临床药理学临床药动学.pptx

临床药理学临床药动学第第1 1节节 概概 述述l药物代谢动力学药物代谢动力学(PK),简称药动学简称药动学,应用动力应用动力学原理与数学模型学原理与数学模型,定量地描述药物得吸收定量地描述药物得吸收(absorption)(absorption)、分布、分布(distribution)(distribution)、代谢、代谢(metabolism)(metabolism)和排泄和排泄(excretion)(excretion)过程随时过程随时间变化动态规律得学科间变化动态规律得学科l即研究体内药物得存在位置、数量与时间之即研究体内药物得存在位置、数量与时间之间得关系间得关系体内药物浓度随时体内药物浓度随时间变化的规律间变化的规律u药物在人体内吸药物在人体内吸收、分布、代谢、收、分布、代谢、排泄排泄u应用药代动力学应用药代动力学得原理设计和完善得原理设计和完善给药方案给药方案概概 述述l预测血药水平预测血药水平,制定最佳给药方案、剂量和制定最佳给药方案、剂量和给药频度给药频度,指导合理用药指导合理用药l生物等效性、药物相互作用及浓度监测等生物等效性、药物相互作用及浓度监测等l设计新药、改进药物剂型、设计合理得给药设计新药、改进药物剂型、设计合理得给药方案方案(新药研究新药研究)重要意义重要意义吸吸 收收 absorption 分分 布布 distribution 代代 谢谢 metabolism 排排 泄泄 excretion 第第2 2节节 药物得体内过程药物得体内过程l新发展新发展:ADME/T ADME/T l区别区别:ADMEADME与与PKPKlExcretion versus eliminationA AD DM ME EDiagnosis&DrugSelectionINPUTA DM EToxicity&/OREfficacyPharmacokinetics Pharmacodynamics药物得治疗过程药物得治疗过程药物得体内过程药物得体内过程Metabolisml指药物未经化学变化而从给药部位进入血液指药物未经化学变化而从给药部位进入血液循环得过程循环得过程l只有吸收得药物只有吸收得药物,才能发挥疗效才能发挥疗效;药物吸收得药物吸收得多少与难易多少与难易,决定药物作用决定药物作用吸吸 收收静脉内给药无吸收过程静脉内给药无吸收过程气雾吸入气雾吸入 腹腔注射腹腔注射 舌下舌下 直肠直肠 肌注肌注 皮下皮下 口服口服 皮肤皮肤 给药途径与药物吸收给药途径与药物吸收影响药物口服吸收得因素影响药物口服吸收得因素l药物因素药物因素:脂溶性、离解度、剂型、脂溶性、离解度、剂型、DDIDDIl机体因素机体因素:u胃肠道胃肠道pHpH值值:胃胃pH1-3pH1-3,肠肠pH4pH4、8-88-8、2 2u胃排空与肠蠕动胃排空与肠蠕动:蠕动促进崩解与溶解蠕动促进崩解与溶解u胃肠内容物胃肠内容物:食物稀释、吸附药物和延缓食物稀释、吸附药物和延缓胃排空胃排空u首关效应首关效应:硝甘硝甘 普萘普萘 异丙肾异丙肾 利多利多u酸性酸透、碱性碱透酸性酸透、碱性碱透(吸收吸收)u肠道细胞得首关效应肠道细胞得首关效应u酸性碱排、碱性酸排酸性碱排、碱性酸排(排泄排泄)大家有疑问的，可以询问和交流大家有疑问的，可以询问和交流可以互相讨论下，但要小声点可以互相讨论下，但要小声点可以互相讨论下，但要小声点可以互相讨论下，但要小声点l舌下给药舌下给药:血流丰富、血流丰富、无首关效应无首关效应;硝酸甘硝酸甘油、异丙肾等油、异丙肾等l直肠给药直肠给药:减少胃肠减少胃肠刺激刺激,避免首关效应避免首关效应;吸收不如口服迅速吸收不如口服迅速和规则和规则l皮肤粘膜皮肤粘膜:有角质层有角质层,脂溶性药物易通过脂溶性药物易通过,适适用于局部治疗用于局部治疗l注射部位注射部位:先扩散先扩散,经毛细管和淋巴内皮进经毛细管和淋巴内皮进入血液入血液;受水溶性和血流影响受水溶性和血流影响;肌肉注射快肌肉注射快于皮下注射于皮下注射l鼻黏膜、支气管或肺泡鼻黏膜、支气管或肺泡:气体、挥发性液体、气体、挥发性液体、气雾剂气雾剂消化道外给药消化道外给药分分 