【经管励志】中药药理学811章.ppt
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中药药理学陕西省中医药研究院 孟建国5/23/20241 第八章 祛风湿药 第一节 概 述一 概念:凡以祛除风湿、解除痹痛为主要功效的药物,称为祛风湿药。二 功效:本类药物均能祛风散寒除湿,部分药能舒筋活络、止痛、强筋骨,临床主要用于治疗痹证。三 分类:根据祛风湿药的主要性能,将本类药分为祛风湿散寒药、祛风湿清热药和祛风湿强筋骨药三类.5/23/20242四 临床症状:痹证可围机体正气不足时感受风寒湿邪,流注经络关节发病,也可因感受风湿热之邪,或风寒湿邪外侵,郁久化热,以致风湿热邪痹阻经络关节而发病。痰浊瘀血、脾失运化、七情郁结、气滞血瘀、阻止脉络均可发展为痹证。痹证的发病部位主要在肌肉、经络、关节.主要临床表现有骨、关节、韧带、滑囊、筋膜疼痛,关节肿胀、变形、运动障碍,具临床特征:类似于现代医学的结缔组织疾病、自身免疫性疾病、骨与骨关节病及软组织疾病等,如风湿热、风湿性关节炎、类风湿性关节炎、硬皮病、系统性红斑狼疮、强直性脊柱炎、慢性纤维组织炎等,机体免疫功能异常、内分泌功能紊乱以及感染是该类疾病的主要发病因素。5/23/20243五 药理作用:1抗炎 常用祛风湿药对多种实验性急慢性炎症模型均有不同程度的抑制作用。秦艽、独活、雷公藤、五加皮、防己、豨草、臭梧桐的多种制剂和有效成分可明显抑制角叉菜胶、鸡蛋清、甲醛所致大鼠急性是肿胀和二甲苯所致小鼠急性耳廓肿胀,使肿胀度减轻,也可抑制醋酸所致小鼠腹腔毛细血管通适性增高和组胺所致大鼠毛细血管通透性增加,从而使炎性渗出减少。五加皮、雷公藤等可显著抑制大鼠炎性棉球肉芽的增生,使肉芽重量减轻。雷公藤、五加皮、防已对佐剂性关节炎也有明显抑制作用。产生抗炎作用的主要有效成分有秦艽碱甲、清风藤碱、粉防己碱、甲氧基欧芹酚、雷公藤总苷、雷公藤内酯等。秦艽、五加皮和雷公藤及其有效成分的抗炎作用与兴奋垂体肾上腺皮质系统功能有 关,在产生杭炎作用的同时,尿中17羟皮质类固醇含量升高。秦艽碱甲的抗炎作用在切除垂体或用麻醉药抑制中枢后消失,这表明秦艽碱甲可能通过兴奋下丘脑垂体,使ACTH分泌增多,从而增强肾上腺皮质功能,使肾上腺皮质激素合成释放增加而产生抗炎作用.粉防己碱可直接作用于肾上腺,产生促皮质激素样作用。粉防己碱可抑制炎症白细胞磷脂酶A2(PLA2)的活性,从而减少炎症介质的产生和释放。此外,雷公藤中雷公藤内酯、雷公藤PCE2均与其杭炎作用有关5/23/202442镇痛 川乌、青风藤、独活、秦艽、五加皮、防已有不同程度的镇痛作用,可提高动物热刺激、电刺激、化学刺激所致的痛阈,也可减少6醋酸所致小鼠扭体次数。青风藤碱和乌头碱的镇痛部位在中枢神经系统,可能与去甲肾上腺素能系统或阿片能系境有关。5/23/20245 3对免疫功能的影响 雷公藤、五加皮、独活、豨莶草、青风藤对机体免疫功能有明显抑制作用,其中雷公藤的报道较多。雷公藤成分雷公藤总苷、雷公藤铁能够甲素、雷公藤红素、雷公藤内酯等,对非特异性免疫功能以及特异性免疫功能均有明显抑制作用。雷公藤甲素能抑制NK细胞活性,并能抑制抗体形成细胞的产生。雷公藤总苷可部分抑制非同种移植时抗宿主反应。雷公藤使类风湿性关节炎病人血清中 和 水平明显下降。粉防己碱能显著抑 等诱导的人外周血淋巴细胞转化,也能抑制抗体形成,其免疫抑制作用可能与钙通道阻滞有关。5/23/20246 本类药中少部分成分对免疫功能有促进作用细柱五加总皂苷和多糖可提高小鼠网状内皮系境的吞噬功能和小鼠血清抗体漓度。综上所述与祛风漫药祛除风湿、解除痹痛功效相关的药理作用为抗炎、镇痛、抑制机体免疫功能,从而改善痹证的临床症状,延缓病程的发展。5/23/20247 第二节 常用药物 秦 艽一 来源:本品为龙胆科植物秦艽、麻花秦艽、粗茎秦艽或小秦艽的干燥根二 化学成分:主要成分为龙胆苦苷,在提取过程中遇氨转变成生物碱,有秦艽碱甲(即龙胆碱、秦艽碱乙(即龙胆次碱)、秦艽碱丙。此外,还有挥发油和糖类。三 性味功效主治:秦艽味辛、苦、平,性微寒。归胃、肝、胆经具有祛风湿,清湿热,止痹痛之功效,主治风湿痹痛,筋脉拘挛,骨节酸痛,骨蒸潮热,小儿疳积发热,5/23/20248四 药动学:采用CD单分子胶束荧光法进行研究,龙胆苦苷灌胃给药体内代谢过程为二房室模型,易吸收,AUC为每小时27,67P旷d,吸收半衰期为1O,时,消除半衰期为672小时,吸收速度快、消除速度慢。