抗菌药物作用机制ppt.ppt
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1、抗菌药物作用机制抗菌药物作用机制与细菌耐药性与细菌耐药性陈代杰陈代杰上海医药工业研究院上海医药工业研究院上海来益生物药物研究中心上海来益生物药物研究中心研究抗菌药物作用机制研究抗菌药物作用机制和细菌耐药性的目的和细菌耐药性的目的n指导临床和非临床的合理用药指导临床和非临床的合理用药n开发新的更为有效的药物开发新的更为有效的药物产生细菌耐药性的主要原因产生细菌耐药性的主要原因抗抗菌菌药药物物的的滥滥用用,导导致致对对细细菌菌产产生生巨巨大大的的选选择择压压力力(selectivepressure),使使那那些些原原来来只只占占极极小小比比例例的的耐耐药药菌菌(10-610-9,自自发发突突变变频
2、率),迅速繁殖。频率),迅速繁殖。动物很可能是一个蓄积耐药细菌,并向人体动物很可能是一个蓄积耐药细菌,并向人体传递耐药细菌的储蓄库。传递耐药细菌的储蓄库。-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素作用机制及细菌耐药性作用机制及细菌耐药性-内酰胺内酰胺类抗生素的类抗生素的基本结构特基本结构特征征细菌细胞壁结构细菌细胞壁结构 所有的细菌都具有环绕着细胞膜的细胞所有的细菌都具有环绕着细胞膜的细胞壁。细胞壁的主要功能是:保持细胞形态,壁。细胞壁的主要功能是:保持细胞形态,以及保护细胞免受由于环境渗透压变化造成以及保护细胞免受由于环境渗透压变化造成的细胞溶解。传统地可以把细菌分为革兰阳的细胞溶解。传统地可以把细菌分
3、为革兰阳性菌、革兰阴性菌和耐酸菌三种。性菌、革兰阴性菌和耐酸菌三种。一、一、-内酰胺类抗生素作用机制内酰胺类抗生素作用机制细菌细胞壁结构细菌细胞壁结构 在这三种细菌的细胞壁中都具有肽聚在这三种细菌的细胞壁中都具有肽聚糖组分,其由糖组分,其由N-乙酰胞壁酸(乙酰胞壁酸(N-acetylmuramic acid,NAM)和)和N-葡萄葡萄糖胺(糖胺(N-acetylglucosamine,NAG)。)。NAM 和和NAG紧密连接成线状,线与紧密连接成线状,线与线之间通过连接在线之间通过连接在NAM 和和NAG上的内肽桥上的内肽桥的连接成片状(图),片与片的堆积成为细的连接成片状(图),片与片的堆积
4、成为细胞壁的肽聚糖(图)。胞壁的肽聚糖(图)。肽聚糖片的形成肽聚糖片的形成革兰阴性菌和革兰阳性菌的细胞表面革兰阴性菌和革兰阳性菌的细胞表面结构结构肽聚糖的生物合成过程肽聚糖的生物合成过程革兰阳性菌肽聚糖细胞壁的形成革兰阳性菌肽聚糖细胞壁的形成革兰阴性菌的细胞表面结构革兰阴性菌的细胞表面结构 脂多糖的构成脂多糖的构成耐酸菌的表面结构耐酸菌的表面结构 耐酸菌(如铜绿假单胞菌合分支杆耐酸菌(如铜绿假单胞菌合分支杆菌)的肽聚糖层比较薄,其外膜结构也菌)的肽聚糖层比较薄,其外膜结构也与革兰阴性菌不同,由被称之为分支酸与革兰阴性菌不同,由被称之为分支酸的蜡脂组成。的蜡脂组成。这种分支酸与这种分支酸与ari
5、banogalactan糖脂糖脂可以调节合阻止某些药物或化学物质穿可以调节合阻止某些药物或化学物质穿过细胞壁,使细胞具有较高的抗性。过细胞壁,使细胞具有较高的抗性。耐酸菌的表面结构耐酸菌的表面结构三种不同细菌的细胞壁结构比较三种不同细菌的细胞壁结构比较-内酰胺类抗生素的作用机制内酰胺类抗生素的作用机制第一阶段第一阶段 从从Fleming观察到青霉素抑杀革兰观察到青霉素抑杀革兰氏阳性细菌要比革兰氏阴性细菌列为有氏阳性细菌要比革兰氏阴性细菌列为有效开始,至效开始,至1945年观察到青霉素对细菌年观察到青霉素对细菌的形态学的效应为止,人们得出的结论的形态学的效应为止,人们得出的结论是青霉素必定干扰了