布布l药物从系统循环向药物从系统循环向器官和组织得转运器官和组织得转运l药效决定于药物向药效决定于药物向靶器官得分布靶器官得分布l消除决定于药物向消除决定于药物向代谢排泄器官得分布代谢排泄器官得分布l分布与药效和毒性分布与药效和毒性密切相关密切相关l血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率l药物向组织分布及蓄积药物向组织分布及蓄积l药物向中枢神经系统中得分布药物向中枢神经系统中得分布l生理屏障生理屏障影响药物分布得因素影响药物分布得因素血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率l药物与血浆蛋白结合得程度常以结合药物得药物与血浆蛋白结合得程度常以结合药物得浓度与总浓度比值表示浓度与总浓度比值表示l结合率大于结合率大于0 0、9 9,表示高度结合表示高度结合u酸性药物与白蛋白结合酸性药物与白蛋白结合u碱性药物与碱性药物与11酸性糖蛋白或脂蛋白结合酸性糖蛋白或脂蛋白结合u内源性物质及维生素等主要与球蛋白结合内源性物质及维生素等主要与球蛋白结合药动学药动学:游离型游离型or总浓度总浓度l结合就是可逆得结合就是可逆得,结合与解离动态平衡结合与解离动态平衡l饱和性饱和性u达饱和时达饱和时,再增加药量再增加药量,浓度骤增浓度骤增l竞争性竞争性:两种药物竞争血浆蛋白得同一结合两种药物竞争血浆蛋白得同一结合部位可使蛋白结合率高得药物在血浆中得部位可使蛋白结合率高得药物在血浆中得游离浓度显著增加游离浓度显著增加,产生毒性反应产生毒性反应l血浆蛋白过少血浆蛋白过少,药效增强或中毒药效增强或中毒蛋白结合率临床意义蛋白结合率临床意义药物向组织分布及蓄积药物向组织分布及蓄积l药物进入组织细胞多属被动扩散药物进入组织细胞多属被动扩散l脑肝肾血流丰富脑肝肾血流丰富;肌肉皮肤慢而少肌肉皮肤慢而少l膜得通透性膜得通透性:肾毛细管内皮膜孔大肾毛细管内皮膜孔大;肝静脉肝静脉窦缺乏完整得内皮窦缺乏完整得内皮l蓄积蓄积:药物与组织成分可逆得非特异结合药物与组织成分可逆得非特异结合,使组织浓度高于血浆浓度使组织浓度高于血浆浓度l小分子药物小分子药物(200(200800)800)易吸收易吸收l胞内胞内pH7pH7、0,0,胞外胞外pH7pH7、4,4,弱酸性药物易进弱酸性药物易进入入l血血脑屏障脑屏障:脑组织得毛细血管内皮细胞紧脑组织得毛细血管内皮细胞紧密相连密相连,不具小孔和吞饮小泡不具小孔和吞饮小泡,且外表面被且外表面被星形胶质细胞包围星形胶质细胞包围l被动扩散为主被动扩散为主:取决于脂溶性和解离度取决于脂溶性和解离度l乙醚、硫喷妥等易进入乙醚、硫喷妥等易进入药物向中枢神经系统中得分布药物向中枢神经系统中得分布胎儿与母体循环系统之间得屏障称为胎盘屏胎儿与母体循环系统之间得屏障称为胎盘屏障障(Placental barriers)水溶性和解离型药物不易通过水溶性和解离型药物不易通过,脂溶性高得脂溶性高得药物能通过药物能通过胎盘屏障胎盘屏障定义定义:药物进入体内后药物进入体内后,发生化学结构上得变发生化学结构上得变化化,也称为生物转化也称为生物转化代谢得临床意义代谢得临床意义l药效活性增加或减少药效活性增加或减少l毒性增加或减少毒性增加或减少l极性极性(连接基团和极性集团连接基团和极性集团)得增加或得增加或减少减少代代 