临床药理学全套课件p.ppt

第第1章章 绪论绪论主要内容主要内容 临床药理学的概念和意义 临床药理学的发展史 临床药理学的研究内容 临床药理学的参考书目一、临床药理学的概念一、临床药理学的概念药动学药效学 临床药理学（clinical pharmacology）是一门以人 体为对象，研究药物与人体相互作用规律的学科。药理学 药物 机体 临床药理学 药物 人体 临床药理学以基础药理学和临床医学为基础，是联系 实验药理学与药物治疗学的一门桥梁学科。药效学药效学药动学药动学二、临床药理学的意义二、临床药理学的意义 指导临床合理用药 安全、有效、经济 新药研发 药学研究药学研究 医学教育、医师培训临床前药理毒理研究临床前药理毒理研究临床药理研究临床药理研究三、临床药理学的发展史三、临床药理学的发展史 古代古代 神农尝百草神农尝百草;君有病用药君有病用药,臣先尝之臣先尝之 现代现代 19301930s s，Harry GoldHarry Gold提出临床药理学概念提出临床药理学概念 19501950s s，美国美国霍普金斯（霍普金斯（John HopkinsJohn Hopkins）大学建立第一大学建立第一个临床研究室个临床研究室 19561956年，美国成立临床药理学会年，美国成立临床药理学会 1970 1970s s，瑞典瑞典KarolinskaKarolinska医学院医学院HuddingeHuddinge医院建立了医院建立了 先进的临床药理研究室先进的临床药理研究室 1980 1980年，第一届国际临床药理学与治疗学学术会议，伦敦年，第一届国际临床药理学与治疗学学术会议，伦敦 19601960年后，临床药药理学术期刊，年后，临床药药理学术期刊，至今已有至今已有7070余种余种临床药理学的发展史临床药理学的发展史(国内国内)1979年第一届“全国临床药理专题讨论会”1983年建立卫生部临床药理基地（14个）1985年中国临床药理学杂志（李家泰主编）1990s中国临床药理学与治疗学（孙瑞元主编）1997年卫生部临床药理基地考核、验收 1999年更名国家药品临床研究基地 2004年SFDA、卫生部组织基地资格认定促进临床药理学迅速发展的原因促进临床药理学迅速发展的原因 新药数目激增，需要加强管理与评价。种属差异性，由动物的结果直接外推至人存在一定局限性。安全有效用药，须加强药物在人体作用规律性的研究。严重的药物不良反应事件的发生。四、临床药理学研究内容和任务四、临床药理学研究内容和任务 新药的临床研究与评价新药的临床研究与评价 市场药物的再评价市场药物的再评价 临床药动学研究临床药动学研究 药物不良反应监测药物不良反应监测 药物相互作用研究药物相互作用研究 教学与培训教学与培训 咨询服务咨询服务 现代新药开发的一般过程现代新药开发的一般过程体外研究体外研究动物实验动物实验临床试验临床试验上市应用上市应用生物制品生物制品先导化合物先导化合物有效性有效性选择性选择性作用机作用机制制化学合成化学合成I I期试验期试验（安全，安全，药动学药动学）期试验期试验（对（对患者患者有效有效？）期试验期试验（在实际环境下对（在实际环境下对患者患者安全有效吗）安全有效吗）期试验期试验（上市后监测）上市后监测）2y4y89y20y1.新药临床试验新药临床试验I I期临床试验期临床试验 是初步的临床药理学及人体安是初步的临床药理学及人体安全性评价试验。全性评价试验。IIII期临床试验期临床试验 治疗作用的初步评价阶段。治疗作用的初步评价阶段。IIIIII期临床试验期临床试验 治疗作用的确证阶段。治疗作用的确证阶段。IVIV期临床试验期临床试验 新药上市后申请人自主进行新药上市后申请人自主进行的应用研究阶段。的应用研究阶段。新药的临床研究新药的临床研究生物等效性试验生物等效性试验(bioequivalence testing)(bioequivalence testing)即相对生物理利用度研究，通过比较被试制即相对生物理利用度研究，通过比较被试制剂与参比制剂的相对生物利用度（吸收程度剂与参比制剂的相对生物利用度（吸收程度和速度）来评价两种制剂是否具有等效性。和速度）来评价两种制剂是否具有等效性。是一种间接方法。是一种间接方法。人体试验必须获得国家人体试验必须获得国家SFDASFDA批准，并遵守批准，并遵守药物临床试验质量管理规范药物临床试验质量管理规范（GCPGCP）。）。2.