6、细菌细胞的表面结是青霉素必定干扰了细菌细胞的表面结构。构。-内酰胺类抗生素的作用机制内酰胺类抗生素的作用机制第二阶段第二阶段 随着对细菌细胞壁的分离和粘肽组成的认随着对细菌细胞壁的分离和粘肽组成的认识开始,人们观察到在青霉素的作用下,细识开始,人们观察到在青霉素的作用下,细菌细胞变成了球形,很类似受溶菌酶作用而菌细胞变成了球形,很类似受溶菌酶作用而产生的原生质体,由此认为青霉素必定影响产生的原生质体,由此认为青霉素必定影响了细胞壁的合成。了细胞壁的合成。Park及其同事则观察到受及其同事则观察到受抑制的葡萄球菌累积了尿核苷,推测这是由抑制的葡萄球菌累积了尿核苷,推测这是由于青霉素阻断了细菌细胞
7、壁合成的某一步。于青霉素阻断了细菌细胞壁合成的某一步。-内酰胺类抗生素的作用机制内酰胺类抗生素的作用机制第三阶段第三阶段 开始于开始于1957年,人们阐明了粘肽的年,人们阐明了粘肽的结构及其生物合成,并确定青霉素是抑结构及其生物合成,并确定青霉素是抑制了粘肽生物合成的最后一步制了粘肽生物合成的最后一步(转肽反应转肽反应)。-内酰胺类抗生素的作用机制内酰胺类抗生素的作用机制 各种青霉素类、头孢菌素类和非典各种青霉素类、头孢菌素类和非典型的型的-内酰胺类抗生素都能抑制粘肽合内酰胺类抗生素都能抑制粘肽合成的转肽反应而使两条聚糖链不能连接成的转肽反应而使两条聚糖链不能连接成交链结构成交链结构。交链系统
8、酶促反应交链系统酶促反应 DD-羧肽酶羧肽酶DD-转肽酶转肽酶内肽酶内肽酶青霉素青霉素(A)(A)和和D-D-丙氨酰丙氨酰-D-D-丙氨酸丙氨酸(B)(B)的立体模式的立体模式 -内酰胺类抗生素的作用机制内酰胺类抗生素的作用机制 近年来对细菌细胞膜进行了深入研近年来对细菌细胞膜进行了深入研究,发现细菌的细胞膜上有特殊的蛋白究,发现细菌的细胞膜上有特殊的蛋白质分子,能与质分子,能与-内酰胺类抗生素结合,内酰胺类抗生素结合,被称之为青霉素结合蛋白被称之为青霉素结合蛋白(PenicillinBondingProteins,PBPs),它具有很,它具有很高的转肽酶和羟肽酶活力,是这类抗生高的转肽酶和羟
9、肽酶活力,是这类抗生素抑制作用的靶蛋白。素抑制作用的靶蛋白。二、细菌对二、细菌对-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素产生耐药性的作用机制产生耐药性的作用机制1 1、抗生素作用靶位、抗生素作用靶位PBPs亲和力发生改变;亲和力发生改变;2 2、破坏、破坏-内酰胺类抗生素分子的内酰胺类抗生素分子的-内酰胺酶;内酰胺酶;3 3、药物外排介导的耐药机制、药物外排介导的耐药机制。由由PBPsPBPs-介导的对介导的对对对-内酰胺类抗生素产生耐药性的作用机制内酰胺类抗生素产生耐药性的作用机制具有嵌入结构的青霉素耐药脑膜炎双球菌具有嵌入结构的青霉素耐药脑膜炎双球菌PBP2的基因结构的基因结构有嵌入结构的有嵌入结构
10、的7 7种不同国家和地区来源的青霉素种不同国家和地区来源的青霉素耐药脑膜炎球菌耐药脑膜炎球菌PBP2PBP2的基因结构的基因结构耐药菌名称耐药菌名称PBPs改变情况改变情况革革兰兰阳阳性性菌菌枯草芽孢杆菌枯草芽孢杆菌PBP2亲和力下降亲和力下降产气夹膜梭菌产气夹膜梭菌PBP亲和力下降亲和力下降南非肺炎链球菌南非肺炎链球菌PBP2a亲和力下降亲和力下降新出现新出现PBP2a(为高分子量(为高分子量PBP2a)PBP2b丧失丧失PBP1a和和PBP1b亲和力下降亲和力下降美国肺炎链球菌美国肺炎链球菌PBP1和和PBP1亲和力下降亲和力下降PBP2b含量降低含量降低新出现新出现PBP2屎链球菌屎链球
