天然药物化学笔记整理.doc

第一章 总论
1.天然药物化学 概述：天然药物化学是药物化学的一个分支学科。它主要用现代科学理论和技术方法研究天然化学物资；具体内容包括主要类型的天然化学成分的结构类型、提取分离方法、结构测定等。
来源: 植物（为主）、动物、矿物天然药物中的活性成分是其药效的物资基础。
2.提取分离的方法
1)提取前文献查阅综述和药材生药鉴定
2)提取方法
（一）溶剂提取法 原理：“相似者相溶”，通过选择适当溶剂将中药中的化学成分从药材中提取出来。
常见溶剂的极性强弱顺序：石油醚(低沸点—高沸点)<环己烷<二硫化碳<四氯化碳<三氯乙烯<苯<二氯甲烷<氯仿<乙醚<乙酸乙酯<丙酮<乙醇<甲醇<乙腈<水<吡啶<乙酸
分类：①浸渍法 ②渗漉法：不断向粉碎的中药材中添加新鲜浸出溶剂，使其渗过药材，从渗漉筒下端出口流出浸出液的方法。缺点：消耗溶剂量大，费时长，操作麻烦。
③煎煮法 ④回流提取法 ⑤连续回流提取法：可弥补回流提取法中溶剂消耗量大，操作台繁琐的不足，实验室常用索氏提取器（沙氏）来完成本法操作。缺点：时间长，受热易分解的成分不宜使用此法。 ⑥超临界流体萃取技术 ⑦超声波提取技术
（二）水蒸气蒸馏法
①适用范围：具有挥发性、能随水蒸气蒸馏而不被破坏、且难容或不溶于水是我成分的提取。
②原理：给予两种互不相溶的液体共存时，各组分的蒸汽压和它们在纯粹状态时的蒸汽压相等，而另一种液体的存在并不影响它们的蒸汽压，混合体系的总蒸汽压等于两纯组分蒸汽压之和，由于体系中的蒸汽压比任何一组分的蒸汽压都高，所以混合物的沸点比任一组分的沸点为低。
（三）升华法 原理：遇热挥发 使用范围：游离蒽醌
（四）压榨法 原理：机械挤压 适用范围：新鲜药材，种子植物油
3)分离纯化法
①根据物质溶解度的不同进行分离
a.温度不同,溶解度不同
b.改变溶液的极性去杂
c.酸碱法

d.沉淀法

②根据物质分配比不同极性分离
原理: 利用物质在两种互不相溶的溶剂中的分配系数的不 同达到分离
a.液-液萃取法 b.反流分布法 c.液滴逆流层析法 d.高速逆流层析法 e.GC法
f.LC法: LC分配层析载体主要有---硅胶,硅藻土,纤维素等;有正反相之分;
压力有低、中、高之分;载量有分析、制备之分。
③根据物质吸附性不同极性分离
a. ※极性吸附剂 （如SiO2,Al2O3...)极性强，吸附力大
※非极性吸附剂 (如活性炭－对非极性化合物的吸附力强(洗脱时洗脱力随洗脱剂的极性降低而增大)。
b.化合物的极性大小依化合物的官能团的极性大小而定;
溶剂的极性大小可按其介电常数(ε)大小排列（极性渐大> ）:
己烷 苯 无水乙醚 CHCl3 AcOEt 乙醇 甲醇 水
ε 1.88 2.29 4.47 5.20 6.11 26.0 31.2 81.0
c.氢键力吸附
聚酰胺吸附层析--洗脱剂的洗脱力由小到大为:
水> 甲醇> 丙酮> NaOH液> 甲酰胺> 尿素水液

大孔吸附树脂的吸附原理：

④根据物质分子的大小进行分离 如葡萄糖凝胶(SephadexG and LH-20...)过泸法等。
凝胶滤过法的原理：

⑤根据物质解离程度不同的分离法
离子交换法：强酸：-SO3H强碱：-N+(CH3)3Cl-弱酸：-CO2H弱碱：-NH2(NH,N)