市场药物的再评价市场药物的再评价评价内容评价内容从临床经验从临床经验药物流行病学药物流行病学 药物经济学药物经济学u 期临床试验期临床试验 新药疗效，不良反应，特殊人群，给药方案u 老药再评价老药再评价 根据临床发现问题进行评价 疗效疗效不良反应不良反应用药方案用药方案稳定性稳定性费用费用（安全安全、有效有效、经济经济）3.临床药动学研究临床药动学研究 制定合理用药方案制定合理用药方案 新药用药方案：新药用药方案：期药动学优化老药用药方案：优化老药用药方案：SD 20世纪 70年代 每日3次 t1/2 1112h，改为每日2次 代谢酶基因型个体化用药3.临床药动学研究临床药动学研究 治疗药物监测治疗药物监测测定药物的体液浓度测定药物的体液浓度 药药动动学学原原理理计计算算药药动动学学参参数数设计个体化给药方案设计个体化给药方案 合理合理 用药用药3.临床药动学研究临床药动学研究 遗传药理学遗传药理学 遗传药理学（遗传药理学（pharmacogeneticspharmacogenetics）是是研究研究DNADNA序列个体变异引起的药物反应异常，序列个体变异引起的药物反应异常，包括临床药动学和药效学两个方面。包括临床药动学和药效学两个方面。研究各种基因突变与药效及安全性之间的研究各种基因突变与药效及安全性之间的关系。关系。用于特定用于特定患者患者亚群体亚群体：提高疗效、降低不良反应。3.临床药动学研究临床药动学研究 时间药动学时间药动学 时间药动学（chronopharmacokinetics）是研究药动学的节律变化与机体生物节律的关系。药物作用的时效性（chronergy）是综合反映药物治疗作用与毒性反应的节律性变化，是时间治疗学（chronotherapeutics）的基础。3.临床药动学研究临床药动学研究 新药开发新药开发l提高生物利用度提高生物利用度l提高药效提高药效/降低不良反应降低不良反应 l研制新剂型研制新剂型4.药物不良反应监测与药物警戒药物不良反应监测与药物警戒药物不良反应（adverse drug reaction,ADR）是指合格药品在正常用法用量下出现不符合用要目的给患者带来不适或痛苦的有害反应。药物警戒（pharmacovigilance）是与发现、评价、理解和预防药物不良反应或其他任何可能与药物有关问题的科学研究与活动。5.药物相互作用药物相互作用药物相互作用（drug interaction）是指同时使用两种或两种以上的药物时，所引起的药物作用和效应的变化。包括药动学和药效学两个方面。6.教学与培训教学与培训全国医学院校普遍开设临床药理学全国医学院校普遍开设临床药理学 全国建立临床药理培训中心（全国建立临床药理培训中心（5 5个）个）7.咨询服务咨询服务合理用药合理用药新药开发新药开发医疗纠纷医疗纠纷法医鉴定法医鉴定五、临床药理学的参考书目五、临床药理学的参考书目 中文期刊和书目 中国临床药理学杂志 中国临床药理学与治疗学 临床药理学（第二版）李家泰主编 现代实用临床药理学 徐叔云主编 外文期刊和书目 J Clin PharmClin Pharm Ther Br J Clin PharmClinical PharmacologyBasic and Clinical Pharmacology第第2章章 临床药物效应动力学临床药物效应动力学主要内容l 药物的基本作用l 药物的量效关系和时效关系l 药物与受体l 药物与基因第一节 药物基本作用 一、药物的基本作用一、药物的基本作用l 药物作用（drugaction）l药理效应（drugeffect）兴奋(excitation)和抑制(inhibition)二、药物作用的选择性二、药物作用的选择性三、药物作用的两重性三、药物作用的两重性药物药物（drug）治疗作用治疗作用（therapeuticaction）不良反应不良反应（adversereaction）药物的治疗作用药物的治疗作用药物的不良反应药物的不良反应l不良反应（adversedrugreaction）副作用、毒性作用、后遗效应、停药反应、变态反应、特异质反应l药源性疾病(druginduceddisease)第二节 药物的量效关系和时效关系 一、药物的量效关系l剂量剂量-效应关系（效应关系（dose-effect relationship）l量效曲线量效曲线（dose-response curve）l量反应量反应 (graded response)l质反应质反应 (quantal