11、菌新新出出现现缓缓慢慢反反应应的的或或可可诱诱导导的的PBPsS.faurens同上同上屎链球菌屎链球菌具有缓慢反应的具有缓慢反应的PBPs革革兰兰阴阴性性菌菌奈瑟氏淋球菌奈瑟氏淋球菌PBP2亲亲和和力力降降低低、外外膜膜蛋蛋白白缺缺失失铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌对所有对所有PBPs的亲和力降低的亲和力降低大肠埃希氏菌大肠埃希氏菌PBP3中中的的四四个个氨氨基基酸酸被被取取代代、亲亲和和力力降降低低嗜血流感菌嗜血流感菌PBP3a和和PBP3b亲和力降低亲和力降低一一些些-内内酰酰胺胺抗抗生生素素耐耐药药性性细细菌菌与与PBPPBPs s的的改改变变情情况况-内酰胺酶介导的对内酰胺酶介导的对-内酰
12、胺类抗生素产生耐药性的作用机制内酰胺类抗生素产生耐药性的作用机制 在耐药性革兰阳性菌如葡萄球菌中在耐药性革兰阳性菌如葡萄球菌中的的-内酰胺酶是以胞外酶的形式分泌至内酰胺酶是以胞外酶的形式分泌至胞外来破坏这类抗菌药物,或是细菌含胞外来破坏这类抗菌药物,或是细菌含有的转肽酶不能与这类药物结合而产生有的转肽酶不能与这类药物结合而产生耐药性。耐药性。-内酰胺酶介导的对内酰胺酶介导的对-内酰胺类抗生素产生耐药性的作用机制内酰胺类抗生素产生耐药性的作用机制 在革兰阴性菌中,这类抗菌药物透在革兰阴性菌中,这类抗菌药物透过细菌细胞外膜的孔蛋白进入细菌的周过细菌细胞外膜的孔蛋白进入细菌的周质,而在细胞周质中的质
13、,而在细胞周质中的-内酰胺酶能够内酰胺酶能够破坏已经进入胞内的这类药物,致使药破坏已经进入胞内的这类药物,致使药物不能与物不能与PBPsPBPs结合而产生耐药性。结合而产生耐药性。-内酰胺酶介导的内酰胺酶介导的对对-内酰胺类抗生素产生耐药性的作用机制内酰胺类抗生素产生耐药性的作用机制 -内酰胺酶既能够存在于革兰氏阳性菌也能内酰胺酶既能够存在于革兰氏阳性菌也能够存在于革兰氏阴性菌中,因而它对细菌的耐药够存在于革兰氏阴性菌中,因而它对细菌的耐药性似乎所作的贡献更大;性似乎所作的贡献更大;由由PBPsPBPs介导的细菌耐药性仅存在于革兰氏阳介导的细菌耐药性仅存在于革兰氏阳性菌。因此,革兰氏阳性菌对性
14、菌。因此,革兰氏阳性菌对-内酰胺类抗菌内酰胺类抗菌药物的耐药性主要由药物的耐药性主要由-内酰胺酶和内酰胺酶和PBPsPBPs的亲和的亲和力降低或产生新的力降低或产生新的PBPsPBPs所致;所致;而革兰氏阴性菌对而革兰氏阴性菌对-内酰胺类抗菌药物的耐内酰胺类抗菌药物的耐药性主要由药性主要由-内酰胺酶和细胞膜渗透性屏障内酰胺酶和细胞膜渗透性屏障(药物难以透过或极慢透过孔蛋白)所致。(药物难以透过或极慢透过孔蛋白)所致。-内酰胺酶耐药性的发展内酰胺酶耐药性的发展1 1、19401940年年首首次次在在大大肠肠埃埃希希氏氏菌菌中中确确定定-内内酰酰胺胺酶酶。随随后后这这种种酶酶在在许许多多其其它它细
15、细菌菌中中被被检检测测到。到。2 2、19441944年年明明确确了了产产生生-内内酰酰胺胺酶酶(青青霉霉素素酶酶)是是金金葡葡菌菌对对青青霉霉素素耐耐药药的的机机理理。当当时时这这种种耐耐药药菌菌的的产产酶酶水水平平较较低低,但但随随着着青青霉霉素素的的广广泛泛应应用用,产酶水平和机率都随之增加。产酶水平和机率都随之增加。3 3、2020世世纪纪5050年年代代末末在在医医院院分分离离到到的的大大多多数数金金葡葡菌产生这种酶。菌产生这种酶。-内酰胺酶耐药性的发展内酰胺酶耐药性的发展 19571957年年,随着青霉素母核随着青霉素母核6-APA6-APA被分离被分离,出现了半合出现了半合成青霉