第二章：糖和苷

1.糖 又称作碳水化合物(carbohydrates)，是自然界存在的一类重要的天然产物，是生命活动所必需的一类物质，和核酸、蛋白质、脂质一起称为生命活动所必需的四大类化合物。按照其聚合程度可分为单糖、低聚糖（寡糖）和多糖等。
苷类 又称配糖体(glycoside)，是由糖或糖的衍生物等与另一非糖物质通过其端基碳原子联接而成的化合物。
糖和苷类的生理活性是多种多样的，糖是植物光合作用的初生产物，通过它进而合成了植物中的绝大部分成分。所以糖类除了作为植物的贮藏养料和骨架之外，还是其它有机物质的前体。一些具有营养、强壮作用的药物，如山药、何首乌、大枣等均含有大量糖类。苷类种类繁多，结构不一，其生理活性也多种多样，在心血管系统、呼吸系统、消化系统、神经系统以及抗菌消炎，增强机体免疫功能、抗肿瘤等方面都具有不同的活性，苷类已成为当今研究天然药物中不可忽视的一类成分。许多常见的中药例如人参、甘草、柴胡、黄芪、黄芩、桔梗、芍药等都含有苷类。

糖苷的物理性质：
一、 性状：
形：苷类化合物多数是固体，其中糖基少的可以成结晶，糖基多的如皂苷，则多呈具有吸湿性的无定无形粉末。
味：苷类一般是无味的，但也有很苦的和有甜味的，如甜菊苷(stevioside),是从甜叶菊的叶子中提取得到的，属于贝壳杉烷型四环二萜的多糖苷，比蔗糖甜300倍，临床上用于糖尿病患者作甜味剂用，无不良反应。
色：苷类化合物的颜色是由苷元的性质决定的。糖部分没有颜色。
二、溶解性：
化合物糖苷化以后，由于糖的引入，结构中增加了亲水性的羟基，因而亲水性增强。苷类的亲水性与糖基的数目有密切的关系，往往随着糖基的增多而增大，大分子苷元的苷元（如甾醇等）的单糖苷常可溶解于低极性的有机溶剂，如果糖基增多，则苷元占的比例相应变小，亲水性增加，在水中的溶解度也就增加。
三、旋光性：
多数苷类化合物呈左旋，但水解后，由于生成的糖常是右旋的，因而使混合物呈右旋。因此，比较水解前后旋光性的变化，也可以用以检识苷类化合物的存在。但必须注意，有些低聚糖或多糖的分子也都有类似的性质，因此一定要在水解产物中肯定苷元的有无，才能判断苷类的存在。

2.碳苷的分类
是一类糖基和苷元直接相连的苷。组成碳苷的苷元多为酚性化合物，如黄酮、查耳酮、色酮、蒽醌和没食子酸等。尤其以黄酮碳苷最为常见。碳苷常与氧苷共存，它的形成是由苷元酚羟基所活化的邻对位的氢与糖的端基羟基脱水缩合而成。因此，在碳苷分子中，糖总是连在有间二酚或间苯三酚结构的环上。黄酮碳苷的糖基均在A环的6位或8位。碳苷类化合物具有溶解度小、难以水解的特点。

3.酸催化水解
规律：
(1)按苷键原子的不同，酸水解难易程度为：N-苷>O-苷>S-苷>C-苷
原因：N最易接受质子，而C上无未共享电子对，不能质子化。
(2) 呋喃糖苷较吡喃糖苷易水解，水解速率大50~100倍。
原因：呋喃环平面性，各键重叠，张力大。图
(3) 酮糖较醛糖易水。
原因：酮糖多呋喃环结构，且端基上接大基团- CH2OH
(4) 吡喃糖苷中，吡喃环C5上的取代基越大越难水解，
故有：五碳糖>甲基五碳糖>六碳糖>七碳糖>5位接-COOH的糖
原因：吡喃环C5上的取代基对质子进攻有立体阻碍。
(5) 2-去氧糖>2-羟基糖>2-氨基糖
原因：2位羟基对苷原子的吸电子效应及2位氨基对质子的竞争性吸引

