围生期药理学.ppt
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1、n围生期药理学围生期药理学 围生期围生期(perinatal period)从妊娠第从妊娠第28周到周到产后一周,包括胎儿后一周,包括胎儿在母体内生在母体内生长发育的后育的后1/3阶段到出生后段到出生后的新生儿的新生儿阶段。段。围生期生期药理学理学(perinatal pharmacology)研究在研究在围生期生期阶段段药物物对母体、胎儿和母体、胎儿和新生儿新生儿的作用的作用规律与特点,包括律与特点,包括有效性有效性和和安全性安全性的一的一门科学。科学。对孕孕妇用用药认识的的发展展胎胎盘屏障是胎儿天然保屏障是胎儿天然保护神神 孕期拒孕期拒绝用任何用任何药物物 围生期合理用生期合理用药(有效、
2、安全)(有效、安全)反应停事件反应停事件围生期合理用生期合理用药:安全、有效安全、有效 用用药前,前,应充分了解充分了解孕孕妇、胎儿、胎儿、乳母乳母及及新生儿新生儿的的药代代动力学特点力学特点,考,考虑到到给孕孕妇、乳母及新生儿用、乳母及新生儿用药时,药物物经胎胎盘和乳汁和乳汁对胎儿和新生儿可胎儿和新生儿可能能产生的影响,正确生的影响,正确选择对胚胎、胎胚胎、胎儿、新生儿儿、新生儿无无损害害而又而又对孕孕产妇所患所患疾病疾病最有效最有效的的药物。物。围生期生期药理学主要研究内容理学主要研究内容围生期生期药物代物代谢动力学力学围生期用生期用药对胎儿的影响胎儿的影响围生期生期临床合理用床合理用药第
3、一第一节 围生期生期药物代物代谢动力学力学胎胎盘药物代物代谢动力学力学妊娠期妊娠期药物代物代谢动力学力学胎儿胎儿药物代物代谢动力学力学新生儿新生儿药物代物代谢动力学力学小儿小儿药物代物代谢动力学力学一、胎盘药物代谢动力学一、胎盘药物代谢动力学 胎盘(胎盘(placentaplacenta):连接胎儿与母体接胎儿与母体组织、实现母体与胎儿母体与胎儿间物物质交交换的器官,的器官,对胎儿有保胎儿有保护、营养作用,并具有代养作用,并具有代谢和内分泌功能的和内分泌功能的结构。构。胎盘屏障:胎盘屏障:底底蜕膜(母体)膜(母体)密密绒毛膜(子体)毛膜(子体)羊膜羊膜药物在胎物在胎盘的的转运运 胎胎盘屏障屏障
4、对物物质的通透性与的通透性与其他生物膜无明其他生物膜无明显差差别,生理性生理性物物质和和绝大多数大多数药物均可通物均可通过胎胎盘到达胎儿体内。到达胎儿体内。药物在胎物在胎盘的的转运运 胎胎盘可通可通过简单扩散散、易化、易化扩散、散、主主动转运、胞运、胞饮和膜孔穿和膜孔穿过作用作用转运生理性物运生理性物质、代、代谢产物、氧气和物、氧气和二氧化碳及二氧化碳及药物物。影响影响药物在胎物在胎盘简单扩散散的因素的因素药物分子大小物分子大小:500500易,易,10001000难脂溶性:脂溶性:高者易高者易蛋白蛋白结合力:合力:游离型易游离型易转运运血血药浓度度:高:高 低低绒毛表面毛表面积:表面:表面积
5、大,大,转运活运活跃通透量(通透量(C1-C2)面积面积 通透系数通透系数厚厚 度度胎胎盘的代的代谢功能功能 胎胎盘有有较完整的混合功能氧化完整的混合功能氧化酶系系统,但含量和功能但含量和功能较低。低。进入胎入胎盘的的药物主要靠母体代物主要靠母体代谢二、妊娠期药物代谢动力学二、妊娠期药物代谢动力学妊娠期妊娠期药代代动力学特点力学特点1.1.吸收吸收:popo吸收延吸收延缓,吸收峰低而,吸收峰低而迟2.2.分布分布:血液稀血液稀释,靶器官有效靶器官有效浓度度3.3.血血浆蛋白蛋白结合合:白蛋白减少,白蛋白减少,药物与蛋白物与蛋白结合合,游离游离4.4.代代谢:肝肝药酶活性改活性改变(诱导CYP3
6、A4)5.5.排泄排泄:肾血流量血流量,肾小球小球滤过率率,药物排出加快。物排出加快。三、三、胎儿药物代谢动力学胎儿药物代谢动力学胎儿胎儿药代代动力学特点力学特点 1.吸收:吸收:羊水羊水肠道循道循环 2.分布:分布:受器官血流量影响,肝、受器官血流量影响,肝、脑中高中高 3.代代谢:肝代肝代谢酶发育不完全,代育不完全,代谢力低力低 4.排泄:排泄:肾排泄,排泄,经胎胎盘排出。脂溶性低排出。脂溶性低 的易蓄的易蓄积。药物药物胎盘胎盘羊水羊水吸收吸收排泄排泄吞咽吞咽 胎儿胎儿对药物的敏感性物的敏感性 妊娠期母体用妊娠期母体用药均可均可对胎儿胎儿产生影响。生影响。胎儿胎儿对药物的反物的反应性取决于