五 药理作用:1与功效主治相关的药理作用:(1)抗炎 秦艽水提取物、醇提取物灌胃给药可明显抑制角叉菜胶所致大鼠足跖肿胀,也可明显抑制巴豆油引起的小鼠耳肿胀,醇提物比水提物作用稍强。不同品种中粗茎秦艽的抗炎作用较强。秦艽中抗炎的主要有效成分为秦艽碱甲,90,gke腹腔注射对大鼠甲醛性关节炎的抑制作用强度与水杨酸钠200rogkg相似。染料渗出法研究显示,大鼠腹腔注射秦艽碱甲能明显降低因注射蛋清而引起的毛细血管通遣性增高。5/23/20249 秦艽碱甲在抗炎的同时,能使大鼠肾上腺内维生素c含量明显下降,维生素c为合成肾上腺皮质激素的前体之一、其含量的下降说明皮质激素的合成增多。而对于切除垂体或戊巴比妥钠麻醉的大鼠则该作用消失,表明秦艽裤甲抗炎作用是通过兴奋下丘脑、垂体,使ACTH分泌增多,从而增强肾上腺皮质功能实现的。秦艽碱甲的抗炎作用与其结构有关,侧链上的双键是抗炎作用必要的结构,加氢饱和后则无抗炎作用。(2)镇痛 秦艽水提物和醇提物刚R给药可明显抑制腹腔注射醋酸所致小鼠扭体反应,且随剂量增加,镇痛作用增强,最高抑制率达549。秦艽及秦艽碱甲可明显降低热板或光热刺激所致小鼠和大鼠的疼痛反应,使痛阉提高,但作用持续时间短暂,与延胡索和草乌配伍可增强其镇痛作用。5/23/202410 (3)抗过敏 秦艽碱甲能明显减轻豚鼠因组胺喷雾引起的哮喘、抽搐,对组胺所致的豚鼠休克有保护作用,并能对抗组胺和乙酰胆碱引起的豚鼠寓体回肠收缩作用。(4)镇静、解热 秦艽碱甲小剂量有镇静作用,能显著延长戊巴比妥钠所致大鼠、小鼠的睡眠时间,但较大剂量可引起小鼠中枢兴奋,最后导致麻痹而死亡。秦艽碱甲对酵母所致大鼠发热有解热作用。(5)抗苗 体外试验表明,秦艽醇浸液对弗氏痢疾杆菌、流感杆菌、金黄色葡萄球菌、志贺氏痢疾杆菌、肺炎杆菌、副伤寒杆菌、霍乱弧菌、炭疽杆菌等有抑制作用c水浸液(1:3)在试管内对堇色毛癣菌及同心性毛癣菌等皮肤真菌有不同程度的抑制作用。(6)利尿 秦艽水煎剂家兔灌胃给药有定利尿作用,并能促进尿酸排泄。5/23/202411 2其他药理作用 (1)升高血糖 秦艽碱甲大鼠腹腔给药,30分钟后血糖显著升高,作用维持约时,同时肝糖原显著降低。切除双侧肾上腺或使用。受体阻断剂双苄胺阻断肾上腺京受体后给药,动物不出现血糖升高作用,说明秦艽碱甲是通过促进肾上腺素的释放而产生升高血糖的作用。(2)降压 秦艽碱甲对麻醉犬、兔静脉注射有降压作用,持续时间较短,同时心率减慢阿托品及切除迷走神经对其无明显影响,故与迷走神经无关。5/23/202412 (3)保肝、利胆 龙胆苦苷30-60mgkg连续给药5天,对小鼠CCl4损伤模型和脂多糖/芽孢杆菌(LPSBCG)肝损伤模型均有保护作用,可使血清ALT和AST降低。在LPS/BCG 模型小,肿瘤坏死因子(TNF)随ALT活性增强而浓度增加,龙胆苦苷治疗后,血清中 TNF浓度显著下降,谊作用可能为其抗肝损伤作用的原因之一。龙胆苦甘有利胆作用。综上所述,与秦艽祛风湿、清湿热、止痹痛的功效相关的约理作用为抗炎、镇痛、抗过 敏、镇静解热、抗菌利尿等作用。主要有效成分是秦艽碱甲等生物碱。5/23/202413六 现代应用:1风湿性关节炎和类风湿性关节炎 秦艽注射液(含秦艽碱甲)肌注治疗风湿性关节炎和类风湿性关节炎可减轻疼痛、肿胀,疗效满意。临床常与威灵仙、桑枝、羌活等配伍应用 2流行性脑脊髓膜炎 21例病人肌注秦艽注射液,6日后头颈强直及角弓反张症状消失,未发生后遗症。3肩关节周围炎 秦艽复方醇制剂每日连续服用可减轻肩周炎症状,73例病人连用80日,总有效率约为90。4小儿急性黄疸型传染性肝炎 以秦艽为主药,随证加减应用,如热重者加黄芩、连翘,湿重者加苍术、白术、厚朴等。治疗20例小儿急性黄疽型肝炎病人,总有效率为85。5/23/202414七 不良反应:秦艽碱甲小鼠口服LD50为480 6.7mg/kg,腹腔注射射为350 12.3mg/kg,大鼠灌胃秦艽碱甲420520mgkg,犬灌服240mgkg或静脉注射80mg/kg,猫和猴灌服100mg/kg,每日1次,连续3日,均未发现明显不良反应。秦艽碱甲口服治疗风湿性关节炎,病人可出现恶心,呕吐,心悸,心率减慢等反应。5/23/202415 独 活一 来源:本品为伞形科植物重叶毛当归的干燥根。二 化学成分:主要化学成分为香豆素包括东莨菪素、氢鸥山芹醇氢欧山芹醇乙酸酯、花椒毒素、甲氧基欧芹酚、二氢欧山芹素、欧芹酚甲醚等。独活还含挥发油,主要成分有-蒎烯 和L-柠檬酸烯。