分）。组分）。受体类型：、细胞膜受体受体类型：、细胞膜受体：、细胞内受体、细胞内受体：C、细胞核受体细胞核受体：药物与受体结合的药物与受体结合的特性特性 高度特异性高度特异性 高度亲和力高度亲和力 可逆性可逆性 饱和性饱和性A.药物与受体结合产生效应，必须具备两个条件：药物与受体结合产生效应，必须具备两个条件：亲和力：药物与受体结合的能力。亲和力：药物与受体结合的能力。内在活性：药物能产生效应的能力。内在活性：药物能产生效应的能力。B.将药物分成三类：将药物分成三类：完全激动药完全激动药(激动药激动药)：指药物与受体有较强的指药物与受体有较强的亲和力，又有较强的内在活性（效应力），它能亲和力，又有较强的内在活性（效应力），它能兴奋受体产生明显效应。兴奋受体产生明显效应。拮抗药拮抗药(受体阻断药受体阻断药)：指药物与受体亲和力指药物与受体亲和力强，强，但没有内在活性，能阻断激动剂和受体的结合，但没有内在活性，能阻断激动剂和受体的结合，与激动剂有对抗作用。与激动剂有对抗作用。部分激动药：部分激动药：指药物与受体有亲和力，但只指药物与受体有亲和力，但只有弱的内在活性；当其单独应用时，能产生较有弱的内在活性；当其单独应用时，能产生较弱的激动剂效应；当与激动剂合用时，则对抗弱的激动剂效应；当与激动剂合用时，则对抗激动剂的作用，即削弱激动剂的效应。激动剂的作用，即削弱激动剂的效应。药物阻药物阻断或激动受体主要取决于药物是否有内在活性。断或激动受体主要取决于药物是否有内在活性。二二.受体调节（受体数目变化的现象）受体调节（受体数目变化的现象）向上调节向上调节：受体数目增多，亲和力增加或受体数目增多，亲和力增加或效应力增强效应力增强受体超敏现象（长期应用拮受体超敏现象（长期应用拮抗药）抗药）。向下调节：受体数目减少，亲和力减弱或向下调节：受体数目减少，亲和力减弱或效应力下降效应力下降受体脱敏现象。是耐受性成受体脱敏现象。是耐受性成因之一（长期应用激动药）。因之一（长期应用激动药）。药效学药效学药物与受体药物与受体药物分类药物分类激动剂激动剂拮抗剂拮抗剂部分激动剂部分激动剂亲和力亲和力+内在活性内在活性+-+竞竞争争性性拮拮抗抗药药可可逆逆性性与与激激动动药药竞竞争争和和相相同同的的受受体体结结合合，其其特特点点是是量量效效曲曲线线右右移移和和最最大效应不变。大效应不变。拮拮抗抗参参数数pA2pA2：拮拮抗抗药药使使加加倍倍浓浓度度的的激激动动药药只只能能引引起起原原有有浓浓度度激激动动药药的的反反应应水水平平时时的摩尔浓度的负对数。的摩尔浓度的负对数。非非竞竞争争性性拮拮抗抗药药与与受受体体结结合合非非常常牢牢固固或或与与受受体体结结合合后后能能改改变变效效应应器器官官的的反反应应性性，使使激动药量效曲线右移和最大效应降低。激动药量效曲线右移和最大效应降低。药效学药效学药物与受体药物与受体药效学药效学什么叫量效关系？什么叫量效关系？表示药物安全性有什么指标？表示药物安全性有什么指标？是否药物剂量越大效应就越强？何谓效价与是否药物剂量越大效应就越强？何谓效价与效能？效能？什么叫激动剂和拮抗剂？什么叫激动剂和拮抗剂？什么叫药物的竞争性拮抗和非竞争性拮抗？什么叫药物的竞争性拮抗和非竞争性拮抗？