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药动学研究中的统计矩分析-PPT.ppt
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1、第十二章第十二章药动学研究中的统计矩分析药动学研究中的统计矩分析学习要求学习要求掌握零阶矩,一阶矩的定义和计算掌握零阶矩,一阶矩的定义和计算掌握应用统计矩方法求算半衰期,清除掌握应用统计矩方法求算半衰期,清除率,表观分布容积,生物利用度,平均率,表观分布容积,生物利用度,平均稳态血药浓度的方法稳态血药浓度的方法熟悉熟悉MRT的原理的原理了解二阶矩的一般表述形式了解二阶矩的一般表述形式经典的药物动力学研究,是以房室模型经典的药物动力学研究,是以房室模型理论为基础的分析方法。这种方法的计理论为基础的分析方法。这种方法的计算公式复杂,而且模型的确定受实验设算公式复杂,而且模型的确定受实验设计和药物浓
2、度测定方法的影响。有时一计和药物浓度测定方法的影响。有时一种药物以不同途径给药,或药物浓度测种药物以不同途径给药,或药物浓度测定方法不同时,会出现不同的房室模型。定方法不同时,会出现不同的房室模型。一旦模型选择有误时,得到的药动学参一旦模型选择有误时,得到的药动学参数相差极大,故选择最佳模型并非易事。数相差极大,故选择最佳模型并非易事。以统计矩理论为基础的新的分析方法在以统计矩理论为基础的新的分析方法在估算药物动力学参数时不依赖于隔室模估算药物动力学参数时不依赖于隔室模型,而是以药一时曲线下面积为主要计型,而是以药一时曲线下面积为主要计算依据适用于任何隔室,故又被称为算依据适用于任何隔室,故又
3、被称为非隔室分析法。该方法计算简便,很有非隔室分析法。该方法计算简便,很有实用价值。实用价值。虽然统计矩的公式推导依旧复杂虽然统计矩的公式推导依旧复杂(已经已经有专家完成了这些工作有专家完成了这些工作),但是公式的使用,但是公式的使用和经典房室模型相比简单得多。目前的体内和经典房室模型相比简单得多。目前的体内数据解析中非房室模型已经成为主流处理的数据解析中非房室模型已经成为主流处理的方法,各国药品审评当局均推荐采用。方法,各国药品审评当局均推荐采用。需要指明的是,统计矩方法和房室模型需要指明的是,统计矩方法和房室模型各有优缺点,并不互相排斥。其实我们在前各有优缺点,并不互相排斥。其实我们在前面
4、的章节中已经不指明地使用了统计矩方法,面的章节中已经不指明地使用了统计矩方法,但由于统计矩方法目前逐渐成了主流,我们但由于统计矩方法目前逐渐成了主流,我们特辟一章专门阐述其内容。特辟一章专门阐述其内容。第一节第一节 统计矩的基本概念统计矩的基本概念统计矩原理(统计矩原理(statistical moment theory)又称矩量法,是研究随机现象的一种数又称矩量法,是研究随机现象的一种数学方法。学方法。药物在体内的过程只要符合线性动力学药物在体内的过程只要符合线性动力学过程,都可采用统计矩法。过程,都可采用统计矩法。统计矩应用于药物动力学研究是基于药统计矩应用于药物动力学研究是基于药物体内过
5、程的随机变量总体效应考虑的。物体内过程的随机变量总体效应考虑的。机体可认为是一个系统,给药后所有药机体可认为是一个系统,给药后所有药物分子在最终离开机体前都将在体内残物分子在最终离开机体前都将在体内残留一段时间。就不同分子来说,残留的留一段时间。就不同分子来说,残留的时间有长有短,各药物分子的滞留时间时间有长有短,各药物分子的滞留时间属随机变量。因此,药物体内过程便是属随机变量。因此,药物体内过程便是这些随机变量的总体效应,药时曲线就这些随机变量的总体效应,药时曲线就可视为一种统计分布曲线。可视为一种统计分布曲线。在药动学研究中,不管何种给药途径或何在药动学研究中,不管何种给药途径或何种房室模