response)药物作用的量效关系曲线药物作用的量效关系曲线二、量反应的量效关系二、量反应的量效关系l最小有效量（minimaleffectivedose）l半效剂量或浓度（doseorconcentrationfor50%ofmaximaleffect,ED50或EC50）l效能（efficacy）l效价强度(potency)l最小中毒量（minimaltoxicdose）四种利尿药的效能与效价比较四种利尿药的效能与效价比较 三、质反应的量效关系三、质反应的量效关系l半数有效量(medianeffectivedose，ED50)：l半数中毒浓度（mediantoxicdose,TD50）l半数致死量(medianlethaldose，LD50)l质反应量效关系临床意义质反应的量效曲线曲线a为区段反应率 曲线b为累计反应率C：浓度或剂量 E：阳性反应率 四、药物的安全性评价四、药物的安全性评价l半数有效量(ED50)和半数致死量(LD50)l安全范围(marginofsafety)：ED95TD5间距l治疗指数（therapeuticindex）：TI=LD50/ED50l可靠安全系数(certainsafetyfactor):CSF=LD1/ED99治疗指数治疗指数(therapeuticindex)五、时效关系五、时效关系l时效曲线l时效关系临床意义一次用药后的时效曲线一次用药后的时效曲线六、药六、药物物的的构构效效关关系系l特异性药物的化学结构与药理作用l结构相似的化合物能与同一酶或受体结合产生激动作用l取代基增大，内在活性减弱，变为部分激动剂或拮抗剂l结构相同旋光性不同，药理作用也可能不同第三节 药物与受体药物与受体药物与受体l受体概念和特性l受体学说l作用于受体的药物分类l受体的调节l受体与临床用药1.受体的概念和特性受体的概念和特性受体(receptor)和配体(ligand)的概念受体的特性：灵敏性（sensitivity)特异性（specificity)饱和性（saturability)可逆性（reversibility)多样性（multiplevariation)2.受体学说受体学说l占领学说占领学说 l备用受体学说（修正占领学说）备用受体学说（修正占领学说）l速率学说速率学说l变构学说（又称二态模型学说）变构学说（又称二态模型学说）不同剂量的竞争性和非竞争性阻断药、激动药及部分激动药相互作用的量效关系不同剂量的竞争性和非竞争性阻断药、激动药及部分激动药相互作用的量效关系A：竞争性阻断药对激动药量效曲线的影响（虚线为激动药量效曲线）B：非竞争性阻断药对激动药量效曲线的影响（虚线为激动药量效曲线）C：激动药对部分激动药量效曲线的影响（虚线为部分激动药量效曲线）D：部分激动药对激动药量效曲线的影响（虚线为激动药量效曲线）3.作用于受体的药物分类作用于受体的药物分类4.受体的调节受体的调节概念：概念：受体的数量、亲和力及效应力受到各种生理、病理或药物等因素的影响而发生的变化，称为受体调节。调节方式：调节方式：（1）受体脱敏）受体脱敏（receptordesensitization）（2）受体增敏）受体增敏（receptorhypersensitization)5.受体与临床用药受体与临床用药药物与受体相互作用在临床用药中的意义药物与受体相互作用在临床用药中的意义（1）药物的选择性与不良反应 （2）受体的调节变化对药效学的影响 （3）内源性配体对药效学的影响 （4）协同和拮抗作用 激动药与激动药、激动药与阻断药、完全激动药与 部分激动药 （5）患者整体功能状态的重要性第四节 药物与基因药物与基因药物与基因l基因治疗的类型和途径l基因治疗的方式l基因治疗的应用基因治疗类型和途径基因治疗类型和途径l根据靶细胞的不同可分为：1.生殖细胞基因治疗（germcellgenetherapy）2.体细胞基因治疗（somaticcellgenetherapy）l根据基因转移的途径可分：1.ex vivo法又称在体转移2.in vivo法又称为活体直接转移基因治疗的方式基因治疗的方式基因置换基因添加基因干预导入自杀基因基因修饰基因治疗应用基因治疗应用遗传性疾病的基因治疗 1990年9月美国国立卫生院（NIH）重组DNA咨询委员会（RAC）才批准了世界首例人类基因治疗临床试验恶性肿瘤的基因治疗 免疫基因治疗，自杀基因治疗，病因性基因治疗，辅助性基因治疗病毒性感染疾病的基因治疗 病毒性肝炎、AIDS等的基因治疗其他疾病的治疗 帕金森病、亨廷顿病的基因治疗基因治疗的问题与展望基因治疗的问题与展望l难以获得真正有治疗作用的基因。