(6) 芳香属苷（如酚苷）因苷元部分有供电子结构，水解比脂肪属苷（如萜苷、甾苷等）容易得多。某些酚苷，如蒽醌苷、香豆素苷不用酸，只加热也可能水解。即芳香苷>脂肪苷
原因：苷元的供电子效应使苷原子的电子云密度增大。
(7) 苷元为小基团者，苷键横键的比苷键竖键的易于水解，因为横键上原子易于质子化；苷元为大基团者，苷键竖键的比苷键横键的易于水解，这是由于苷的不稳定性促使水解。原因：小苷元在竖键时，环对质子进攻有立体阻碍。

（8）N-苷易接受质子，但当N处于酰胺或嘧啶位置时，N-苷也难于用矿酸水解。
原因：吸电子共轭效应，减小了N上的电子云密度。
例：P82 朱砂莲苷酰胺
注意：对酸不稳定的苷元，为了防止水解引起皂元结构的改变，可用两相水解反应。（例：仙客来皂苷的水解 P83）
4．酶催化水解
酶水解的优点:专属性高,条件温和. (P85).用酶水解苷键可以获知苷键的构型，可以保持苷元的结构不变，还可以保留部分苷键得到次级苷或低聚糖，以便获知苷元和糖、糖和糖之间的连接方式。
酶降解反应的效果取决于酶的纯度以及对酶的专一性的认识. 例P86
转化糖酶--------水解β-果糖苷键
麦芽糖酶--------水解α-葡萄糖苷键
杏仁苷酶--------水解β-葡萄糖苷键,专属性较低
纤维素酶--------水解β-葡萄糖苷键
目前使用的多为未提纯的混合酶。

第三章 苯丙素类
1. 香豆素的分类
定义：香豆素是具有苯骈α-吡喃酮母核的一类化合物的总称，在结构上可看作顺式邻羟基桂皮酸失水而成的内酯。
1 )简单香豆素：只在苯环上有取代基，常为羟基、甲氧基、亚甲二氧基和异戊烯基等，其中7-位总为含氧取代，6-位和8-位接异戊烯基较多。

2 )呋喃香豆素：苯环上的异戊烯基与邻位酚羟基环合成呋喃环。成环后常伴随着失去3个碳原子。分为线型(linear)和角型(angular)两种。

3 )吡喃香豆素：苯环上的异戊烯基与邻位酚羟基环合而成2,2-二甲基-α-吡喃环结构，形成吡喃香豆素。也分为线型(linear)和角型(angular)两种。

4)其它香豆素：在α-吡喃酮环上有取代基。C3、C4上常有苯基、羟基、异戊烯基等取代。
2.香豆素的理化性质
1 )性状
天然的香豆素多有完好的结晶，大多具香味。
小分子的香豆素有挥发性，能随水蒸气蒸出，并能升华。
但香豆素的苷则多无香味和挥发性，亦不能升华。
2 )溶解度
游离香豆素一般不溶或难溶于水，可溶于沸水，易溶于苯、乙醚、氯仿和乙醇等有机溶剂。
香豆素苷能溶于水、醇，难溶于乙醚、苯等低极性有机溶剂。
3) 荧光
香豆素类在可见光下为无色或浅黄色结晶，在紫外光下可见蓝色荧光。7-位导入羟基后，荧光增强，甚至在可见光下也能看到荧光。一般香豆素遇碱后荧光加强。7-羟基香豆素在8-位引入羟基，荧光则消失。
香豆素荧光与结构之间的关系尚不清楚。
4 )内酯性质和碱水解反应