此外,还含-氨基丁酸、当归酸等。三 性味功效主治:独活味辛、苦,性微温。归 肾、膀胱经。具有风除湿,通痹止痛之功效,用于风寒湿痹,腰膝疼痛,少阴伏风头痛。5/23/202416四 药理作用:1与功效主治相关的药理作用:(1)抗炎 甲氧基欧芹酚腹腔给药可抑制角叉菜胶所致大鼠足肿胀,抑制率为633,50mg/kg抑制作用强于lOmgkg消炎痛。(2)镇痛、镇静 小鼠热板法实验证明独活煎剂可明显提高痛阈。甲氧基欧芹酚腹腔注射可减轻小鼠扭体反应,疼痛抑制百分率为612。独活煎剂、醇浸膏均表现为镇静作用,可使小鼠、大鼠自主活动减少,也可对抗土的宁所致蛙的惊厥作用。当归酸、伞形花内有明显镇静作用,为其镇静作用主要有效成分。5/23/202417 (3)抑制血小板聚集和抗血栓形成 独活醇提物0.4gkg可明显抑制大鼠动静脉环路血栓的形成,使血栓重量减轻,抑制率为384,也可抑制大鼠体外血栓形成,使血栓重量减轻,血栓长度缩短,并延长特异性血栓形成时间。独活水浸出物、乙醇浸出物甲醇浸出物对ADP诱导的大鼠及家兔血小板聚集有明显抑制作用,其有效成分为二氢欧山芹醇、二氢欧山芹醇乙酸酯、:;氢欧山芹素、欧芹酚甲醚,其抑制率分别在2050%范围内。独活抑制血小板聚集的作用是其抗血栓形成的主要环节。5/23/2024182其他药理作用 (1)对心血管系统作用 欧芹酚甲醚具扩血管、降压作用,可使猫动脉血压降低30%持续1-2小时。从独活中分离出氨基丁酸可对抗多种实验性心律失常,延迟室性心动过速的发生,降低室性心动过速的发生串和缩短持续时间。心室肌灌注7氨基丁酸后5分钟,心室肌动作电位的振幅减少,动作电位时程缩短。独活能抑制血管紧张素受体和 肾上腺素受体,可能与其降压和抗心律失常作用有关。(2)抗肿瘤 东蓖菪素对化学物质所致大鼠乳腺肿瘤有抑制作用,花椒毒素、佛手柑内酯等对艾氏腹水癌细胞有杀灭作用。(3)解痉作用 独活挥发油对离体豚鼠回肠有解痉作用,可明显抑制组胺和乙酰胆碱致肠肌痉挛,并且有剂量依赖性。对在体和离体大鼠子宫痉挛也有解痉作用。5/23/202419 除上述作用外,独活还有抗溃疡、抗菌和提高机体免疫功能的作用。综上所述,与独活祛风除湿,通痹止痛功效相关的药理作用为抗炎、镇痛、镇静作用其舒筋活血,宣通百脉功效与其抑制血小板聚集、抗血栓形成作用有关。5/23/202420五 现代应用 1风湿性关节炎 常配伍桑寄生、防风治疗风湿性关节炎,用独活寄生汤加减治疗风湿性关节炎52例,总有效率为96。2坐骨神经痛和三叉神经痛 独活寄生汤及其加减方治疗坐骨神经痛32例,取得显著疗效,有效率为967。循经按摩配合独活寄生汤可治疗三叉神经痛。3腰椎间盘突出症及腰椎骨质疏松症 配用川乌、草乌、五加皮熬制成膏外敷治疗66 例骨质增生病人,有效率为864。4慢性支气管炎 独活红糖水煎服,治疗慢性支气管炎422例,有镇咳平喘作用,总有效率668。5银屑病 饭后服用独活片剂并配合长波紫外线照射,治疗92例,总有效率为93 5,部分病例于照射前在皮损局部外用独活软膏或酊剂。5/23/202421六不良反应 大鼠肌注花椒毒素的出n为lmgke。花椒毒素200300mgks可引起豚鼠肝细胞混浊、脂肪性变及急性出血性坏死、肾脏严重充血坏死。独活煎剂治疗气管炎时,病人曾出现舌麻木、恶心、呕吐、胃不适等不良反应。独活中香豆素类化合物为“光活性物质”,进入机体后受到日光或紫外线照射,可使受照射处皮肤发生日光性皮炎,发生红肿,色素增加,表皮增厚现象。5/23/202422 防 己一 来源:本品为防己科植物粉防己的干燥根。二 化学成分:粉防己根含十余种生物碱,含量在25以上,有粉防己碱(汉防己甲素、防己诺林碱(汉防己乙素、汉防己丙索、轮环蘑酚碱等。此外,防己中尚含有黄酮苷、酚类、有机酸类等。三 性味功效主治:防己味苦、辛,性寒。归膀胱、肺经。具有利水消肿,祛风止痛之功效。用于水肿脚气,小便不利,湿疹疮毒,风湿痹痛。5/23/202423四 药理作用 1与功效主治相关的药理作用 (1)抗炎 粉防己碱、防己诺林碱皮下注射能明显减轻大鼠甲醛性关节肿胀,并对家兔耳壳烧伤所致炎性水肿有抑制作用,给药后第5日可减轻18-46,静脉注射粉防己碱可使大鼠背部气囊角叉菜胶性炎症血管通透性降低,同时中性白细胞的游出和p葡萄糖醛酸酶释放显著减少。体外实验证明,粉防己碱能抑制中性白细胞的黏附、游走、趋化、吞噬功能。粉防己碱产生抗炎作用的同时,可降低大鼠肾上腺中维生素c含量,也降低末梢血中 嗜酸性白细胞数,切除垂体后仍有此作用,但切除肾上腺后则上述作用消失,说明粉防己碱直接作用于肾上腺,使肾上腺皮质功能增强而发挥抗炎作用。