难以获得真正有治疗作用的基因。l基因转移效率低。基因转移效率低。l外源基因的表达难以在体内精确调控。外源基因的表达难以在体内精确调控。l体细胞经体外培养后，其生物学特性会有改变。体细胞经体外培养后，其生物学特性会有改变。l随机整合潜在的威胁。随机整合潜在的威胁。l安全性和伦理学等问题。安全性和伦理学等问题。第第3章章 临床药物代谢动力学临床药物代谢动力学主要内容l 药物的体内过程l 药物代谢动力学参数l 临床给药方案的拟定与调整第一节 药物的体内过程临床药物代谢动力学临床药物代谢动力学临床药物代谢动力学（Clinicalparma-cokinetics）简称为临床药代动力学或临床药动学，它是以药动学的基本原理和基本规律为理论基础，研究药物在人体（主要是患者）内吸收（absorption,A）、分布（distri-bution,D）、代谢（metabolism,M）和排泄（excretion，E）的ADME体内过程动态变化规律，并运用数字图解或方程计算来表达其规律。药物的体内过程药物的体内过程一、药物的转运机制与转运体一、药物的转运机制与转运体被动转运被动转运 滤过简单扩散载体转运载体转运 主动转运易化扩散一、药物的转运机制与转运体一、药物的转运机制与转运体药物转运体（药物转运体（transporter）摄取性转运体：OATP、OAT、OCT、PEPT、CNT、MCT外排性转运体：P-GP、MRP、BCRP、LRP药物转运体药物转运体转运体在药物体内转运过程的作用转运体在药物体内转运过程的作用 吸收：例如在胃肠道P-GP介导的外排；分布：屏障组织中存在的外排转运体；代谢：ABC转运超家族及OATP在肝胆外排药物中的作用；排泄：例如外排转运体阻止药物重吸收。药物转运体（举例）药物转运体（举例）P-糖蛋白（糖蛋白（P-glycoprotein,P-gp）多药耐药基因1（multidrugresistance1,MDR1，现称ABCB1）的产物，广泛分布于全身组织器官。P-糖蛋白的作用是将药物（包括其他化学物质）从细胞内转运到细胞外，降低细胞内的药物浓度。P-糖蛋白在药物吸收、分布、代谢等过程介导了重要的外排作用。P-糖蛋白在糖蛋白在ADME过程介导的外排作用过程介导的外排作用引自：Lemahieu W,Maes B.Current Enzyme Inhibition,2007;3:217-241.二、药物的吸收二、药物的吸收药物从给药部位进入血液循环的过程称为吸收。临床上的给药途径除局部用药外，一般包括血管内（动脉、静脉）给药途径和血管外（口腔、胃肠道、肌内、皮下、肺和直肠）给药途径。后者涉及吸收。药物在胃肠道的吸收药物在胃肠道的吸收胃胃小肠小肠大肠大肠表面积表面积小小大大小小吸收吸收酸酸性性药药液液体体药药主要部位主要部位缓缓(控控)释释剂剂、栓剂栓剂方式方式被动吸收被动吸收被动被动、主主动吸收动吸收、其他其他被动为主被动为主胞饮胞饮、吞吞饮饮影响药物自胃肠道吸收的因素影响药物自胃肠道吸收的因素药物方面因素 机体方面因素：胃排空及肠蠕动功能 血流量 首关消除（first-passelimination）其他途径的吸收其他途径的吸收注射部位的吸收 呼吸道的吸收皮肤和黏膜吸收三、药物的分布三、药物的分布药物从血液循环向机体各组织转运的过程称为分布。影响药物分布的因素组织血流量药物的组织亲和力血浆蛋白结合体液的pH和药物的理化性质体内屏障 血脑屏障 胎盘屏障 血眼屏障 四、药物的代谢四、药物的代谢药物的代谢又称生物转化或药物转化，是指药物在体内经酶或其他作用而发生的化学结构改变。药物代谢的方式主要分为两类：I相代谢反应：氧化、还原、水解 II相代谢反应：结合 药物代谢酶：CYP450酶CYP450酶是最为重要的一种混合功能氧化酶。因该酶含有一种性质特殊的血红蛋白，在还原状态下可与一氧化碳结合在=450nm处呈明显的吸收峰，所以又被称为细胞色素P450（简称CYP）。肝CYP酶比例影响药物代谢的因素遗传因素：多态性环境因素：酶抑制与诱导食物与营养状态 年龄与性别病理因素药物代谢酶基因多态性异喹胍羟化代谢多态性S-美芬妥英羟化代谢多态性N-乙酰化转移酶（NAT）及其多态性 硫嘌呤甲基转移酶（TPMT）及其多态性UGT酶系及其多态性CYP酶的诱导剂与抑制剂五、药物的排泄药物的排泄是指体内药物或其代谢物排出体外的过程。肾是大多数药物排泄的重要器官，经胆汁排泄也较重要，某些药物也可从肠、肺、乳腺、唾液腺或汗腺排出。