7、性取决于药物的作物的作用、用用、用药剂量、量、时间、胎、胎盘通透性及胎通透性及胎儿儿组织、器官、器官发育情况等。育情况等。胎儿胎儿药物治物治疗学学定定义:为治治疗孕孕妇宫内的胎儿而内的胎儿而对母体用母体用药的治的治疗方法。方法。如用如用肾上腺皮上腺皮质激素促激素促进胎肺成熟,胎肺成熟,防治早防治早产儿呼吸窘迫儿呼吸窘迫综合症。合症。注意必注意必须选用用不不经胎胎盘代代谢,能保持,能保持药效效的的药物,常用地塞米松。物,常用地塞米松。四、新生儿药物代谢动力学四、新生儿药物代谢动力学新生儿新生儿药代代动力学特点力学特点1.1.吸收吸收:与:与给药途径有关途径有关静脉静脉给药:防医源性高渗血症的防医
8、源性高渗血症的发生生皮肤皮肤给药:外用外用药易吸收,可中毒易吸收,可中毒2.2.分布分布:影响因素:影响因素 (1 1)细胞外液容量大胞外液容量大 (2 2)血)血浆蛋白蛋白结合率低合率低 (3 3)血)血脑屏障完整性差屏障完整性差 3.3.代代谢:肝:肝脏 注意:母注意:母亲孕期服用的某些孕期服用的某些药物可影响新生物可影响新生 儿肝儿肝药酶的活性的活性。4.4.排泄排泄:肾脏 GFRGFR仅为成人成人30%40%30%40%,排泄力低,易蓄排泄力低,易蓄积。新生儿新生儿对药物敏感性:物敏感性:对中枢中枢抑制抑制药极敏感极敏感五、小儿药物代谢动力学五、小儿药物代谢动力学小儿小儿药代代动力学特
9、点力学特点1.吸收:吸收:(1)口服:胃口服:胃肠蠕蠕动慢且不慢且不规律,易蓄律,易蓄积(2)皮下、肌内注射:吸收差且不皮下、肌内注射:吸收差且不规则2.分布:分布:(1)药物的理化性物的理化性质(2)机体机体组成成分:成成分:细胞外液量、脂肪量、胞外液量、脂肪量、血血浆蛋白量等蛋白量等3.消除:消除:代代谢、排泄、排泄 第二节第二节 围生期临床合理用药围生期临床合理用药围生期生期临床合理用床合理用药妊娠期妊娠期临床合理用床合理用药分娩期分娩期临床合理用床合理用药 哺乳期哺乳期临床合理用床合理用药 新生儿新生儿临床合理用床合理用药小儿小儿临床合理用床合理用药一、妊娠期临床合理用药一、妊娠期临床
10、合理用药 药物的致畸作用物的致畸作用药物致畸作用与用物致畸作用与用药时间的关系的关系1.1.孕前用药:孕前用药:2.2.孕早期用药:孕早期用药:(1)(1)着床前期:受精卵着床于子宫内膜之着床前期:受精卵着床于子宫内膜之前的时期(受孕后两周内)。在此期前的时期(受孕后两周内)。在此期短短期期使用使用少量少量药物,不必过于忧虑。药物,不必过于忧虑。(2)(2)受孕后受孕后3-123-12周:是药物周:是药物致畸最敏感致畸最敏感的的时期。时期。3 3孕中晚期用药:此期胎儿绝大多数器孕中晚期用药:此期胎儿绝大多数器 官已形成,药物致畸敏感性降低。官已形成,药物致畸敏感性降低。但对尚未发育完全的器官(
11、如但对尚未发育完全的器官(如生殖系统生殖系统)仍有可能受损。仍有可能受损。神经系统神经系统在整个孕期持续分化、发育,在整个孕期持续分化、发育,故药物的影响一直存在。故药物的影响一直存在。药物物滥用用对胎儿的影响胎儿的影响 药物致畸性的判定药物致畸性的判定 药物对胎儿危险度的分类药物对胎儿危险度的分类 (美国美国FDA,1979FDA,1979年年)A A类:已证实此类药物对胎儿无不良影响,最安全。类:已证实此类药物对胎儿无不良影响,最安全。B B类:动物实验及临床试验未证实对胎儿有危害;或类:动物实验及临床试验未证实对胎儿有危害;或 动物实验未发现有致畸作用,但无临床验证资料。动物实验未发现有