6、型,从统计学上都可定义为三个种房室模型,从统计学上都可定义为三个统计矩:零阶矩、一阶矩、二阶矩,体现统计矩:零阶矩、一阶矩、二阶矩,体现平均值、标准差等概念,反映了随机变量平均值、标准差等概念,反映了随机变量的数字特征。的数字特征。零阶矩为零阶矩为AUC,和给药剂量成正比,是一,和给药剂量成正比,是一个反映量的函数;一阶矩为个反映量的函数;一阶矩为MRT,反映药,反映药物分子在体内的平均停留时间,是一反映物分子在体内的平均停留时间,是一反映速度的函数;二阶矩为速度的函数;二阶矩为VRT,反映药物分,反映药物分子在体内的平均停留时间的差异大小。子在体内的平均停留时间的差异大小。一、零阶矩一、零阶
7、矩 zero moment给药以后,血药浓度的经时过程可以看给药以后,血药浓度的经时过程可以看成随机分布曲线,不管何种给药途径或成随机分布曲线,不管何种给药途径或何种房室模型,血药浓度何种房室模型,血药浓度-时间曲线下时间曲线下的面积定义为药的面积定义为药-时曲线的零阶矩时曲线的零阶矩(zero(zero moment)moment)通常血药浓度只观察到某一时间通常血药浓度只观察到某一时间t*,于是计,于是计算算0-时间内的血药浓度时间内的血药浓度-时间曲线下面积时间曲线下面积AUC时可划分为两个阶段,从时可划分为两个阶段,从0-t*时间曲时间曲线下的面积可用梯形法计算,再把线下的面积可用梯形
8、法计算,再把t*时时间内曲线下面积与这块面积相加起来。故间内曲线下面积与这块面积相加起来。故间间t*至至时曲线下的面积应用外延方程时曲线下的面积应用外延方程C*/k进行计算。所以进行计算。所以时间由时间由0到到t*曲线下的面积,可用梯形法求曲线下的面积,可用梯形法求出出由于药时曲线的尾端一般符合指数消除由于药时曲线的尾端一般符合指数消除则则 不论以何种途径给药以及给药后体内药物不论以何种途径给药以及给药后体内药物不论以何种途径给药以及给药后体内药物不论以何种途径给药以及给药后体内药物是否存在非线性过程,在药物消除的后期,都是否存在非线性过程,在药物消除的后期,都是否存在非线性过程,在药物消除的
9、后期,都是否存在非线性过程,在药物消除的后期,都可以按线性动力学的规律进行描述。若最后测可以按线性动力学的规律进行描述。若最后测可以按线性动力学的规律进行描述。若最后测可以按线性动力学的规律进行描述。若最后测出的末端浓度为出的末端浓度为出的末端浓度为出的末端浓度为C C*,对应的时刻为,对应的时刻为,对应的时刻为,对应的时刻为t t*,则,则,则,则t t*时刻时刻时刻时刻后体内药物浓度可以通过末端直线外推法描述后体内药物浓度可以通过末端直线外推法描述后体内药物浓度可以通过末端直线外推法描述后体内药物浓度可以通过末端直线外推法描述估计。估计。估计。估计。外延部分外延部分外延部分外延部分k k为
10、一级消除速率常数,其中为一级消除速率常数,其中为一级消除速率常数,其中为一级消除速率常数,其中k k为血为血为血为血药浓度药浓度药浓度药浓度-时间曲线末端直线部分求得的速率常数时间曲线末端直线部分求得的速率常数时间曲线末端直线部分求得的速率常数时间曲线末端直线部分求得的速率常数(lnlnC C-t t),一般采用最后两点直接计算斜率或),一般采用最后两点直接计算斜率或),一般采用最后两点直接计算斜率或),一般采用最后两点直接计算斜率或末端多点直线回归求斜率两种方法。末端多点直线回归求斜率两种方法。末端多点直线回归求斜率两种方法。末端多点直线回归求斜率两种方法。k k值的计算值的计算二、一阶矩二