第三章第三章 药动学药动学药物体内过程药物体内过程:吸收吸收吸收吸收(absorption)指药物从用药部位进指药物从用药部位进入血液循环的过程入血液循环的过程。生物膜的结构生物膜的结构脂质双分子层结构脂质双分子层结构第三节第三节 药动学药动学药物体内过程药物体内过程:吸收吸收 单纯扩散（大多数药物）单纯扩散（大多数药物）单纯扩散（大多数药物）单纯扩散（大多数药物）被动转运被动转运 易化扩散易化扩散 滤过扩散（膜孔扩散）滤过扩散（膜孔扩散）（小分子水溶性药物）（小分子水溶性药物）主动转运主动转运药物跨膜转运的方式：药物跨膜转运的方式：药物的转运药物的转运第三节第三节 药动学药动学药物体内过程药物体内过程:吸收吸收药物通过生物膜的能力：药物通过生物膜的能力：1、取决于药物、取决于药物脂溶性脂溶性的大小：大则易吸收，的大小：大则易吸收，小则相反。小则相反。2、取决于药物的、取决于药物的解离度解离度：解离型（离子状态）：解离型（离子状态）不易吸收，反之非解离型（分子状态）则易不易吸收，反之非解离型（分子状态）则易吸收。吸收。3、取决于药物、取决于药物分子量分子量：分子量愈小的，愈容：分子量愈小的，愈容易通过细胞膜，则易吸收，大则相反。易通过细胞膜，则易吸收，大则相反。第三节第三节 药动学药动学药物体内过程药物体内过程:吸收吸收规律：规律：分子量小、脂溶性大（解分子量小、脂溶性大（解离度小）的药物越易转运。离度小）的药物越易转运。弱酸性药物在酸性体液中解离少、弱酸性药物在酸性体液中解离少、脂溶性高、单纯扩散容易。弱碱性脂溶性高、单纯扩散容易。弱碱性药物在碱性体液中解离少、脂溶性药物在碱性体液中解离少、脂溶性高、单纯扩散容易。反之则难扩散。高、单纯扩散容易。反之则难扩散。药动学药动学药物体内过程药物体内过程:吸收吸收胃肠道给药胃肠道给药：口服、舌下给药、直肠给药；口服、舌下给药、直肠给药；首过消除首过消除指药物经过肠粘膜及肝脏时指药物经过肠粘膜及肝脏时被部分灭活，使进入体循环的药量减少的被部分灭活，使进入体循环的药量减少的现象。舌下给药和直肠给药无首过消除。现象。舌下给药和直肠给药无首过消除。（首过效应、第一关卡效应、循环前消除）首过效应、第一关卡效应、循环前消除）注射给药注射给药：im、ih、iv、iv.ggt 呼吸给药呼吸给药：经皮给药经皮给药：椎管内给药椎管内给药：药动学药动学药物体内过程药物体内过程:分布分布分布分布(distribution)指药物从血液进入指药物从血液进入组织的过程。组织的过程。影响药物在体内分布的因素影响药物在体内分布的因素：药物化学结构和理化性质；药物化学结构和理化性质；细胞屏障：血脑屏障和胎盘屏障细胞屏障：血脑屏障和胎盘屏障。药物与组织的亲和力；药物与组织的亲和力；局部器官血流量：再分布局部器官血流量：再分布药物从一药物从一种组织向另一种组织转移的过程；种组织向另一种组织转移的过程；药物的血浆蛋白结合率：非特异性可逆药物的血浆蛋白结合率：非特异性可逆结合，结合，结合型药物暂时失活结合型药物暂时失活（不能达到作用（不能达到作用部位），结合型药物不能进行转运、代谢和部位），结合型药物不能进行转运、代谢和排泄，结合存在饱和和竞争性抑制现象；排泄，结合存在饱和和竞争性抑制现象；药动学药动学药物体内过程药物体内过程:生物转化生物转化生物转化生物转化（metabolism)指药物在体内发指药物在体内发生化学结构的改变。