16、素成青霉素,-,-内酰胺酶作为一种耐药机理具有了重要内酰胺酶作为一种耐药机理具有了重要意义。意义。例如例如,广谱青霉素类广谱青霉素类,氨苄青霉素和羧苄青霉素以氨苄青霉素和羧苄青霉素以及后来的羟氨苄青霉素和替卡西林及后来的羟氨苄青霉素和替卡西林,对金葡菌和肠杆菌对金葡菌和肠杆菌科的许多细菌产生的科的许多细菌产生的-内酰胺酶是不稳定的内酰胺酶是不稳定的,这些产这些产生生-内酰胺酶的菌株对这些广谱抗生素产生了耐药性。内酰胺酶的菌株对这些广谱抗生素产生了耐药性。拟杆菌属也产生拟杆菌属也产生-内酰胺酶内酰胺酶,对氨苄青霉素和羟对氨苄青霉素和羟氨青霉素耐药。氨青霉素耐药。-内酰胺酶耐药性的发展内酰胺酶耐药
17、性的发展1 1、在、在1961年氨苄青霉素首次应用时年氨苄青霉素首次应用时,在英国医院分离的在英国医院分离的大肠埃希氏菌耐药菌株占大肠埃希氏菌耐药菌株占15%20%,而近年来在医而近年来在医院内和医院外这些耐药菌株已高达院内和医院外这些耐药菌株已高达40%;2 2、今天所产生的、今天所产生的-内酰胺酶粘膜炎布兰汉氏球菌比十年内酰胺酶粘膜炎布兰汉氏球菌比十年前更为常见,最近从各个不同国家分离出的这种耐药菌前更为常见,最近从各个不同国家分离出的这种耐药菌的比例已从的比例已从38%上升到上升到78%;3 3、另外、另外,自半合成青霉素出现以来自半合成青霉素出现以来,过去过去-内酰胺酶呈阴内酰胺酶呈阴
18、性的某些病原菌中也已出现了产生性的某些病原菌中也已出现了产生-内酰胺酶菌株内酰胺酶菌株4、1974年年,首次在流感嗜血杆菌中发现了产生首次在流感嗜血杆菌中发现了产生-内酰胺内酰胺酶的耐药菌;酶的耐药菌;5、1976年年,第一次报告在淋球菌中有产生第一次报告在淋球菌中有产生-内酰胺酶的内酰胺酶的菌株;近来又在粪链球菌及脑膜炎双球菌中也出现了产菌株;近来又在粪链球菌及脑膜炎双球菌中也出现了产生生-内酰胺酶的菌株。内酰胺酶的菌株。-内酰胺酶的作用特征内酰胺酶的作用特征1、分布:、分布:-内酰胺酶广泛分布于革兰氏阳性和阴性菌及内酰胺酶广泛分布于革兰氏阳性和阴性菌及放线菌和分支杆菌中;它们既能在细菌壁外
19、放线菌和分支杆菌中;它们既能在细菌壁外,也能在也能在细菌壁内起作用。细菌壁内起作用。2、存在形式:、存在形式:在革兰氏阳性细菌中在革兰氏阳性细菌中,如金葡菌如金葡菌,这种酶分泌于这种酶分泌于细胞外细胞外,即为胞外酶即为胞外酶,使菌体细胞上的抗生素失去活使菌体细胞上的抗生素失去活性;而在革兰氏阴性细菌中性;而在革兰氏阴性细菌中,-内酰胺酶常存在于细内酰胺酶常存在于细胞周质内,即为胞内酶胞周质内,即为胞内酶,该处也有青霉素靶酶该处也有青霉素靶酶,在这在这种情况下种情况下,抗生素在周质中被广泛灭活抗生素在周质中被广泛灭活,而在细菌壁而在细菌壁外的灭活是微不足道的。外的灭活是微不足道的。在有些情况下在
20、有些情况下,产生产生-内酰胺酶的遗传信息存在内酰胺酶的遗传信息存在于染色体中;而在另一些情况下则存在于质粒中。于染色体中;而在另一些情况下则存在于质粒中。-内酰胺酶的作用特征内酰胺酶的作用特征3、传递:、传递:质粒的复制可以很快地从一个细菌细质粒的复制可以很快地从一个细菌细胞传递到另一个细菌细胞胞传递到另一个细菌细胞,这种传递不仅这种传递不仅可发生于同种细菌间可发生于同种细菌间,而且也可发生在不而且也可发生在不同种细菌间甚至不同的属间。因此同种细菌间甚至不同的属间。因此,就产就产生了在不相关的细菌间耐药性散播的可生了在不相关的细菌间耐药性散播的可能性。能性。-内酰胺酶的分类内酰胺酶的分类Ric