进一步研究证明,粉防己碱可通过抑制炎症白细胞磷脂酶A2(PLA2)的活性,从而减少炎症介质(PC、LT)、血小板活化因子、氧自由基等的产生和释放。此作用可被钙和钙调素逆转,提示粉防己碱降低炎症白细胞PLA2活性的作用与其拮抗钙和钙调素有关。5/23/202424(2)免疫抑制和抗过敏 粉防已碱对细胞免疫和体液免疫均有抑制作用,体外实验能显著抑制PHA、ConA等诱导的人外周血淋巴细胞转化,对人外周血淋巴细胞培养呈现很强的抑制作用,也能抑制抗体的生成,说明粉防己碱有免疫抑制作用。粉防己碱家兔皮下注射能明显降低蛋清所致过敏性休克的发生率,减轻病理损伤。对慢反应物质(SRS-A)引起的豚鼠离体气管条的收缩以及组胺、乙酰胆碱引起的豚鼠喘息反应均有明显抑制作用,并能抑制天花粉等诱导的大鼠肥大细胞脱颗粒,阻止肥大细胞释放组肢。粉防己碱的免疫抑制作用和抗过敏作用与钙通道的阻滞有关。5/23/202425(3)镇痛 热板法证明防己水煎剂有镇痛作用,给药后15小时作用明显,可使痛阈提高59,作用维持4小时,与川乌合用可使作用持续时间延长至24小时以上。汉防己总碱及粉防己碱、汉防己乙素、汉防己丙衰均有镇痛作用,总碱的作用最强,为吗啡的13。由刺激小鼠甩尾试验证明,粉防己碱的作用强于乙素、丙素。2其他药理作用 (1)对心血管系统作用 抑制心脏和抗心律失常 粉防己碱在猫右心室乳头肌或豚鼠左心房标本上均可引起心收缩力下降,左心室内压最大变化速率也下降,麻醉犬静脉注射可 明显降低心肌收缩性能泵功能,减慢心率,作用与戊脉安相似。粉防己碱能对抗乌头碱、哇巴因、氯仿等所致动物心律失常,对窦房传导功能和自律性有抑制作用。粉防己碱负性肌力作用与抗心律失常作用是由于抑制了心肌细胞外钙内流和细胞内钙释放所致。5/23/202426 降压 粉防己碱对麻醉猫、家兔灌胃和注射给药均有显著降压作用,并伴有心率减慢其降压作用主要是通过扩张血管,为选择性阻滞慢通道钙内流所致。抗心肌缺血 粉防己碱扩张冠状动脉,增加冠脉血流量,可对抗垂体后叶素引起的大冠脉痉挛,使冠状动脉结扎犬的心脏损伤程度减轻,损伤范围减小,使梗塞区心肌释放入血的肌酸磷酸激酶显著减少,表现出明显的抗心肌缺血作用。粉防己碱对利血平化兔仍有增加冠脉流量作用,故其扩张冠脉的作用为对血管的直接作用。5/23/202427 (2)抗肝纤维化 粉防己碱对CCl4诱导的大鼠肝纤维化有良好的防治作用,可显著改善肝功能,减轻肝脏病理性损伤,治疗组大鼠血清转氨酶活性降低,血清前胶原、血清及肝透明质酸酶含量降低,肝内胶原沉积减少。粉防己碱防治肝纤维化的机珲在于抑制储脂细胞 的增殖及转化,减少胶原在肝组织中沉积。(3)防治矽肺 粉防己碱可使大鼠实验性矽肺模型肺内阳性物明显减少,肺泡间隔蛋白多糖荧光强度减弱。矽结内胶原纤维以及蛋白多糖松解断裂,矽结节中心填充物减少。矽肺组织胶原积聚是由石英粉尘引起胶原基因的表达增强所致,粉防己碱直接或间接抑制胶原基因的转录,从而减少病变组织中胶原蛋白的合成。5/23/202428 (4)抗肿瘤 粉防己碱体外实验对L7712,和s180细胞DNA、RNA合成有很强的直接抑制作用,对人体肝癌细胞的抑制作用具有剂量依赖关系,并可增强其他抗痛药的作用,明显提高柔红霉隶及高三尖杉酯碱对耐药白血病细胞的细胞毒作用。此外,粉防己碱还具有肌松、抗菌、抗阿米巴原虫等作用。综上所述,防己利水消肿,祛风止痛之功效,主要与抗炎、镇痛、免疫抑制和抗过敏等药理作用有关。此外,防己还具有抗心律失常、降压、抗心肌缺血、抗肝纤维化、防治矽肺、抗肿瘤等作用。粉防己碱是其主要有效成分。5/23/202429 五 现代应用:1高血压病 38例高血压病人给予粉防己碱口服,周后血压明显下降,3周后血压稳定在较低水平,显效率为632 2心绞痛 可用粉防己碱静脉注射,20例病人心肌耗氧指数明显改善,对劳累型心痛效果最好。3矽肺 18例煤矽肺病人粉防己碱口服给药,每周服6天,第1、2疗程各为半年,3、4疗程为3个月和2个月,可见病人胸痛症状明显好转,肺结节和大块纤维融合影部分消散。4神经性疼痛 粉防己碱对腰骶神经根炎、椎间盘合并骶神经根炎、三叉神经痛等均有疗效。5慢性肝病及肝纤维化 73例肝纤维化病人口服粉防己碱,肝脏I、型胶原纤维明显减轻,总有效率为626。5/23/202430六 不良反应:小鼠静脉注射粉防己碱的LD50为37 5i36“妒ke;小鼠腹腔注射的LD50为280mg,kg。