肾排泄肾小球滤过肾小管分泌肾小管重吸收第二节 药代动力学参数速率过程与速率常数一级速率过程：简单扩散过程K为一级速率常数零级速率过程：主动转运和易化扩散过程k0为零级速率常数 一级动力学vs零级动力学一级动力学零级动力学消除规律恒比消除恒量消除t1/2与剂量无关与剂量有关AUC与剂量成比例与(剂量)2成比例药-时曲线指数衰减图形直线衰减图形消除速率常数KK0房室模型(compartmentmodel)概念：按动力学特点把身体视为若干个房按动力学特点把身体视为若干个房室（室（CompartmentCompartment）。）。接受药物及消除药物的速率常数相似的接受药物及消除药物的速率常数相似的部位可视一个房室部位可视一个房室；与器官、组织的血流量与器官、组织的血流量、膜的通透性膜的通透性、药物与组织的亲和力等相关药物与组织的亲和力等相关。封闭系统与开放系统封闭系统与开放系统一室模型与二室模型的比较一室模型二室模型将整个机体看作一个房室 将整个机体划分为两个房室（血流量多、血流速度快的组织器官构成中央室，其余构成周边室）机体组织内药量与血浆内药物分子瞬时取得平衡。一室模型一室模型二室模型二室模型C，VX0K中央室XC，VCX0K10周边室Xp，VpK12K21一室模型与二室模型的比较（静脉注射）K代表消除速率常数一房室模型一房室模型（血管外给药）（血管外给药）二房室模型二房室模型（血管外给药）（血管外给药）C，VX0K中央室XC，VCX0K10周边室Xp，VpK12K21一室模型与二室模型的比较KaKaKa代表吸收速率常数药动学参数血药浓度-时间曲线下面积（AUC）表观分布容积（Vd）-分布半衰期（t1/2）-消除清除率（CL）-消除稳态的药动学参数生物利用度：F，Fr血药浓度-时间曲线下面积（AUC）单次血管外给药后的药物浓度-时间曲线t(h)C(mg/L)CmaxAUCtmaxAUC可代表被吸收到体内的总药量 表观分布容积（Vd）设想药物是均匀地分布于各种组织与体液，且其浓度与血液中相同，在这种假设条件下药物分布所需的容积称为Vd。是一个数学概念，并不代表具体的生理空间。代表给药剂量或体内药物总量与血浆药物浓度相互关系的一个比例常数。Vd的应用估算血容量及体液量。反映药物分布的广度和药物与组织结合的程度正常体液值：0.6L/kg；药物Vd为0.10.3/kg，表明药物不易进入组织；药物Vd0.6kg，表明有组织蓄积。根据表观分布容积调整剂量。半衰期（t1/2）生物半衰期（biologicalhalf-lifetime）是指药物效应下降一半所需的时间。血浆半衰期（plasmahalf-lifetime）是指药物的血浆浓度下降一半所需的时间。消除半衰期是指消除相时血浆药物浓度降低一半所需的时间。调整用药剂量和用药间隔时间有重要作用。清除率（CL）指单位时间内机体清除药物的速率，其单位有：L/h，mL/min等。总清除率CL总=CL肾+CL肾外稳态及稳态药动学参数定义：在恒定给药间隔时间重复给药时，当一个给药间隔时间内的摄入药量等于排出量时，血药浓度达到稳态（steadystate）。一般给药后45个半衰期到达稳态。稳态的药-时曲线。多次静脉注射给药后的药-时曲线生物利用度（bioavailability）概念：指药物从某制剂吸收进入全身血液循环的速度和程度。意义：评价药物制剂质量的重要指标，也是选择给药途径的依据之一。分类绝对生物利用度（F）相对生物利用度（Fr)绝对生物利用度（F）F指血管外给药后，吸收进入血液循环的药物量占所给予的药物总量的比例。相对生物利用度（Fr)指血管外途径给予的两种制剂等剂量使用后，二者吸收进入血液循环的药物量之比 血药峰浓度（Cmax）与达峰时间（tmax）Cmax指药物在吸收过程中出现最大血药浓度 tmax指药物在吸收过程中出现最大血药浓度的时间 在消除速率常数一定时，吸收速率越快，Cmax越高，tmax越短，血药浓度下降的速率越快第三节 临床给药方案的拟订与调整给药方案的调整给药方案是指给药途径、给药剂量和用药间隔时间的确定。给药途径的选择不同给药方案的拟订个体化给药方案的调整给药途径的选择静脉内给药血管外给药 肌内给药及皮下给药 口服给药 直肠给药 静脉注射药动学特点:吸收完全，生物利用度100%起效快、起始浓度高血药浓度落差较大，多次用药时血药浓度波动大。治疗浓度范围窄的药物不宜使用。静脉滴注药动学特点吸收完全，生物利用度100%；血药浓度波动小。适于治疗指数较小或半衰期较短的药物。