顺式邻羟基桂皮酸不稳定，但一些特殊结构的香豆素却能形成稳定的顺式邻羟基桂皮酸衍生物。
5) 显色反应
（1）异羟肟酸铁反应--------内酯的显色反应
（2）与酚类试剂的反应
3.香豆素的提取分离
一般利用香豆素的溶解性、挥发性及具有内酯结构的性质进行提取分离。
1）系统溶剂法：
常用PE,苯,乙醚,EtOAc,丙酮和甲醇依次萃取
2） 水蒸气蒸馏法：
适用于具有挥发性的小分子香豆素
3）碱溶酸沉法：
香豆素类化合物多呈中性或弱酸性，所以常与中性、弱酸性杂质混在一起。可利用内酯遇碱能开环溶解，加酸又环合沉淀的特性加以分离。
4） 色谱分离法

第四章 醌类化合物
1. 醌类化合物的分类，结构类型
一、苯醌类（benzoquinones)
二、萘醌（naphthoquinones)
三、菲醌
四、 蒽醌(anthraquinones)
2.蒽醌的结构分类 P147
3.醌类化合物相应的理化性质：
一、物理性质
1)性状：p 149 颜色: 与助色基的多少有关 形态：
2)升华性：游离蒽醌具有升华性，常压下加热可升华而不分解。
如：大黄酚与大黄酚甲醚的升华温度在124°C
芦荟大黄素185 °C 大黄素206 °C 大黄酸210 °C
一般升华温度随酸度的增强而升高
3)溶解度：p150
二、化学性质
1)酸性
醌类化合物因分子中酚羟基的数目及位置不同，酸性强弱有一定差别。
游离蒽醌的酸性强弱顺序：
含COOH> 含2个以上β-OH>含1个β-OH>含2个以上α-OH> 含1个α-OH
可溶于Na2HCO3 可溶于Na2CO3 可溶于1%NaOH 可溶于5%NaOH
2 )颜色反应: 取决于其氧化还原性质以及分子中的酚羟基的性质。
4.游离蒽醌的分离流程图P153

第五章 黄酮类化合物
1.黄酮类化合物的主要结构类型 p170
2.黄酮类化合物的性质
1）性状 黄酮类化合物多为晶状固体，少数（如黄酮甙类）为无定形粉末。
2）旋光性 甙元中，二氢黄酮、二氢黄酮醇、黄烷及黄烷醇具有手性碳，具旋光性，其余黄酮类无旋光性。甙类结构中含糖的部分结构，故均有旋光性，且多为左旋。
3）颜色
4）溶解度 一般来说，游离甙元难溶或不溶于水，易溶于甲醇、乙醇、醋酸乙酯、乙醚等有机溶剂及稀碱液中。花色甙元（花青素）类以离子形式存在，水溶度较大。黄酮类甙元分子中羟基数越多，水中的溶解度越大。
黄酮甙类，水溶性比相应甙元为大；糖链越长，则水溶度越大，一般易溶于水、甲醇、乙醇等强极性溶剂中，但难溶或不溶于苯、氯仿等有机溶剂中。
5）酸碱性
酸性
黄酮类化合物因分子中多含有游离酚羟基，故显酸性，可溶于碱性溶液中。
酸性强弱顺序依次为：7，4’-二OH >7-或4’-OH>一般酚OH >5-OH >3-OH
此性质可用于提取、分离及鉴定工作。
碱性
黄酮类化合物分子中γ-吡喃酮环上的1-位氧原子，因有未共用的电子对，故表现微弱的碱性，可与强无机酸，如浓硫酸、盐酸等生成（金羊）盐，但生成的（金羊）盐不稳定，加水可分解。
3.显色反应
（一）还原试剂
1）盐酸-镁粉（或锌粉）反应：多数黄酮、黄酮醇、二氢黄酮及二氢黄酮醇类化合物显橙红~紫红色，少数显紫~蓝色。查耳酮、橙酮、儿茶素类不显色。异黄酮类一般不显色。
2）四氢硼钠（钾）反应：NaBH4是对二氢黄酮类化合物专属性较高的一种还原剂。与二氢黄酮类化合物产生红~紫色。其它黄酮类化合物均不显色。