汉防己乙素皮下注射的LD50为397mgks,大鼠20 连续给药21天,大部分动物的肝、肾和肾上腺均出现不同程度的细胞变性、坏死。粉防己碱静脉注射可引起注射部位疼痛,大剂量出现血红蛋白尿、头晕、恶心、呼吸紧迫。连续服用78个月,个别病人出现指甲、面部、口腔黏膜、下肢紫褐色斑。可出现肝功异常、食欲下降等症状。5/23/202431 五加皮一 来源:本品为五加科植物细柱五加的干燥根皮.二 化学成分:主要化学成分为刺五加糖苷BI,紫丁香苷,五加苷A、B、以及维生素A、维生素D和多糖等。三 性味功效主治:五加皮味辛、苦,性温。归肝、肾经。具祛风湿,补肝肾,强筋骨之功效,用于风湿痹痛,筋骨痿软,小儿行迟,体虚乏力。5/23/202432四 药理作用:1与功能主治相关的药理作用:(1)抗炎 细柱五加皮水煎醇沉液、正丁醇提取物能明显抑制角叉莱胶所致大鼠足肿胀,连续给药一周也能明显抑制小鼠棉球肉芽组织增生。短梗五加醇提物对角叉菜胶、鸡蛋清和甲醛所致大鼠足肿胀,巴豆油所致小鼠气囊肿渗出和棉球肉芽增生均有明显抑制作用,还能明显抑制大鼠佐剂性关节肿胀和免疫复合物介导的变态反应性炎症反应。目前认为五加皮的抗炎作用主要通过减少炎症介质的释放及抑制其致炎作用所致。5/23/202433(2)对免疫功能的影响 细柱五加皮水煎醇沉液对免疫功能有抑制作用,可明显降低小鼠腹腔巨噬细胞的吞噬百分率和吞噬指数,明显抑制小鼠脾脏抗体形成细胞。乳鼠半心移植试验证明细柱五加皮有一定抗排异作用,可使移植心肌平均存活时间显著延长。五加皮总皂苷和多糖则有提高机体免疫功能的作用,灌胃给药能促进小鼠网状内皮系统吞噬功能,使血清碳末廓清率明显提高,并增加小鼠血清抗体的浓度,提高体液免疫功能。(3)镇静、镇痛 细柱五加皮醇浸膏对阔下戊巴比妥钠产生协同作用,使小鼠睡眠时间明显延长。其正丁醇提取物及短梗五加醇提物均能提高痛闸,具有明显镇痛作用。5/23/202434 (4)抗镉致突变作用及抗应激作用 镉是重金属诱导剂,对生殖细胞有强的致突变作用,可以诱发小鼠精子畸形和骨髓细胞微核增加。五加皮水提取物小鼠连续灌胃给药5周,可降低镉诱发的精子畸形和骨髓细胞微核增加,抑制率分别为639和743。细柱五加总皂苷可明显延长小鼠游泳时间、热应激存活时间和常压耐缺氧时间。(5)促进核酸合成 细柱五加水提醇沉物可增加幼年小鼠肝脾细胞DNA合成,五加多糖对CCL4中毒性肝损伤小鼠肝细胞的DNA合成有促进作用。(6)性激素样作用 细柱五加多糖有性激素样作用,连续给药7天能促进未成年大鼠副性器官的发育,使睾丸、前列腺、精囊腺的重量增加。红毛五加水提物也可以促进幼鼠睾丸发育。5/23/202435 2其他药理作用 (1)降血糖 细柱五加浸膏对四氧啼啶所致高血糖大鼠有降血糖作用。(2)抗溃疡 五加皮帖酸对大鼠消炎痛型、幽门结扎型、乙醇性溃疡模型具有良好的肋治作用。(3)减肥 五加皮水提液对高脂饲料形成的大鼠肥胖模型有减肥作用,使体重和李氏指数(体重ekgxl03体长Chi)降低。此外,五加皮还具有抗肿瘤、增强学习记忆功能、抑制血小板聚集等作用。综上所述,五加皮的抗炎作用、镇痛作用、抑制免疫功能作用与其祛风除湿功效相关;促进DNA合成、性激素样作用、抗应激作用与其益肝肾、强筋骨功效相关。5/23/202436五 现代应用:1风湿性关节炎和类风湿性关节炎 可单用五加皮泡酒服用,亦可用五加皮散(配木瓜、松节等)。2关节痛 配马钱子、威灵仙、透骨草等外敷患处使用,如宣痹止痛膏,治疗100例 关节痛病人,取得较好疗效。3小儿行迟 配木瓜、牛膝同用,共奏补肝肾、强筋骨之功,有较好的疗效。4浮肿 用五加皮饮可达消肿之作用。六 不良反应 细柱五加注射液小鼠腹腔注射的 81851104;细柱五加总皂苷灌胃20未见明显毒性反应;刺五加总甘小鼠皮下注射 为;无梗五加乙醇提取物腹腔注射LDs为五加皮品种较多,临床不良反应差别较大,细柱五加大剂量町出现中枢抑制,下肢软弱无力。北五加有一定毒性,中毒可致严重心律失常,并引起中毒性视神经炎及多发性神经炎。5/23/202437 雷公藤一 来源:本品为卫矛科植物雷公藤的根。二 化学成分:主要成分有生物碱类、:萜类、三萜类和倍半萜类。生物碱有:雷公藤春碱、雷公藤晋碱雷公藤辛碱;二萜类有雷公藤甲素、雷公藤乙素(、雷公藤丙素、雷公藤内酯等;三萜类有雷公藤内酯甲、雷公藤红素等;倍半萜类有雷藤碱等。三 性味功效主治:雷公藤味苦辛,性寒,有大毒。归心、肝经。