11、、一阶矩 first moment一阶矩一阶矩MRT为药物在体内的平均滞留时间为药物在体内的平均滞留时间(mean residence time,MRT)AUMC为一阶矩曲线下的面积,即为一阶矩曲线下的面积,即(tC)-t 作图,所得曲线下面积作图,所得曲线下面积同样,同样,可用梯形法求出,可用梯形法求出,则可用外推法求出则可用外推法求出三、二阶矩三、二阶矩 second momentVRT:VRT:平均滞留时间的方差平均滞留时间的方差平均滞留时间的方差平均滞留时间的方差(variance of mean(variance of mean residence time)residence ti
12、me),表示药物在体内滞留时间,表示药物在体内滞留时间,表示药物在体内滞留时间,表示药物在体内滞留时间的变异程度。的变异程度。的变异程度。的变异程度。零阶矩和一阶矩用于药动学分析,较高阶的零阶矩和一阶矩用于药动学分析,较高阶的零阶矩和一阶矩用于药动学分析,较高阶的零阶矩和一阶矩用于药动学分析,较高阶的矩,由于误差大,结果难以肯定,无应用价矩,由于误差大,结果难以肯定,无应用价矩,由于误差大,结果难以肯定,无应用价矩,由于误差大,结果难以肯定,无应用价值。值。值。值。案例一案例一某药物的体内过程符合线性动力学。当静脉注射某药物的体内过程符合线性动力学。当静脉注射1.0g该药时,测得不同时间的血药
13、浓度见下表:该药时,测得不同时间的血药浓度见下表:计算本药物体内过程的零阶矩、一阶矩计算本药物体内过程的零阶矩、一阶矩 t(h)00.1650.51.01.53.05.07.510C(ug/ml)10094.885.372.162.438.120.39.24.2此例中,此例中,c c*=4.2ug/ml,t=4.2ug/ml,t*=10h,=10h,通过梯形面积通过梯形面积估算以及末端外推计算出药物的零阶矩和一阶估算以及末端外推计算出药物的零阶矩和一阶矩,得:矩,得:k=0.3152h-1 =306.61ug/ml*h =13.32ug/ml*hAUC=319.93ug/ml*hAUMC=80
14、4.77+175.52=980.29ug/ml*h2 =3.06h第二节第二节 平均滞留时间的原理平均滞留时间的原理将药物进行将药物进行将药物进行将药物进行iviv,剂量,剂量,剂量,剂量X X0 0,药物分子大部分,药物分子大部分,药物分子大部分,药物分子大部分全身分布,这些药物分子将在体内滞留一全身分布,这些药物分子将在体内滞留一全身分布,这些药物分子将在体内滞留一全身分布,这些药物分子将在体内滞留一定时间,有些药物分子进入体内以后立即定时间,有些药物分子进入体内以后立即定时间,有些药物分子进入体内以后立即定时间,有些药物分子进入体内以后立即从体内消除,而其他药物分子将在其后的从体内消除,
15、而其他药物分子将在其后的从体内消除,而其他药物分子将在其后的从体内消除,而其他药物分子将在其后的时间逐渐自身体消除。时间逐渐自身体消除。时间逐渐自身体消除。时间逐渐自身体消除。平均滞留时间平均滞留时间平均滞留时间平均滞留时间(mean residence time,MRT)(mean residence time,MRT)描述所有药物分子在体内滞留的平均时间,描述所有药物分子在体内滞留的平均时间,描述所有药物分子在体内滞留的平均时间,描述所有药物分子在体内滞留的平均时间,MRTMRT内也称为平均转运时间内也称为平均转运时间内也称为平均转运时间内也称为平均转运时间(mean transit(me
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