（二）金属盐类试剂的络合反应
3）铝盐：生成的络合物多为黄色（λmax=415nm），并有荧光，可用于定性及定量分析。常用试剂为1%三氯化铝或硝酸铝溶液。
4）铅盐：常用1%醋酸铅及碱式醋酸铅水溶液，碱式醋酸铅反应能力更强，可生成黄~红色沉淀。
5）锆盐：多用2%二氯氧化锆（ZrOCl2）甲醇溶液。黄酮类化合物分子中有游离的3-或5-OH存在时，均可反应生成黄色的锆络合物。
3-OH，4-酮基络合物的稳定性>5-OH，4-酮基络合物（仅二氢黄酮醇除外）。〖当反应液中接着加入枸橼酸后，5-羟基黄酮的黄色溶液显著褪色，而3-羟基黄酮溶液仍呈鲜黄色（锆—枸橼酸反应）〗。
6）镁盐：二氢黄酮、二氢黄酮醇类与醋酸镁的甲醇溶液，加热可显天蓝色荧光，若具有C5-OH，色泽更为明显。而黄酮、黄酮醇及异黄酮类等则显黄~橙黄~褐色。
7）氯化锶（SrCl2）：在氨性甲醇溶液中，可与分子中具有邻二酚羟基结构的黄酮类化合物生成绿色~棕色乃至黑色沉淀。
8）三氯化铁反应：多数黄酮类化合物因分子中含有游离酚羟基，与三氯化铁水溶液或醇溶液可产生正反应，呈现颜色；当含有氢键缔合的酚羟基时，颜色更明显。
（三）
9）硼酸显色反应：在无机酸或有机酸存在条件下，5-羟基黄酮及2-羟基查耳酮可与硼酸反应，呈亮黄色。
（四）
10）碱性试剂显色反应：在日光及紫外光下，通过纸斑反应，观察样品用氨蒸气和其他碱性试剂处理后的色变深的情况。当分子中有邻二酚羟基取代或3,4’-二羟基取代时，在碱液中很快氧化，最后生成绿棕色沉淀。
4.聚酰胺色谱分离黄铜类化合物的原理p183
原理： 对分离黄酮类化合物来说，聚酰胺是较为理想的吸附剂。其吸附强度主要取决于黄酮类化合物分子中羟基的数目与位置及溶剂与黄酮类化合物或与聚酰胺之间形成氢键缔合能力的大小。
聚酰胺柱层析可用于分离各种类型的黄酮类化合物，包括甙及甙元、查耳酮与二氢黄酮等。
黄酮类化合物从聚酰胺柱上洗脱时大体有下列规律：
（1） 甙元相同，洗脱先后顺序一般是：
参糖甙>双糖甙>单糖甙>甙元
（2）母核上增加羟基，洗脱速度即相应减缓
（3）不同类型黄酮化合物，先后流出顺序一般是：异黄酮>二氢黄酮醇>黄酮>黄酮醇
（4）分子中芳香核、共轭双键多者则吸附力强，故查耳酮往往比相应的二氢黄酮难于洗脱。上述规律也适用于黄酮类化合物在聚酰胺薄层上的行为。