雷公辟具有祛风湿、止痹痛之功效。临床用于治疗风 湿性关节炎和类风湿性关节炎。5/23/202438 四 药动学:雷公藤甲素小鼠灌胃给药的药时曲线为开放二室模型,静脉注射为开放三室模型。小鼠的胃肠吸收较大鼠快,峰值时间分别为o687小时、1037小时,体内消除缓慢高剂量下AUC增大CL减少及Ti2p延长,提示高剂量应用时可能出现非线性动力学性质雷公藤甲素血浆蛋白结合率为647,在休内的分布以肝巾浓度为最高,排泄以原型药物为主。5/23/202439 五 药理作用:1与功效主治相关的药理作用(1)对免疫功能的影响 大鼠急忙毒性实验中观察到,雷公藤水煎剂可使脾脏、胸腺萎缩,淋巴组织内淋巴细胞减少并广泛坏死,病变以B淋巴细胞分布的部位最为明显。雷公藤中多种成分均有免疫抑制作用。雷公藤甲素对单向混合淋巴细胞反应(MLR)、迟发型超敏反应(DTH)、体外诱导的抑制性T细胞(T3细胞)活件、T淋巴细胞亚群均表现抑制作用;雷公藤虹素也能抑制ConA、PHA、PWM及LPS诱导的小鼠脾细胞和淋巴细胞的增生,雷公藤红素腹腔注射可明显减轻小鼠胸腺重量,降低脾脏溶血空斑形成细胞数,同时能提高血清补体含量。进一步研究证明,雷公藤红素抑制免疫功能的机理可能是与抑制白细胞介素1(IL-1)、白细胞介素-2(IL2)活性和抑制细胞释放PGE2有关。雷公藤生物碱对小鼠体液免疫和细胞免疫也有不同程度的抑制,雷公藤春碱和雷公藤新碱能显著降低小鼠碳粒廓清速度,对网状内皮系统的吞噬功能有抑制作用。雷公藤春碱和雷公藤新碱80mgkg对免疫功能的影响与环磷酰胺10mgkg相似。雷公藤对免疫功能有抑制效应,用于预防移植物排斥反应收到良好效果。雷公藤总生物碱及总:萜内酯对小鼠心肌移植的存活时间有显著延长作用,能显著延长小鼠尾皮移植的存活时间。5/23/202440(2)抗炎 雷公藤水煎剂腹腔注射对大鼠甲醛性足肿胀、棉球肉芽组织增生有抑制作用,也可抑制组胺引起的大鼠毛细血管通透性增加。雷公藤微囊对大鼠角叉菜胶足肿胀、棉球肉芽肿及人鼠佐剂性关节炎均有明显抑制作用,同时可见大鼠腹腔巨噬细胞产生的IL-1的生成减少。雷公藤乙酸乙酯提取物雷公藤总甘灌胃给药对各种急慢性实验性关节炎有较的抗炎作用,同时尿中17羟皮质类固醇可显著升高,说明有增强肾上腺皮质功能的作用。雷公藤多甘可减少致敏豚鼠支气管肺泡灌流液中炎性细胞、嗜酸性细胞总数及其分类记数,说明有明显抗炎作用。雷公藤甲素、雷公藤内酯对巴豆油诱发的小鼠耳肿胀有明显抑制作用,对醋酸所致小鼠腔腔毛细血管通透性增高也有抑制作用。雷公藤红素对大鼠实验性棉球肉芽肿有明显抑制作用,呈一定量效关系。雷公藤抗炎作用是多环节的,抑制细胞释放PGE2、降低细胞对PGE2及酵母多糖的反应性,可能是其抗炎作用的主要环节。5/23/202441(3)对血管和血液系统的作用 雷公藤乙酸乙酯提取物连续给药7天,可使致炎2周和4周佐剂性关节炎大鼠全血和血浆黏度降低、红细胞压积减少以及纤维蛋白原含量明显降低,可使血小板最人聚集率明显下降。雷公藤多苷可使大鼠胸主动脉剥脱术后内皮损伤的大鼠内膜增生减轻,采用球囊导管所致胸、腹主动脉内皮损伤模型,雷公藤多苷治疗叫使血管内皮损伤后血浆内源性类洋地黄因子含量明显减少,血管内皮损伤局部炎症细胞亦减少。血管内皮细胞体外实验证明,雷公藤可促进细胞外基质成分合成,抑制整合素活性,并能轻度提高钙依赖性粘连分子活性,上述结果提示雷公藤能通过多种机制调控血管的新生过程。(4)杀虫抗菌 雷公藤水煎剂、醇浸剂及醚提取物能杀虫、蛆、蝇、蚕等。体外实验证明,首公藤对金黄色葡萄球菌、607分支杆菌、枯草杆菌、上核杆菌均有明显的抑制作用对革兰阴性细菌也有抑制作用。对真菌(如白色念珠菌)抑制作用最强。5/23/2024422其他药理作用 (1)对生殖系统的影响 雷公藤制剂及其多种成分具有抗生育作用。雌性大鼠灌服雷公藤总苷10mg/kg,8周后全部动物失去生育能力,作用的靶细胞主要是精母细胞和精子细胞能降低初级精母细胞核内DNA含量,也可在精子细胞成熟过程中干扰其圆形向镰刀形转变而非作用于精原细胞遗传基因所致。雷藤氯内酯醇主要作用于附睾精于,使变态期精于细胞组蛋白精核细胞取代反应受阻,进而导致附睾精于核蛋白异常。临床报道使用雷公藤的女性病人出现闭经,发生率及持续时间与用药剂量成正比。男性病人的精于浓度和活性指数达不育水平。雷公藤的抗生育作用与棉酚有相似之处。这种作用是可逆的,停止给药后6个月生育功能可以恢复。5/23/202443(2)抗肿瘤 雷公薛甲素、雷公藤乙素和雷公藤内酯有抗癌作用。