血管外给药药动学特点：血药浓度比静脉给药持久 生物利用度受很多因素影响生物利用度：肌内皮下口服吸收速率：一般规律，肌内注射皮下实际应用中的给药方案给药间隔宜选取易于控制的时间，再调节相应的维持剂量 当t1/224h，一般每日给药一次，给药间隔时间小于t1/2，初始剂量高于2倍的维持剂量。治疗窗较宽并且t1/2在624h的药物，给药间隔时间通常应与药物的半衰期相当，负荷剂量约为2倍的维持剂量。当t1/2202020茶碱茶碱茶碱茶碱 3381081020202020奎尼丁奎尼丁奎尼丁奎尼丁 4 4727255.055.0扑米酮扑米酮扑米酮扑米酮 6 6868615181518乙琥胺乙琥胺乙琥胺乙琥胺 505060406040100150100150地昔帕明地昔帕明地昔帕明地昔帕明1212540.15540.150.30.50.30.5利多卡因利多卡因利多卡因利多卡因 74741401.51401.55.05.05.05.0普鲁卡因胺普鲁卡因胺普鲁卡因胺普鲁卡因胺 2.22.24.04.04.04.010161016庆大霉素庆大霉素庆大霉素庆大霉素 2 2454510121012地高辛地高辛地高辛地高辛 360.0005360.00050.0020.0020.0020.002 临床常用药物的有效血药浓度范围临床常用药物的有效血药浓度范围临床常用药物的有效血药浓度范围临床常用药物的有效血药浓度范围（四）四）目标浓度目标浓度 指的是根据具体病情和药物治疗的目标效应为具体患者设定的血药浓度目标值。与有效浓度范围不同，目标浓度既没有绝对的上下限也不是大量数据的统计结果。三、影响血药浓度的因素三、影响血药浓度的因素（一）药物本身因素（一）药物本身因素1.1.药物的理化性质药物的理化性质2.2.药剂学因素药剂学因素3.3.药物活性代谢产物药物活性代谢产物4.4.手性药物对映体手性药物对映体5.5.药物相互作用药物相互作用（二）机体因素（二）机体因素1.1.生理因素生理因素2.2.病理因素病理因素3.3.遗传因素遗传因素4.4.时辰因素时辰因素5.5.生活习惯生活习惯（1）吸烟（2）饮酒（3）食物第二节第二节 TDM TDM的指征的指征一、治疗指数低、毒性大、安全范围一、治疗指数低、毒性大、安全范围较窄的药物较窄的药物 如地高辛、锂盐、茶碱、奎尼丁、甲氨蝶呤、环孢素等。地高辛的有效血药浓度为 0.52.0ng/mL，但是超过2.0ng/mL 则可出现中毒症状。二、体内消除按非线性药动学进行的药物二、体内消除按非线性药动学进行的药物 半衰期不恒定，剂量加大，半衰期可超比例延长；AUC与剂量不成正比，剂量增加，AUC可超比例增加。按非线性药代动力学消除药物的给药剂量与血药浓度的关系按非线性药代动力学消除药物的给药剂量与血药浓度的关系 三、患有肝、肾、心脏等疾病三、患有肝、肾、心脏等疾病 正常时和肾功能不全时庆大霉素血药浓度的变化正常时和肾功能不全时庆大霉素血药浓度的变化（庆大霉素剂量：（庆大霉素剂量：1.7mg/kg;1.7mg/kg;箭头表示每箭头表示每8 8h h静脉注射）静脉注射）123四、治疗作用与毒性反应难以区分的药物四、治疗作用与毒性反应难以区分的药物地高辛地高辛治疗室上性心律失常治疗室上性心律失常中毒量导致室上性心律失常中毒量导致室上性心律失常TDMTDM剂量不够剂量不够用药过量用药过量五、五、合并用药合并用药 奎尼丁对依托泊苷血药浓度的影响奎尼丁对依托泊苷血药浓度的影响六、六、需要长期用药的需要长期用药的患者患者七、血药浓度个体差异大，具有遗传差七、血药浓度个体差异大，具有遗传差异的药物异的药物 较大的血药浓度差异，如三环类抗抑郁药、抗凝血药华法林等。遗传因素导致普鲁卡因胺的乙酰化代谢差异八、其他八、其他下列情况一般不考虑进行TDM 1.药物本身安全范围大，不易产生严重不良反应。2.有效血药浓度还不明确的药物。3.药理作用持续时间远比药物在血中停留时间长的药物。4.与作用部位的结合不可逆、血药浓度不能反映治疗效果的药物。5.血药浓度不能预测药理作用强度或血药浓度与治疗作用无关的药物等。