第六章 萜类和挥发油
1.萜类的分类、结构类型、原理。P215
2.环烯醚萜分类、特点 、理化性质 p225
3.挥发油的提取 水蒸气蒸馏法p256

第七章 三萜及其皂苷
1．四环三萜 1）达玛烷型p271 2）羊毛脂烷型 p273 二者构型、代表产物、区别
2. 五环三萜 1) 齐墩果烷型p279 2)乌苏烷型p284 二者构型、代表产物、区别
3.三萜类化合物的理化性质：
1）性状及溶解度
其苷元多有较好结晶，能溶于石油醚、苯、乙醚、氯仿等有机溶剂，而不溶于水；成苷后，极性加大，不易结晶，因而皂苷大多为无色定形粉末，可溶于水，易溶于热水，稀醇、热甲醇和热乙醇中，几不溶或难溶于乙醚、苯等极性小的有机溶剂，含水丁醇或戊醇对皂苷的溶解度较好。
皂苷多数具有苦而辛辣味，吸入鼻内能引起喷嚏。某些皂苷内服，能刺激，产生反射性粘液腺分泌，而用于祛痰止咳。皂苷具有吸湿性。
2）颜色反应
3）表面活性 许多皂苷水回液强烈振摇回产生持久动泡沫，但有一些皂苷没有此种活性。
4）溶血作用 大多皂苷的水溶液有溶血作用，但也有动皂苷（如以人丹萜二松为母核动皂苷）动水回液有抗回降作乙。
5）沉淀反应
皂苷的水溶液可以和铅盐、钡盐、铜盐等产生沉淀。酸性皂苷（通常指三萜皂苷）的水溶液加入硫酸铵、醋酸铅或其他中性盐类即生成沉淀。中性皂苷（通常指甾体皂苷）的水溶液则需加入碱式醋酸铅或氧化钡等碱性盐类才能生成沉淀。利用这一性质进行皂苷的提取和初步分离。
4.①三萜皂苷元提取与分离方法：
1）醇类溶剂提取后，提取物依次用石油醚、氯仿、乙酸乙酯等溶剂进行分部提取，然后进一步分离；
2）制备成衍生物再作分离；
3）以皂苷形式存在的，水解后用氯仿等溶剂萃取，然后进行分离。
②三萜皂苷提取与分离方法：
用稀醇提取，提取液减压浓缩后，加适量水，必要时先用石油醚等萃取，去杂，后用正丁醇萃取，减压蒸干，通过大孔吸附树脂，水洗去糖等，后用30%~80%甲醇或乙醇梯度洗脱，洗脱液减压蒸干，得粗制总皂苷。用重结晶、层析等方法分离纯化皂苷。

第八章 甾体及其苷类
1.强心苷 化学结构分类 ①甲型 毛地黄苷元 ②乙型 海葱苷元 代表实例p315
2.甾体皂苷的结构特点p333
理化性质：
1）甾体皂苷元具亲脂性，多有较好晶型；
2）甾体皂苷水溶性大；
3）表面活性与溶血作用与三萜皂苷类似，但F环开裂的甾体皂苷往往不具溶血作用，表面活性也降低；
4）甾体皂苷与甾醇可形成分子复合物，可用于鉴定和纯化目的；
5）甾体皂苷与醋酐－硫酸试剂反应，最后显绿色
（三萜皂苷与醋酐－硫酸试剂反应，最后显红色）

第九章 生物碱
1．吡咯里西丁类 p358 苦参碱p359 麻黄碱/伪麻黄碱p360 结构记忆
2.溶解度:游离碱及其盐类溶解度与N的存在形式,有无和有几个极性基团,以及溶剂等有关。P368
3.碱性p369:以pKa计,碱性大则pKa大,碱性小则pKa小。
一般生物碱（酰胺除外〕均为碱性；其碱性强弱不等；大多可与有机酸或无机酸成盐而溶于水；但与某些特殊的酸（硅钨酸，苦味酸等）成盐后不溶于水－可用于鉴别，分离。
酚性生物碱可溶于有机溶剂，也可溶于碱水；季胺生物碱一般来说水溶性大；其他生物碱往往溶于有机溶剂而水溶性小。
4.提取分离方法 p372 流程图p374