雷公藤甲素和雷公藤乙素腹腔注射对小鼠淋巴细胞白血病(L1210)、P388。及I615白血病瘤株均有抑制作用,雷公藤内酯腹腔注射可明显延长网织细胞白血病小鼠存活期,延长率为140。目前认为,类公雷公藤的抗肿瘤作用可能与其具有烷化作用有关。综上所述,雷公藤对免疫功能的抑制作用、抗炎作用、改善血液流变学作用与其祛风湿、止痹痛之功效有关;杀虫解毒功效则是其直接对病原体的抑制作用的结果。5/23/202444五 现代应用 1类风湿性关节炎 雷公藤多种制剂(如缓释片、合剂、滴丸、冲剂、总苷片等)在临床治疗类风湿性关节炎3000多例,总有效率为盯3 953。2肾小球肾炎和肾瘸综合征 单用治疗各型肾小球肾炎1102例总有效率为625735,常与小剂量的强的松(10mg)配伍治疗原发性肾小球肾病、慢性肾炎肾病,总有效率达975,可减少长期用激素的不良反应且作用明确、快速。3结缔组织病 雷公藤单用或配小剂量激素可用于红斑狼疮、硬皮病、多发性肌炎及血管炎的治疗。雷公藤片对白塞氏病的治疗见效快、作用强,能明显改善各种病损(如皮肤血管炎、关节炎、长期低烧、乏力等),国内综合资料报道有效串达983;雷公藤治疗系统性红斑狼疮和多发性硬化病,临床症状和免疫功能都有明显改善。5/23/2024454银屑病、神经性皮炎、湿疹和过敏性紫瘫 雷公藤总碱治银屑病,早期皮疹不厚病程短者见效快。雷公藤总碱治疗神经性皮炎,多在用药后第3天皮肤瘙痒程度减轻,皮疹好转。雷公藤多苷治疗30例湿疹,有效率为933,且复发率低。雷公藤总苷治疗过敏)紫癜,皮疹消退较好,复发宰低。5慢性支气管炎和小儿喘息型支气管炎 用雷公藤多苷片治疗32例慢性支气管炎可加强抗生素、祛痰药的作用。治疗40例婴幼儿喘息型支气管炎,泊愈宰为95。5/23/202446六不良反应:雷公藤毒性较大,对机体多个器官和系统均呈现毒副作用,雷公藤多苷,鼠灌胃的LD50为1597咕L8、腹腔注射的田O为9399咕ke、静脉注射的mo为o8mgkd雷公藤微囊大鼠35rogke、犬15rogkg连续灌胃给药3个月,大鼠血糖、血尿素氮及犬的0性磷酸酶活性显著提高,犬血总蛋白及白蛋白含量显著下降,病理组织学检查也表明大鼠犬的心、肝、肾等多种脏器有明显损害。但上述毒性停药后基本可恢复。临床也可见多系统的毒副作用,消化系统可见恶心呕吐、食欲减退、腹胀腹泻及便秘血;神经系统可见头晕、乏力、嘈睡等;血液系统可表现为白细胞及血小板减少,个别发粒细胞缺乏和再生障碍性贫血;生殖系统的毒性可使男性病人表现为少精、弱精或无精,湿药而造成不育,育龄女性可以出现月经紊乱或闭经;心血管系统可见心悸、胸闷,甚至引起心律失常,严重中毒时可使血压急剧下降,甚至出现心源性休克而死亡;少数病人出现肾功能损害、肌苷清除串下降,严重可致急性肾功能衰竭而死亡。此外,部分病人可出现过敏反应。5/23/202447 制剂与用法 1防己关节丸(防己、茯苓、白术、甘草、肉桂、党参、制川乌)祛风散寒,健脾利水。用于风寒湿痹,关节疼痛。每10粒重05g,口服,每次6g,每日2次。2风湿药丸(防己、稀莶草、咸灵仙、制川乌、防风、独活、当归、熟地黄、白芷、乌梢蛇等)祛风除湿,理气活血。用于筋骨酸痛,四肢麻木,关节不利。每丸重6g口服,每次1丸,每日2次。3舒筋活络丸(五加皮、桂枝、独活、威灵仙、羌活、牛膝、木瓜、当归、豨莶草、川芎等)驱风祛湿,舒筋活络。用于一般骨节风痛,腰膝酸痛。每丸重6g,口服,每次1-2丸,用温开水或姜汤送服。4类风关合剂(雷公藤、仙灵皮、生地、黄芪、乳香、没药、娱蚣、威灵仙、益母草、鸡血藤)祛风活血,补肾益气。糖浆剂,每毫升相当于雷公藤05g饭后口服,每次20,每日3次。5关节风痛丸(稀莶草、防己、秦艽、狗脊、伸筋草、桑枝、鸡血藤、老管鹳草、五加皮、独活)祛风,除湿,止痛。用于风湿性筋骨酸痛,关节痛,四肢麻木。每10粒重12g,口服,每次24g,每日3次。5/23/202448 第九章:芳香化湿药 第一节 概 述一 概念:凡是气味芳香,具有化湿运睥作用的药物,称为芳香化湿药。二 功效:芳香化湿药具有疏畅气机、宣化湿浊、健脾醒胃等功效。三主治:主要用于湿阻中焦证,此外,湿温、暑湿等证,也可选用。四临床表现:湿性重浊黏滞,牌恶湿而喜燥,湿浊内阻中焦,则脾胃运化失常。脾为湿困,呵出现脘腹痞满、呕吐泛酸,大便溏薄、食少体倦、口甘多涎、舌苔白腻等证,从现代医学角度看 湿阻中焦证与消化系统疾病如急慢性胃肠炎、痢疾、胃肠过敏溃疡病、胃无力或胃下垂、胃肠神经官能症消化不良等疾病相似:5/23/202449五 药理作用:1调整胃肠运动功能 芳香化湿药均含有挥发油,具有健胃驱风作用,故有刺激或调整胃肠运动功能的作用。