谢谢代谢过程并不完全等同于解毒过程代谢过程并不完全等同于解毒过程生物转化分为两相生物转化分为两相l相反应相反应:包括氧化、还原或水解包括氧化、还原或水解,主要由细主要由细胞色素胞色素P450执行执行l相反应相反应:结合反应结合反应,UGT常见常见l年龄年龄:胎儿和新生儿肝微粒体中药物代谢酶胎儿和新生儿肝微粒体中药物代谢酶活性很低活性很低;老年人得药物代谢功能降低老年人得药物代谢功能降低l遗传差异遗传差异:种族种族(异烟肼异烟肼)和个体间遗传因素和个体间遗传因素影响影响(G6PDH);药物代谢酶多态性分布药物代谢酶多态性分布l病理状态病理状态影响药物代谢得因素影响药物代谢得因素l诱导剂诱导剂:苯巴比妥、苯妥英钠、卡马西平、利苯巴比妥、苯妥英钠、卡马西平、利福平、水合氯醛、灰黄霉素福平、水合氯醛、灰黄霉素u共同特点共同特点:亲脂、易与细胞色素亲脂、易与细胞色素P450结合结合并具有较长得半衰期并具有较长得半衰期u本质本质:药物增加酶得产量药物增加酶得产量l抑制剂抑制剂:氯霉素、氯霉素、PAS、异烟肼、保泰松、西、异烟肼、保泰松、西米替丁、双香豆素、酮康唑、红霉素米替丁、双香豆素、酮康唑、红霉素u 本质本质:药物抑制酶得活性药物抑制酶得活性 药物诱导和抑制药物诱导和抑制P450P450与与CYPCYP底物特异性和代谢谱有交叉性底物特异性和代谢谱有交叉性l定义定义:药物原形或其代谢产物通过排泄药物原形或其代谢产物通过排泄器官排出体外得过程器官排出体外得过程l途径途径:药物可通过肾、肺、胆囊、唾液、药物可通过肾、肺、胆囊、唾液、乳腺、汗腺等排泄乳腺、汗腺等排泄排排 泄泄髓袢髓袢近球小管近球小管远曲小管远曲小管肾排泄肾排泄 肾脏就是最重要得排泄器肾脏就是最重要得排泄器官官肾脏肾脏-肾单位肾单位-肾小管肾小管l滤过滤过:游离药物及其代谢物通过肾小球滤过游离药物及其代谢物通过肾小球滤过进入肾小管进入肾小管l分泌分泌:弱酸性药物载体弱酸性药物载体,弱碱性药物载体弱碱性药物载体,多多为主动转运为主动转运;均为非特异性均为非特异性,可发生竞争性抑可发生竞争性抑制制l重吸收重吸收:肾小管就是脂类屏障肾小管就是脂类屏障,重吸收主要就重吸收主要就是简单扩散是简单扩散脂溶性大得药物易被再吸收脂溶性大得药物易被再吸收代谢物极性通常大于原形代谢物极性通常大于原形,易被排泄易被排泄尿液尿液pHpH影响重吸收影响重吸收药物肾排泄过程药物肾排泄过程碱性酸排碱性酸排、酸性碱排酸性碱排至少有三个独立载体主动转运系统至少有三个独立载体主动转运系统:l阴离子转运系统阴离子转运系统:有机酸类如对氨基马尿酸、有机酸类如对氨基马尿酸、磺溴酞、青霉素等磺溴酞、青霉素等l阳离子转运系统阳离子转运系统:有机碱奎宁、红霉素有机碱奎宁、红霉素l中性化合物转运系统中性化合物转运系统:如强心苷等如强心苷等l肝脏排泌有机酸和有机碱至胆汁得机制也存肝脏排泌有机酸和有机碱至胆汁得机制也存在同类药物相互竞争得现象在同类药物相互竞争得现象胆汁排泄胆汁排泄胆汁排泄胆汁排泄-肝肠循环肝肠循环:地高辛地高辛l药物与葡萄糖醛药物与葡萄糖醛酸等结合酸等结合l排入胆汁排入胆汁l随胆汁到达小肠随胆汁到达小肠后被水解后被水解l游离药物被重吸游离药物被重吸收收l房室模型房室模型l消除速率过程消除速率过程l药代动力学参数及其意义药代动力学参数及其意义l药代动力学参数计算药代动力学参数计算第第3 3节节 药代动力学基本原理药代动力学基本原理l体内某些部位得转运速率相同体内某些部位得转运速率相同,均可归为一均可归为一个房室个房室l房室得划分与解剖位置或生理功能无关房室得划分与解剖位置或生理功能无关l在多数药代动力学模型中在多数药代动力学模型中,药物可进入该房药物可进入该房室室,又可从该房室流出又可从该房室流出,称为开放系统称为开放系统(open systems)房室模型房室模型l假定身体为一同质单元假定身体为一同质单元,药物瞬时分布到全药物瞬时分布到全身体液身体液,使药物在血液和各组织器官达到动使药物在血液和各组织器官达到动态平衡态平衡l药动学曲线只反应消除过程药动学曲线只反应消除过程CtlogCt开放一室模型开放一室模型open one-partment modell中央室中央室:血流丰富血流丰富,分布快分布快;包括血液包括血液,细胞细胞外液以及心、肝、肾等外液以及心、肝、肾等l周边室周边室:血流少血流少,分不慢分不慢;脂肪脂肪,皮肤皮肤,肌肉等肌肉等l曲线反应分布与消除曲线反应分布与消除;大多数药物适用大多数药物适用开放二室模型开放二室模型open two-partment