生化学结构的改变。也称为药物代谢也称为药物代谢。生物转化与排泄统称为消除生物转化与排泄统称为消除。生物转化主要在肝脏进行生物转化主要在肝脏进行，因促进体内，因促进体内药物生物转化的酶主要是肝脏微粒体混药物生物转化的酶主要是肝脏微粒体混合功能氧化酶系统（又称肝药酶）。合功能氧化酶系统（又称肝药酶）。主要氧化酶主要氧化酶为细胞色素为细胞色素P-450。其其特点特点是专一性低，活性有限，个体差异大和是专一性低，活性有限，个体差异大和活性可受药物影响活性可受药物影响。生物转化生物转化药物在体内转化的两个药物在体内转化的两个步骤步骤：药物经生物转化后，其药物经生物转化后，其结局结局如下：如下：灭活灭活 形成活性代谢物或产生毒性代谢物（活化）形成活性代谢物或产生毒性代谢物（活化）(结合结合)(氧化、还原、水解等氧化、还原、水解等)结合物结合物II相反应相反应代谢物代谢物I相反应相反应药物药物肝药酶诱导和抑制肝药酶诱导和抑制肝肝药药酶酶诱诱导导剂剂：能能使使肝肝药药酶酶活活性性增增加加的的药药物物。如如苯苯巴巴比比妥妥、苯苯妥妥英英钠钠、利利福福平平（耐受）（耐受）.肝肝药药酶酶抑抑制制剂剂：使使肝肝药药酶酶活活性性降降低低的的药药物。物。如氯霉素、异烟肼如氯霉素、异烟肼（中毒）（中毒）.药动学药动学药物体内过程药物体内过程:排泄排泄 1、肾排泄、肾排泄：是大多数药物的主要排泄途径。：是大多数药物的主要排泄途径。尿尿液液pH值对药物排泄的影响值对药物排泄的影响：弱酸性药物：弱酸性药物在碱性尿液中解离多，重吸收少，排泄快，在碱性尿液中解离多，重吸收少，排泄快，而在酸性尿液中解离少，重吸收多，排泄慢。而在酸性尿液中解离少，重吸收多，排泄慢。弱碱性药物则相反。弱碱性药物则相反。意义意义：改变尿液：改变尿液pH值可以改变药物的排泄值可以改变药物的排泄速度，用于药物中毒的解毒或增强疗效。速度，用于药物中毒的解毒或增强疗效。排泄排泄（excretion）是指药物及其代谢物被是指药物及其代谢物被排出体外的过程。排出体外的过程。药动学药动学药物体内过程药物体内过程:排泄排泄、胆汁排泄、胆汁排泄肝肠循环肝肠循环：指药物经肝脏排：指药物经肝脏排入胆汁，由胆汁流入肠腔，入胆汁，由胆汁流入肠腔，药物又被重吸收的过程。使药物又被重吸收的过程。使药物作用的持续时间延长。药物作用的持续时间延长。、其它排泄途经、其它排泄途经：肺、肠道和汗腺：肺、肠道和汗腺等。等。药动学药动学药物的速率过程药物的速率过程一、血药浓度变化的时间过程一、血药浓度变化的时间过程 时量关系（时效关系）时量关系（时效关系）时量曲线（时效曲线）时量曲线（时效曲线）药动学药动学药物的速率过程药物的速率过程药动学药动学药物的速率过程药物的速率过程二、二、药动学的基本参数：药动学的基本参数：1.曲线下面积（曲线下面积（AUC）：）：坐标轴与时量曲线坐标轴与时量曲线围成的面积。围成的面积。2.生物利用度生物利用度：指药物被机体吸收利用的程度和：指药物被机体吸收利用的程度和速度，用速度，用表示（表示（）；：进入体循环的药量，：服药剂量：进入体循环的药量，：服药剂量；影响因素：影响因素：药物制剂药物制剂首过消除。首过消除。