21、hmond和和Sykes分类法(表)分类法(表):这种分类系统的依据有这种分类系统的依据有3点点:一是这种酶对不同一是这种酶对不同-内酰胺类抗生素的水内酰胺类抗生素的水解速度;解速度;二是对二是对-内酰胺酶抑制剂的敏感度;内酰胺酶抑制剂的敏感度;三是这种酶的产生是由质粒介导的还是由三是这种酶的产生是由质粒介导的还是由染色体介导的。染色体介导的。由此可将由此可将-内酰胺酶分成如下内酰胺酶分成如下5种类型种类型:Richmond&Sykes-内酰胺酶分类法内酰胺酶分类法分类分类底物底物抑制剂抑制剂基因定位基因定位I头孢菌素类头孢菌素类邻氯青霉素邻氯青霉素染色体染色体II青霉素类青霉素类邻氯青霉素和
22、邻氯青霉素和棒酸棒酸染色体染色体III青霉素类和头青霉素类和头孢菌素类孢菌素类邻氯青霉素和邻氯青霉素和棒酸棒酸质粒质粒IV青霉素类和头青霉素类和头孢菌素类孢菌素类对对-氯汞苯甲酸氯汞苯甲酸酯和棒酸酯和棒酸染色体染色体V青霉素类青霉素类棒酸棒酸质粒质粒Richmond&Sykes-内酰胺酶分类法内酰胺酶分类法n型型:这种类型的酶是由能高速水解头孢菌素类的这种类型的酶是由能高速水解头孢菌素类的-内酰胺内酰胺酶组成。因此通常被称为头孢菌素酶酶组成。因此通常被称为头孢菌素酶,它们是由染色体介导它们是由染色体介导的。其典型酶是由大肠杆菌属、沙雷氏菌属和绿脓杆菌产生的。其典型酶是由大肠杆菌属、沙雷氏菌属和
23、绿脓杆菌产生的。的。n型型:这类酶是由变形杆菌所特有的这类酶是由变形杆菌所特有的-内酰胺酶组成内酰胺酶组成,它们它们是由染色体介导的。由于是由染色体介导的。由于n这类酶水解青霉素的速率比水解头孢菌素更快这类酶水解青霉素的速率比水解头孢菌素更快,所以也被称所以也被称为青霉素酶。为青霉素酶。n型型:这类酶对青霉素和头孢菌素的活性大致相同这类酶对青霉素和头孢菌素的活性大致相同,它们是它们是由质粒介导的。由质粒介导的。n型型:这类酶是典型的由染色体介导的肺炎克雷伯氏菌所这类酶是典型的由染色体介导的肺炎克雷伯氏菌所产生的。产生的。n型型:这类酶是由质粒介导的这类酶是由质粒介导的,包括大肠杆菌中的苯唑青霉
24、包括大肠杆菌中的苯唑青霉素水解酶素水解酶(该酶也能水解异恶唑类青霉素该酶也能水解异恶唑类青霉素)以及与假单孢菌有以及与假单孢菌有关的关的,能很快水解羧苄青霉素的绿脓杆菌酶。能很快水解羧苄青霉素的绿脓杆菌酶。Bush-Jacoby-Medeiros-内酰胺酶分类法内酰胺酶分类法分类法分类法优先被水解的底物优先被水解的底物抑制剂抑制剂代表性酶代表性酶Bush-Jacoby-MedeirosRichmond&Sykes棒酸棒酸EDTAa1(C类)类)Ia,Ib,Id头孢菌素类头孢菌素类-革兰氏阴性菌革兰氏阴性菌AmpC酶;酶;MIR-12a(A类)类)未包括未包括青霉素类青霉素类+-革兰氏阳性菌青霉
25、素革兰氏阳性菌青霉素酶酶2b(A类)类)III头孢菌素类头孢菌素类青霉素类青霉素类+-TEM-1、TEM-2、SHV-12be(A类)类)除除IV类中的类中的K1外,其外,其余未包括余未包括青霉素类、窄谱和青霉素类、窄谱和广谱头孢菌素广谱头孢菌素类、单环类类、单环类+-TEM-1至至TEM-26、SHV-1至至SHV-6、Oxytoca克雷伯氏克雷伯氏K12br(A类)类)未包括未包括青霉素类青霉素类-TEM-30至至TEM-36、TRC-12c(A类)类)II,IV青霉素类青霉素类羧苄青霉素羧苄青霉素+-PSE-1、PSE-3、PSE-42d(D类)类)V青霉素青霉素邻氯青霉素邻氯青霉素-O
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