model消除速率过程消除速率过程l通常按药物转运速度与药物量或浓度之间通常按药物转运速度与药物量或浓度之间得关系得关系,将药物得转运过程分为一级、零级将药物得转运过程分为一级、零级和米曼速率过程和米曼速率过程l排泄排泄,可理解为由体内转运至体外可理解为由体内转运至体外l药物得代谢和排泄都就是药物消除药物得代谢和排泄都就是药物消除一级速率过程一级速率过程大多数药物以被动扩散转运大多数药物以被动扩散转运,速率与体内即时速率与体内即时药量或浓度成正比药量或浓度成正比,称一级速率过程称一级速率过程l消除速率与血药浓度有关消除速率与血药浓度有关,属定比消除属定比消除lK T1/2等药动学参数固定等药动学参数固定l又称线性动力学过程又称线性动力学过程X X为体内可转运得药量为体内可转运得药量,k k为一级速率常数为一级速率常数C-T logC-T零级速率过程零级速率过程l药物得消除速率恒定药物得消除速率恒定,与药物浓度无关与药物浓度无关,称称零级动力学零级动力学,等量转运等量转运l特点特点:通常为主动转运通常为主动转运,饱和限速饱和限速l苯妥英钠、阿司匹林、双香豆素及丙磺舒苯妥英钠、阿司匹林、双香豆素及丙磺舒得消除属零级速率过程得消除属零级速率过程式中式中k k为零级速率常数为零级速率常数C-TlogC-Tl当当CCK Km m,-dC/dt=-dC/dt=V Vm ml当当C CK Km m,-dC/dt=-dC/dt=V Vm*C/m*C/K Km m米曼氏速率过程米曼氏速率过程米曼氏速率过程米曼氏速率过程l定义定义:药物消除低浓度时为一级速率过程药物消除低浓度时为一级速率过程,而在高浓度时由于酶系统饱和而在高浓度时由于酶系统饱和,为零级过程为零级过程,称为米称为米曼氏速率过程曼氏速率过程l当药物浓度远小于当药物浓度远小于KmKm时时,可用一级速率过程可用一级速率过程近似计算近似计算l当药物浓度明显超过消除过程当药物浓度明显超过消除过程KmKm时时,可用零可用零级速率过程近似计算级速率过程近似计算l又称混合动力学过程又称混合动力学过程C-TC-T曲线曲线lnC-TlnC-T曲线曲线一级一级一级一级零级零级零级零级米米-曼氏曼氏米米-曼氏曼氏l 半衰期半衰期l 表观分布容积表观分布容积l 清除率清除率l 药药-时曲线与曲线下面积时曲线与曲线下面积l 生物利用度生物利用度l 稳态血药浓度稳态血药浓度药代动力学参数及其意义药代动力学参数及其意义药物得分布相与消除相药物得分布相与消除相l定义定义:包括分布半衰期和消除半衰期包括分布半衰期和消除半衰期,其中其中消除半衰期最为重要消除半衰期最为重要,代表药物消除一半代表药物消除一半所需要得时间所需要得时间l特点特点:一级速率过程得消除半衰期与剂量一级速率过程得消除半衰期与剂量无关无关,而消除速率常数成反比而消除速率常数成反比,因而半衰期因而半衰期为常数为常数半衰期半衰期(half life,t1/2)t1/2,t1/2=0、693/Ke注意事项注意事项l肝肾功能降低时消除速率下降肝肾功能降低时消除速率下降,药物可能蓄药物可能蓄积导致中毒积导致中毒l重复给药时由于药物代谢酶得诱导和抑制重复给药时由于药物代谢酶得诱导和抑制,导致半衰期发生变化导致半衰期发生变化l缓释制剂使药物吸收延长从而改变了药物得缓释制剂使药物吸收延长从而改变了药物得表观半衰期表观半衰期,药物消除速率并未改变药物消除速率并未改变l由于某些组织储存药物或产生活性代谢物由于某些组织储存药物或产生活性代谢物,效应半衰期可能长于消除半衰期效应半衰期可能长于消除半衰期Css时100 mg 1 half-life、50 2 half-lives 25 3 half-lives、12、5 4 half-lives 6、25 5 half-lives 3、125l停药停药5 5个半衰期后个半衰期后,体内药物基本全部消除体内药物基本全部消除l连续给药连续给药5 5次次,体内药物浓度达到稳态体内药物浓度达到稳态l首剂量加倍首剂量加倍,迅速达到稳态迅速达到稳态5 half-lives=3/100消除半衰期得临床意义消除半衰期得临床意义Give 