药动学药动学药物的速率过程药物的速率过程3.3.表表观观分分布布容容积积（V Vd d）：指指静静脉脉注注射射一一定定量量药药物物待待分分布布平平衡衡后后，按按测测得得的的血血药药浓浓度度计计算算该药应占有的血浆容积。该药应占有的血浆容积。V Vd dA(mg)/C(mg/LA(mg)/C(mg/L）意意义义：了了解解药药物物分分布布的的广广泛泛程程度度或或组组织织中中生生物物大大分分子子结结合合程程度度。如如一一定定量量的的药药物物，VdVd大大时时，血血药药浓浓度度低低，组组织织分分布布广广；VdVd小小时时，血药浓度高，组织中药物少。血药浓度高，组织中药物少。药动学药动学药物的速率过程药物的速率过程4.房室模型：房室模型：一室模型一室模型 二室模型二室模型药动学药动学药物的速率过程药物的速率过程5.药物消除动力学药物消除动力学 (dC/dt=-kCn)一级动力学消除一级动力学消除（恒比消除）：指单位时间（恒比消除）：指单位时间内药量以恒定比例消除；内药量以恒定比例消除；血浆药物消除速度血浆药物消除速度与血药浓度成正比。与血药浓度成正比。零级动力学消除零级动力学消除（恒量消除）：（恒量消除）：指当体内指当体内药物过多时，机体以最大能力消除药物，药物过多时，机体以最大能力消除药物，血血中药物消除速度与血药浓度无关。中药物消除速度与血药浓度无关。其特点是其特点是恒量消除恒量消除1/2不恒定不恒定易蓄积中毒。易蓄积中毒。药动学药动学药物的速率过程药物的速率过程6.血浆半衰期血浆半衰期1/2：指血药浓度下降一半所指血药浓度下降一半所需的时间。需的时间。t1/2恒定恒定，一次给药后经过个，一次给药后经过个t1/2体内药物体内药物基本消除。基本消除。恒量给药恒量给药，经过个，经过个t1/2血药浓度可达稳态血药浓度可达稳态浓度（浓度（ss）。）。增加给药剂量可相应增加血药浓度，但不能增加给药剂量可相应增加血药浓度，但不能缩短到达缩短到达ss所需的时间，也不能按比例所需的时间，也不能按比例延长药物的消除时间。延长药物的消除时间。7.7.血血浆浆清清除除率率（ClCl）：单单位位时时间间内内多多少容积血浆中的药物被消除干净。少容积血浆中的药物被消除干净。药动学药动学药物的速率过程药物的速率过程等量等间隔多次给药，若每天给药总量不等量等间隔多次给药，若每天给药总量不变，增加给药次数可使血药浓度峰值和谷变，增加给药次数可使血药浓度峰值和谷值的波动减小，反之也然。值的波动减小，反之也然。等量等间隔多次给药后所达到的等量等间隔多次给药后所达到的Css与给与给药剂量成正比。药剂量成正比。恒速静脉滴注给药，血药浓度不产生波动。恒速静脉滴注给药，血药浓度不产生波动。按一个按一个t1/2间隔给药，首剂加倍可使血药浓间隔给药，首剂加倍可使血药浓度立刻达到度立刻达到Css。药动学药动学药物的速率过程药物的速率过程第四节第四节 影响药物作用的因素影响药物作用的因素一、机体方面的因素一、机体方面的因素（一）年龄差异（一）年龄差异 对药物的反应性、耐受性和器官功能与对药物的反应性、耐受性和器官功能与成人不同，故剂量与成年人不同。成人不同，故剂量与成年人不同。婴幼儿：各种生理功能及调节机制都不完婴幼儿：各种生理功能及调节机制都不完善，年龄愈小与成人差别愈大，对药物的处善，年龄愈小与成人差别愈大，对药物的处理能力差而敏感性高。