心脑血管药理、食管癌放疗增敏研究dna损伤反应最终.ppt
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1、心心脑脑血管血管药药理、食管癌放理、食管癌放疗疗增敏研究增敏研究dna损伤损伤反反应应最最终终电离辐射损伤的主要靶点?放射性同位素的毒性取决于其在亚细胞结构的分布细胞各部分的辐射剂量*(Gy)细胞核细胞浆细胞膜伴刀豆球蛋白*这三种治疗均给与杀死50%CHO细胞的剂量,然后计算细胞核、细胞浆和细胞膜的吸收辐射剂量。3H-胸苷与DNA结合,125I-伴刀豆球蛋白与细胞膜结合。细胞核的受量是恒定的,故与细胞杀伤相关,细胞浆和细胞膜的剂量与杀伤无关。电离辐射损伤的主要靶点?DNA 损伤效应损伤效应磷酸化的脱氧核糖骨架腺嘌呤腺嘌呤胸腺嘧啶鸟嘌呤胞嘧啶 DNA 的内源性损伤每个人体细胞每天发生:50,00
2、0 单链断裂10,000 去嘌呤600 去氨基2000 氧化碱基损伤5000 烷化损伤10 DNA交联10 双链断裂电离辐射损伤 DNA是初始靶1Gy 低 LET X射线产生:1000 单链断裂40 双链断裂1000 碱基改变电离辐射与紫外线比较1000000个二聚体形成=40个双链断裂多发损伤位点 被修复的唯一分子Protein DNA 转录翻译RNA DNADNA 修复与癌症1.大多数抗癌剂通过损伤DNA发挥作用2.DNA损伤效应影响放射敏感性Human tumor cellsHuman fibroblasts024681012Dose(Gy)0.0010.010.11Surviving
3、fraction024681012Dose(Gy)0.0010.010.11Surviving fractionDNA 损伤效应:基本途径效应器感受器传感器/介质庞大的激酶:ATM/ATR/DNA-PKcs(SCID gene)cdc25A,C/BRCA1/Chk1,2/cohesin早期凋亡细胞周期检验点基因表达DNA修复生物学通路辐射的初始细胞效应 损伤感受器DNA损伤感受器损伤信号途径效应器途径检验点DNA修复细胞死亡感受器ATM-PIKK 激酶-共济失调毛细血管扩张综合征患者中突变-患者对辐射敏感-被DNA损伤(DSB)活化,磷酸化很多蛋白MRN-对ATM活化、募集很重要-参与处理损伤
4、-核酸酶活性DNAPKcs-PIKK激酶-被DNA损伤(DSB)活化-直接参与修复Ku-DNA 末端结合蛋白-识别损伤,募集 DNAPKcsATR-PIKK激酶-ATM 和rad3 相关激酶-不参与识别 DSB-对复制应激、延缓复制叉很重要-常在DSB修复期活化电离辐射诱发灶-IRIFABCD0Gy1Gy2Gy4Gy-H2AXDNADose(Gy)0 1 2 4406020 0 H2AX foci per nucleusIRIF照射后迅速形成 几分钟在损伤部位发生诱发灶可扩大至断点周围的广大区域为信号传导和DNA修复创建了平台电离辐射诱发灶-IRIF1)信号途径信号途径 细胞死亡细胞死亡G1
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