临床需要进行临床需要进行TDMTDM的药物的药物药物类别药物类别 药物名称药物名称强心苷类强心苷类 地高辛地高辛、洋地黄毒苷洋地黄毒苷抗心律失常药抗心律失常药 普鲁卡因胺普鲁卡因胺、丙吡胺丙吡胺、利多卡因利多卡因、奎尼丁奎尼丁、胺碘酮胺碘酮抗癫痫药抗癫痫药 苯妥英钠苯妥英钠、苯巴比妥苯巴比妥、丙戊酸钠丙戊酸钠、酰胺咪嗪酰胺咪嗪、扑米酮扑米酮、乙琥胺乙琥胺、卡马西平卡马西平三环类抗抑郁药三环类抗抑郁药 阿米替林阿米替林、去甲阿米替林去甲阿米替林、丙米嗪丙米嗪、地昔帕明地昔帕明抗躁狂药抗躁狂药 碳酸锂碳酸锂抗哮喘药抗哮喘药 茶碱茶碱氨基苷类抗生素氨基苷类抗生素 庆大霉素庆大霉素、妥布霉素妥布霉素、卡那霉素卡那霉素、丁胺卡那霉素丁胺卡那霉素、链霉素链霉素其他抗生素其他抗生素 氯霉素氯霉素、万古霉素万古霉素抗肿瘤药抗肿瘤药 甲氨蝶呤甲氨蝶呤、氟尿嘧啶氟尿嘧啶免疫抑制剂免疫抑制剂 环孢素、他克莫司、西罗莫司、吗替麦考酚酯环孢素、他克莫司、西罗莫司、吗替麦考酚酯 抗风湿药抗风湿药 水杨酸水杨酸第三节第三节 TDM TDM的临床意义的临床意义一、指导临床合理用药一、指导临床合理用药二、给药个体化二、给药个体化三、药物过量中毒的诊断三、药物过量中毒的诊断四、确定合理的给药间隔四、确定合理的给药间隔五、药物遗传学监测五、药物遗传学监测六、判断病人的用药依从性六、判断病人的用药依从性七、法律、医疗差错、医疗纠纷的鉴定七、法律、医疗差错、医疗纠纷的鉴定依据依据第四节第四节 TDMTDM的临床应用的临床应用 一、利用药代动力学原理设计给药方案一、利用药代动力学原理设计给药方案（一）（一）根据蓄积系数、负荷剂量和维持剂量根据蓄积系数、负荷剂量和维持剂量设计给药方案设计给药方案（二）非线性动力学药物的给药方案（二）非线性动力学药物的给药方案 二、利用血药浓度调整给药方案二、利用血药浓度调整给药方案 （一）（一）稳态一点法稳态一点法 （二）（二）重复一点法重复一点法 （三）（三）BayesianBayesian反馈法反馈法 三、疾病状态下调整给药方案三、疾病状态下调整给药方案第五节第五节 TDM TDM的常用方法的常用方法光谱法光谱法 比色法、紫外分光光度法、荧光分析法、原子吸收分光光度法 色谱法色谱法 薄层色谱法、气相色谱法、高效液相色谱法 、色谱质谱联用法、高效毛细管电泳法免疫法免疫法放射免疫法、酶免疫法、荧光免疫法、荧光偏振免疫法其他分析法其他分析法微生物测定法、电化学分析法第六节第六节 TDM TDM的发展趋势的发展趋势 1.分析检测技术更先进 色谱质谱联用技术的应用得到了普及高效毛细管电泳、微透析、核磁共振、四级杆串接质谱、离子肼质谱、飞行时间质谱以及傅立叶变换离子回旋共振质谱技术。2.游离药物浓度监测有了新进展 抗癫痫药物苯妥英钠、卡马西平、丙戊酸；抗心律失常药物利多卡因、双异丙吡胺等。3.群体药代动力学研究发展迅速。4.活性代谢产物及手性药物监测技术不断完善。第第5章章 药物临床研究药物临床研究主要内容l 药物临床研究的基本条件l I期临床试验研究l 临床随机对照试验研究l人体生物利用度和生物等效性研究第一节 药物临床研究的基本条件 临床试验（clinicaltrial）定义指任何在人体（患者或健康志愿者）进行药物的系统性研究，以证实或揭示试验药物的作用、不良反应及/或试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验药物的疗效与安全性。是临床药理学最基本、最重要的内容和工作之一。范围包括新药临床评价、老药重新评价以及新的临床用药方案研究等。药物临床研究的基本条件新药临床研究的申报与批准：新药临床研究的申报与批准：新药在进行临床试验之前，应完成系统的药学、药理学及毒理学研究，然后呈报国家食品药品监督管理局审批。新药的临床研究经批准后在国家药物临床试验机构进行。药物临床研究的基本条件临床试验单位及研究人员应具备的条件：临床试验单位及研究人员应具备的条件：新药的临床研究经批准后在国家药品临床试验机构进行，这些机构应具有较好的医疗条件及药效、毒效等检测条件；药物临床研究人员经过严格的培训、具有较丰富临床经验及科研能力。药物临床研究的基本条件药物临床试验中必须遵循的原则药物临床试验中必须遵循的原则：必须完成临床前研究；临床研究必须在国家药物临床试验机构进行，必须由具备资格的人员负责和参与；必须制订出完整的、详细的临床研究方案；临床试验方案必须获得伦理委员会的批准；受试者选择等的开展必须遵守国家指导原则的规定；试验前，必须获得受试者自愿签署的知情同意书。药物临床研究的分类I I期临床试验：期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学特征。