因此，儿童用药量首理能力差而敏感性高。因此，儿童用药量首先考虑体重的差异，先考虑体重的差异，通常根据年龄按成人剂通常根据年龄按成人剂量折算或体重计算药量。量折算或体重计算药量。对药物的反应性、耐受性和器官功能与成人不同，故剂量与对药物的反应性、耐受性和器官功能与成人不同，故剂量与成年人不同成年人不同2性别性别妇女受月经、妊娠、分娩、哺乳期等影响，选择药物要注意。妇女受月经、妊娠、分娩、哺乳期等影响，选择药物要注意。老年人：生理功能逐渐减退，调节机制逐老年人：生理功能逐渐减退，调节机制逐渐减弱，对药物处理能力远不及年轻人。渐减弱，对药物处理能力远不及年轻人。用用药剂量一般为药剂量一般为成人剂量的成人剂量的2/32/31/21/2或或3/43/4。（二）性别差异（二）性别差异药物反应一般无明显的性别差异，但妇女受药物反应一般无明显的性别差异，但妇女受月经、妊娠、分娩、哺乳期等影响，选择药月经、妊娠、分娩、哺乳期等影响，选择药物要注意。如果用药不当，会导致严重的不物要注意。如果用药不当，会导致严重的不良反应或药源性疾病。尤其是性激素类药物。良反应或药源性疾病。尤其是性激素类药物。如在如在妊娠妊娠的最初三个月内，禁用抗代谢药、的最初三个月内，禁用抗代谢药、激素等能引起致畸的药物；激素等能引起致畸的药物；临产前临产前禁用吗啡禁用吗啡等镇痛药，因可抑制胎儿的呼吸。等镇痛药，因可抑制胎儿的呼吸。哺乳期哺乳期用用药避免用影响婴儿的药物。因有些药物可进药避免用影响婴儿的药物。因有些药物可进人乳汁。人乳汁。（三）遗传异常（三）遗传异常 不同个体对药物反应的差异受遗传基因不同个体对药物反应的差异受遗传基因控制，遗传变异可引起药动学改变，并导致控制，遗传变异可引起药动学改变，并导致药物效应发生量或质的变化。药物效应发生量或质的变化。遗传药理学：是指研究遗传因素影响药遗传药理学：是指研究遗传因素影响药物反应的科学。物反应的科学。药物吸收和分布异常药物吸收和分布异常吸收障碍：胃内缺乏内因子，使维生素吸收障碍：胃内缺乏内因子，使维生素B B1212在肠在肠内不能吸收致恶性贫血。内不能吸收致恶性贫血。分布异常：组织中运铁蛋白过饱和，使铁蛋白分布异常：组织中运铁蛋白过饱和，使铁蛋白在组织内积蓄，皮肤出现色素沉着。在组织内积蓄，皮肤出现色素沉着。代谢过程异常代谢过程异常 遗传性高铁血红蛋白血症此类病人因缺乏高遗传性高铁血红蛋白血症此类病人因缺乏高铁血红蛋白还原酶而出现紫绀。铁血红蛋白还原酶而出现紫绀。药物引起溶血性贫血由于红细胞缺乏葡萄糖药物引起溶血性贫血由于红细胞缺乏葡萄糖一一6磷酸脱氢酶，可引起溶血。磷酸脱氢酶，可引起溶血。（四）病理状态四）病理状态 疾病可改变机体对药物的敏感性和药物疾病可改变机体对药物的敏感性和药物的体内过程，从而影响药物的作用。的体内过程，从而影响药物的作用。（五）心理因素（五）心理因素 使用药物不仅要重视病人对药物的生理使用药物不仅要重视病人对药物的生理效应，而且要重视病人的心理效应。效应，而且要重视病人的心理效应。例如例如安慰剂安慰剂效应。安慰剂是不效应。安慰剂是不含药物成分、含药物成分、无药理活性，外形似药品的制剂。多为含乳无药理活性，外形似药品的制剂。