12、致畸作用,但无临床验证资料。C C类:对动物与人均未进行充分研究,或动物研究已类:对动物与人均未进行充分研究,或动物研究已 获药物致畸资料,但在人类缺乏研究资料证实。获药物致畸资料,但在人类缺乏研究资料证实。D D类:临床资料显示药物对胎儿肯定有危害,但治疗类:临床资料显示药物对胎儿肯定有危害,但治疗 疾病的疗效肯定,又无替代药物。在其效益明显疾病的疗效肯定,又无替代药物。在其效益明显 超过危害时才考虑应用。超过危害时才考虑应用。X X类:已确证对胎儿有危害,妊娠期应禁用的药物。类:已确证对胎儿有危害,妊娠期应禁用的药物。具有致畸作用的具有致畸作用的药物物 1.1.抗抗癫痫药:多属多属D类苯妥
13、英钠苯妥英钠:孕早期用,致畸率孕早期用,致畸率约6%,主要表主要表 现为颜面畸形(短鼻、眼距面畸形(短鼻、眼距宽、斜、斜视、唇腭裂、唇腭裂、小小头等)、等)、发育育迟缓、智力低下。、智力低下。丙戊酸钠丙戊酸钠:约3%发育育迟缓或多或多发畸形。畸形。苯巴比妥苯巴比妥:较安全,但与苯妥英安全,但与苯妥英钠合用合用应注意。注意。颜面畸形面畸形 2:2:碳酸碳酸锂 妊妊娠娠头3 3个个月月用用此此药,致致胚胚胎胎畸畸形形的的发生生率率为6%6%左右,特左右,特别是心血管畸形。是心血管畸形。心心脏畸畸形形的的表表现为三三尖尖瓣瓣狭狭窄窄合合并并房房间隔隔缺缺损(艾艾布布斯斯坦坦综合合征征),正正常常人人
14、群群的的发病病率率为1/201/20,000000,而而孕孕妇服服用用此此药发病病率率可可提提高高400400倍。倍。其其它它畸畸形形诸如如脑积水水合合并并脊脊柱柱裂裂或或脊脊髓髓膜膜膨出、畸形足、小耳畸形等。膨出、畸形足、小耳畸形等。脑脊膜膨出脊膜膨出 3.3.性激素性激素 X X类己烯雌酚己烯雌酚:阴道腺癌和生殖器官畸形,多数阴道腺癌和生殖器官畸形,多数 在青春期在青春期显现避孕药避孕药:孕妇使用后,可引起多种畸形孕妇使用后,可引起多种畸形 a.脊柱脊柱-肛肛门-心心脏-食管食管-肾-四肢畸形四肢畸形综合征合征 b:四肢畸形:缺肢、短肢、肩部畸形、无乳房:四肢畸形:缺肢、短肢、肩部畸形、无
15、乳房 c:胎儿外源性性激素:胎儿外源性性激素类接触接触综合征合征 长期用期用药者者应停停药6个月后再个月后再怀孕孕 4.NSAIDs:C或或D类孕孕16周内大量使用周内大量使用该类药物可引起肢体物可引起肢体 和眼睛畸形。和眼睛畸形。孕晚期(孕孕晚期(孕36周前)使用周前)使用阿司匹林阿司匹林或或吲哚吲哚 美辛美辛可致胎儿可致胎儿动脉脉导管早管早闭。房间隔缺损房间隔缺损室间隔缺损室间隔缺损法乐式四联症法乐式四联症肺动脉狭窄肺动脉狭窄动脉导管异常动脉导管异常心心血血管管系系统统的的常常见见畸畸形形 5.5.糖皮糖皮质激素激素:C或或D类动物物实验:小鼠腭裂:小鼠腭裂临床床报道:孕早期用腭裂道:孕早
16、期用腭裂发生率生率为 1.5%(自然自然发生率生率仅 0.04-0.1%)。以地塞米松、倍他米松、曲安西龙以地塞米松、倍他米松、曲安西龙为重。为重。6.6.抗生素抗生素 B B或或C C类氨基苷类氨基苷类:先天性永久性耳先天性永久性耳聋 损害程度与使用害程度与使用时间有关。有关。四环素四环素:骨、牙骨、牙发育不全育不全氯霉素氯霉素:灰灰婴综合征合征喹诺酮类喹诺酮类:幼小幼小动物物软骨骨发育不全育不全Tetracycline pigmentation teeth 7.7.维生素生素A:过量用量用维生素生素A可致畸,表可致畸,表现为:小小头畸形、无右耳、无左眼、内畸形、无右耳、无左眼、内脏 反位、
17、法反位、法乐氏四氏四联征等。征等。8.香豆素香豆素类抗凝抗凝药香豆素畸形香豆素畸形综合征:合征:孕早期孕早期应用畸用畸形形发生率生率为25-50%(敏感期(敏感期6-9周)。周)。表表现为鼻鼻发育不全、骨骼育不全、骨骼发育不全、育不全、眼畸形、低体重、智力低下等。眼畸形、低体重、智力低下等。中枢神中枢神经系系统畸形:畸形:孕中晚期使用,孕中晚期使用,表表现为小小脑萎萎缩、脑积水、脊柱水、脊柱发育育不全、先天性失明、先天性耳不全、先天性失明、先天性耳聋等等 9.9.抗甲状腺药:抗甲状腺药:硫脲类硫脲类抗甲状腺抗甲状腺药 可使先天性可使先天性 畸形增加,表畸形增加,表现为头皮和皮和头发 缺缺损。放
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