佩兰、白豆蔻能提高肠道紧张度,砂仁有促进肠管推进运动作用。另一方面对乙酰胆碱,氯化钡等引起的动物离体肠肌痉挛,厚朴、苍术、砂仁等则有程度不等的解痉作用,芳香化湿药对胃肠运动的不同影响,与机体的机能状态有关,如苍术煎剂既能对抗乙酰胆碱所致小肠痉挛,又能对抗肾上腺素所致平滑肌抑制,此外,药物作用的不同与剂量也有一定关系,如厚朴煎剂对小鼠和豚鼠离体肠管,在小剂量下发现为兴奋,而大剂量则为抑制:5/23/2024502,促进消化液分泌 厚朴、广藿香、白豆蔻、草豆麓,草果等均含有挥发油,通过刺激嗅觉味觉感受器,或温和地刺激局部黏膜,反射性地增加消化腺分泌。3抗溃疡 苍术、厚朴、砂仁等芳香化湿药具有较强的抗溃疡作用:其主要作用环节包括:增强胃黏膜保护作用 从苍术中提取的氨基己糖具有促进胃黏膜修复作用。关苍术提取物还能增加氨基己糖在胃液和黏膜中的含量:砂仁能促进胃黏膜细胞释胶前列腺素,保护胃黏膜免遭许多外源性因素的损伤。抑制胃酸分泌过多 厚朴酚能明显对抗四肽胃泌素及氨甲酰胆碱所致胃酸分泌增多,茅苍术所含桉叶醇有杭H2受体作用,能抑制胃酸分泌,并对抗皮质激素对胃酸分泌的刺激作用。5/23/2024514抗病原微生物 芳香化湿药只有不同程度的抗病原微生物作用。体外实验研究表明厚朴酚、苍术提取物、广藿香酮对金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌、肺炎球菌、百日咳杆菌、大肠杆菌、枯草杆菌、变形杆菌、痢疾杆菌、绿脓杆菌等只有抑制或杀灭作用、其中尤以厚朴抗菌力强,抗菌谱广。苍术对黄曲霉菌及其他致病性真菌,藿香的乙醚及乙醇浸出液对白色念珠苗、许兰氏黄癣菌、趾间及足跖毛癣菌等多种致病性真菌有抑制作用。厚朴、苍术、广藿香、砂仁、白豆蔻对腮腺炎病毒、流感病毒等有抑制作用。综上所述,与芳香化湿药疏畅气机、宣化湿浊、健脾醒胃等功效相关的药理作用为调整胃肠运动功能、促进消化液分泌、抗溃疡、抗病原微生物等。主要有效成分是所含挥发油。本类药的药理作用多与所含挥发性成分有关,因此人药不宜久煎5/23/202452药物 胃肠平滑肌 消 化 抗 抗 抗 液 溃 病 其他作用 兴奋 抑制 分 疡 菌 毒 泌 厚 朴 +中枢抑制,降正,杭凝,抗变态反应 苍 术 +中枢抑制,保肝,利尿,降血糖,扩血管 广藿香 +松弛支气管平滑肌 砂 仁 +-+抗血小板聚集,镇痛,免疫抑制 白豆蔻 +佩 兰 +祛痰 草豆蔻 +草 果 +抗炎5/23/202453 第二节 常用药物 厚 朴 一 来源:本品为木兰科植物厚朴或凹叶厚朴的干燥干皮、根皮及枝皮。二 化学成分:主要含木脂素类、生物碱类及挥发油等成分。木脂素类成分主要有厚朴酚、四氢厚朴酚、异厚朴酚及和厚朴酚,生物碱类成分主要为木兰箭毒碱 挥发油主要为-桉叶醇。三 性味功效:味苦、辛,性温。归脾、胃、肺、大肠经。具有燥湿、消积、行气、平喘的功效。主治湿滞伤中,脘痞吐泻,食积气滞,腹胀便秘,痰饮喘咳。5/23/202454四 药动学:经用14c同位素示踪技术研究厚朴酚在大鼠的体内过程,结果表明静脉给药l小时后,厚朴酚主要分布在肠、肺、肝、肾和脾。厚朴酚口服给药主要分布在胃肠道、肝和 肾,其他组织也有少量分布。在大鼠粪便中可检出厚朴酚的代谢产物。五 药理作用:1.与功效主治相关的药理作用 (1)调整胃肠运动功能 厚朴煎剂肘兔离体肠肌有兴奋作用。能在一定剂量范围内对小鼠离体肠管产生兴奋作用,但加大剂量则产生抑制作用。对豚鼠离体肠管的作用与小鼠基本一致,但兴奋作用不明显,而抑制作用更显著。厚朴酚对组织胺所致十二指肠痉挛有定的抑制作用。5/23/202455 (2)促进消化液分泌 厚朴所含挥发油、通过刺激嗅觉、味觉感受器,或温和地刺激局部黏膜,能反射性地增加消化腺分泌。(3)抗溃疡 生品厚朴煎剂、姜炙厚朴煎剂、厚朴酚及和厚朴酚对大鼠幽门结扎型溃疡及应激型溃疡均有明显抑制作用。厚朴乙醇提取物尚对大鼠HCl乙醇所致溃疡有显著抑制作用。厚朴酚还能明显对抗因应激,或静脉注射胃泌素、氨甲酰胆碱所致胃酸分泌增多。厚朴抗溃疡作用与其抑制胃酸分泌过多有关。(4)保肝 厚朴对小鼠实验性病毒性肝炎有一定保护作用,可减轻细胞变性坏- 配套讲稿:
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