多为含乳糖、淀粉的片剂或含糖、淀粉的片剂或含N.S.N.S.的注射剂。用于崇的注射剂。用于崇拜医生、渴求治疗的病人，能在心理上产生拜医生、渴求治疗的病人，能在心理上产生良效并呈希望的药效。良效并呈希望的药效。（六）（六）个体差异个体差异 指在条件相同或相似的情况下，大多数指在条件相同或相似的情况下，大多数人对药物的反应是相似的，但少数人却有显人对药物的反应是相似的，但少数人却有显著的质或量的差异。著的质或量的差异。（七）营养因素（七）营养因素 二、药物方面的影响二、药物方面的影响 （一）剂量和剂型的影响（一）剂量和剂型的影响1 1剂量：药物剂量可决定药物和机体组织相互剂量：药物剂量可决定药物和机体组织相互作用的浓度，因而作用的浓度，因而在一定的范围（最小有效量与在一定的范围（最小有效量与最小中毒量之间的治疗量范围）内，剂量愈大，最小中毒量之间的治疗量范围）内，剂量愈大，药物的浓度愈高，效应（作用）愈强；药物的浓度愈高，效应（作用）愈强；但超过一但超过一定的范围，则可产生中毒甚至死亡。定的范围，则可产生中毒甚至死亡。2 2剂型：同一种药物的不同剂型，剂型：同一种药物的不同剂型，F F往往不同。往往不同。剂型的不同主要影响药物的吸收与血药的浓度，剂型的不同主要影响药物的吸收与血药的浓度，从而影响疗效。从而影响疗效。（二）给药途径和反复用药的影响（二）给药途径和反复用药的影响1 1给药途径：给药途径：不同给药途径对药物的吸收、不同给药途径对药物的吸收、分布、代谢和排泄都有极大的影响，从而改分布、代谢和排泄都有极大的影响，从而改变变药物作用的速度和强度药物作用的速度和强度，有时会改变，有时会改变药物药物作用的性质作用的性质。主要与药物吸收速度和分布范。主要与药物吸收速度和分布范围发生改变有关。围发生改变有关。静脉注射吸入肌内注射皮下注射静脉注射吸入肌内注射皮下注射 口服皮肤口服皮肤 2给药的时间和次数给药的时间和次数每日用药的间隔时间和给药次数，需要参考药物的每日用药的间隔时间和给药次数，需要参考药物的每日用药的间隔时间和给药次数，需要参考药物的每日用药的间隔时间和给药次数，需要参考药物的t t1/21/2而定。若肝、肾功能不良，药物的而定。若肝、肾功能不良，药物的而定。若肝、肾功能不良，药物的而定。若肝、肾功能不良，药物的t t1/21/2延长，给延长，给延长，给延长，给药的时间间隔应调整，以免发生蓄积中毒。药的时间间隔应调整，以免发生蓄积中毒。药的时间间隔应调整，以免发生蓄积中毒。药的时间间隔应调整，以免发生蓄积中毒。疗程：疗程：疗程：疗程：为达到治疗目的，通常需要连续用药至一定为达到治疗目的，通常需要连续用药至一定为达到治疗目的，通常需要连续用药至一定为达到治疗目的，通常需要连续用药至一定时间，给药持续时间称为疗程。时间，给药持续时间称为疗程。时间，给药持续时间称为疗程。时间，给药持续时间称为疗程。疗程的长短主要视疗程的长短主要视疗程的长短主要视疗程的长短主要视疾病和病情而定疾病和病情而定疾病和病情而定疾病和病情而定，对大多数疾病来说，必须在症状，对大多数疾病来说，必须在症状，对大多数疾病来说，必须在症状，对大多数疾病来说，必须在症状好转或病原体消灭后，才停止给药。好转或病原体消灭后，才停止给药。