IIII期临床试验：期临床试验：治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应证患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。药物临床研究的分类IIIIII期临床试验：期临床试验：治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应证患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药品注册申请的审查提供充分的依据。IVIV期临床试验：期临床试验：新药上市后应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。药物临床研究的分类生物等效性试验：生物等效性试验：是指用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成分吸收程度和速度有无统计学意义的人体试验。药物临床研究的要求（化学药品）属注册分类属注册分类1 1和和2 2的新药：的新药：临床试验的最低病例数（试验组）要求：I期为2030例，II期为100例，III期为300例，IV期为2000例。属注册分类属注册分类3 3和和4 4的新药：的新药：应当进行人体药代动力学研究和至少100对随机对照临床试验；多个适应证的，每个主要适应证的病例数不少于60对；局部用药且仅发挥局部治疗作用的制剂，不吸收的口服制剂可免人体药代动力学研究。药物临床研究的要求（化学药品）属注册分类属注册分类5 5的新药：的新药：口服固体制剂应当进行生物等效性试验，一般为1824例；难以进行生物等效性试验的口服固体制剂及其他非口服固体制剂，应当进行临床试验，临床试验的病例数至少为100对；缓释、控释制剂应当进行单次和多次给药的人体药代动力学的对比研究和必要的治疗学相关的临床试验，临床试验的病例数至少为100对；单一活性成分注射剂，临床试验的病例数至少为100对；多组分注射剂，临床试验的病例数至少为300例（试验药）；脂质体、微球、微乳等注射剂，应根据注册分类1和2的要求进行临床试验。药物临床研究的要求（化学药品）属注册分类属注册分类6 6的新药：的新药：口服固体制剂，应当进行生物等效性试验，一般为18 24例；需要用工艺和标准控制药品质量的，应当进行临床试验，临床试验的病例数至少为100对。第三节 临床随机对照试验研究临床随机对照试验研究设计原则明确研究目的：明确研究目的：提出本次临床研究所要解决的问题，以便进行合理的设计，研究结束时能对问题作出回答。代表性：代表性：指受试对象应按统计学中样本抽样，应符合总体规律的原则。重复性：重复性：目的是经得起重复验证，试验结果准确可靠。随机性：随机性：要求试验中两组患者的分配是均匀的，不随主观意志为转移。合理性：合理性：指试验设计既要符合专业要求与统计学要求，又要切实可行。临床随机对照试验研究设计方法随机：随机：受试者被随机分配到试验组和对照组，以排除分组中的偏性，均衡组间的影响预后的因素；为更好保证可比性，可采用分层随机。随机的方法常用随机数字表，也可利用计算机产生随机数字，或抽签。配对：异体配对，配对：异体配对，以预后因素作为配对条件，如把同年龄段(如相差5岁)、同性别、同病型或分期的受试者配成对，使一些重要的预后因素在组间的差异减低到最小；自身配对，自身配对，同一受试者先后接受两种不同的处理(也称自身前后对照)；也同一受试者不同部位(如左右对称部位)接受不同的处理。临床随机对照试验研究设计方法交叉：交叉：同时期随机对照和自身前后对照结合的特殊形式，兼有两者的优点及缺点；为更好保证可比性，可采用分层随机。随机的方法常用随机数字表，也可利用计算机产生随机数字，或抽签。撤药：撤药：用来观察长期服药的患者，在停药或减量后对效果的影响和反应，评价药物的有效持续时间、是否必需终身服药、确定并排除致病因素等。多中心：多中心：由一位主要研究者总负责，多位研究者参与，按同一试验方案在不同地点和单位同时进行的临床试验。临床随机对照试验研究设计方法对照对照 空白对照：空白对照：对照组不施加任何处理因素。安慰对照：安慰对照：安慰剂是一种不含活性药物的制剂，并加工成大小、形状、颜色等均与试验药物一样。安慰剂对患者来说，本身没有效能，但可能产生效果或不良反应。标准对照：标准对照：也称阳性对照。在设立对照时，必须选择公认的、效果好的方法作为标准对照。双模拟对照：双模拟对照：如果两组的剂型不同，但又要双盲，这时可用双模拟对照，实际上是同时使用不同制剂