好转或病原体消灭后，才停止给药。好转或病原体消灭后，才停止给药。时间药理学：时间药理学：时间药理学：时间药理学：研究生物体的昼夜节律对药物作用或研究生物体的昼夜节律对药物作用或研究生物体的昼夜节律对药物作用或研究生物体的昼夜节律对药物作用或药物体内过程影响的科学。药物体内过程影响的科学。药物体内过程影响的科学。药物体内过程影响的科学。3 3反复用药反复用药 耐受性耐受性耐受性耐受性：病人对某药的敏感性降低。病人对某药的敏感性降低。病人对某药的敏感性降低。病人对某药的敏感性降低。快速耐受性、交叉耐受性快速耐受性、交叉耐受性快速耐受性、交叉耐受性快速耐受性、交叉耐受性。抗药性（耐药性）抗药性（耐药性）抗药性（耐药性）抗药性（耐药性）：病原体或肿瘤细胞对药物的敏病原体或肿瘤细胞对药物的敏病原体或肿瘤细胞对药物的敏病原体或肿瘤细胞对药物的敏 感性降低感性降低感性降低感性降低 。药物依赖性药物依赖性药物依赖性药物依赖性 ：指某些麻醉药品或精神药品，直接作：指某些麻醉药品或精神药品，直接作：指某些麻醉药品或精神药品，直接作：指某些麻醉药品或精神药品，直接作 用于中枢神经系统，连续使用能产生依赖性。用于中枢神经系统，连续使用能产生依赖性。用于中枢神经系统，连续使用能产生依赖性。用于中枢神经系统，连续使用能产生依赖性。躯体依赖性：也称生理依赖性（成瘾性）躯体依赖性：也称生理依赖性（成瘾性）躯体依赖性：也称生理依赖性（成瘾性）躯体依赖性：也称生理依赖性（成瘾性）精神依赖性：也称心理依赖性（习惯性）精神依赖性：也称心理依赖性（习惯性）精神依赖性：也称心理依赖性（习惯性）精神依赖性：也称心理依赖性（习惯性）（三）药物相互作用（三）药物相互作用两种或多种药物合用或先后序贯应用，引起两种或多种药物合用或先后序贯应用，引起药物作用和效应的变化。药物作用和效应的变化。1药动学方面药动学方面 妨碍药物的吸收妨碍药物的吸收 如胃肠道如胃肠道pH改变、形成络改变、形成络合物、影响胃排空和肠蠕动。合物、影响胃排空和肠蠕动。竞争与血浆蛋白结合竞争与血浆蛋白结合 影响药物代谢影响药物代谢影响药物排泄影响药物排泄 2药效学方面药效学方面（1）协同作用协同作用：合并用药作用增加总称：合并用药作用增加总称协同作用。协同作用。相加作用：两药合用的效应是两药分别相加作用：两药合用的效应是两药分别作用的代数和，称相加作用。作用的代数和，称相加作用。增强作用：两药合用的效应大于两药个增强作用：两药合用的效应大于两药个别效应的代数和，称增强作用。别效应的代数和，称增强作用。增敏作用：是指一药可使组织或受体对增敏作用：是指一药可使组织或受体对另一药的敏感性增强，称增敏作用。另一药的敏感性增强，称增敏作用。（2）拮抗作用拮抗作用：合并用药效应减弱，两：合并用药效应减弱，两药合用的效应小于它们分别作用的总和药合用的效应小于它们分别作用的总和 。药理性拮抗：当一药物与特异性受体结药理性拮抗：当一药物与特异性受体结合，阻止激动剂与其受体结合合，阻止激动剂与其受体结合 生理性拮抗：两个激动剂分别作用于生生理性拮抗：两个激动剂分别作用于生理作用相反的两个特异性受体理作用相反的两个特异性受体 生化性拮抗：如酶代谢药物生化性拮抗：如酶代谢药物 化学性拮抗：如络合作用化学性拮抗：如络合作用