100*5 dosage 1 3、125、96、875 dosage 2 6、2593、75 dosage 3、12、587、5 dosage 4 25 75 dosage 5、50 505 half-lives=97/100表观分布容积表观分布容积(Vd)l定义定义:按所知血药浓度均匀分布全部药量按所知血药浓度均匀分布全部药量所需得容积所需得容积l不真正反映体液得容积或生理空间不真正反映体液得容积或生理空间 动物体重动物体重10kg10kg,剂量剂量10mg 10mg A A药药 10mg/L,Vd=1L 10mg/L,Vd=1L 血中分布血中分布(5)(100)(100)Vd 表观分布容积表观分布容积Vd=药量药量/浓度浓度实际上实际上10kg动物不可能就是动物不可能就是1L或或100Ll反映药物分布广泛程度或组织结合程度反映药物分布广泛程度或组织结合程度l低脂溶性、血浆蛋白结合率高、与组织结低脂溶性、血浆蛋白结合率高、与组织结合低得药物合低得药物VdVd较小较小,如水杨酸、磺胺、青如水杨酸、磺胺、青零素及抗凝药零素及抗凝药l高脂溶性、血浆蛋白结合率低、与组织结高脂溶性、血浆蛋白结合率低、与组织结合多得药物合多得药物VdVd较大较大,如洋地黄、氨茶碱、如洋地黄、氨茶碱、奎尼丁及三环类抗抑郁药等奎尼丁及三环类抗抑郁药等VdVd得临床意义得临床意义计算公式计算公式:清除率清除率(Clearance,Cl)定义定义:指单位时间内机体消除掉药物得能力指单位时间内机体消除掉药物得能力,用血浆容积表示用血浆容积表示,单位就是单位就是ml/minml/minl体内药量随时间变化体内药量随时间变化,ClCl仍就是一定值仍就是一定值l总清除率等于肾清除率和肾外清除率之和总清除率等于肾清除率和肾外清除率之和(后者包括肝、胆汁、唾液、肺、皮肤及生后者包括肝、胆汁、唾液、肺、皮肤及生物转化等物转化等)lClCl比半衰期更具有明确得生理学意义比半衰期更具有明确得生理学意义,不同不同人对同一药物得消除半衰期可有数倍之差人对同一药物得消除半衰期可有数倍之差,而而ClCl相近相近特点特点:l以时间为横坐标以时间为横坐标,以药物得特征数量为纵以药物得特征数量为纵坐标作出得各种曲线坐标作出得各种曲线l药时曲线下得面积代表一次用药后得吸药时曲线下得面积代表一次用药后得吸收总量收总量,反映药物得吸收程度和速度反映药物得吸收程度和速度药药-时曲线与曲线下面积时曲线与曲线下面积(area under concentration-time curve,AUC)生物利用度生物利用度 (bioavailability)l定义定义:就是药物吸收进入血液循环速度与就是药物吸收进入血液循环速度与程度得量度程度得量度l生物利用度生物利用度:药物进入全身血循环得相对药物进入全身血循环得相对量量(AUC)(AUC),表示吸收程度表示吸收程度l生物利用度取决于药物制剂得物理性质生物利用度取决于药物制剂得物理性质,包包括溶解度、颗粒大小、赋形剂等括溶解度、颗粒大小、赋形剂等l化学等值化学等值/生物等效生物等效/治疗等效治疗等效l生物等效性研究生物等效性研究:AUCAUC、CmaxCmax、TmaxTmax临床意义临床意义l定义定义:药物固定时间间隔和剂量多次给药药物固定时间间隔和剂量多次给药,则血药浓度逐次叠加则血药浓度逐次叠加,直至在一定水平上直至在一定水平上下波动下波动,该范围即称为稳态浓度该范围即称为稳态浓度l最大稳态血药浓度最大稳态血药浓度(Css)max,最小稳态血最小稳态血药浓度药浓度(Css)minl平均稳态血药浓度平均稳态血药浓度(Css)非常有用非常有用,但并非但并非最高值与最低值得代数平均值最高值与最低值得代数平均值稳态血药浓度稳态血药浓度(steady-state plasma-concentration,Css)l5 5个个t1/2时时,血浓度血浓度,已接近达到最大值得已接近达到最大值得97%97%,可认为已达稳态可认为已达稳态l首次剂量加倍可使血药浓度迅速达稳首次剂量加倍可使血药浓度迅速达稳lCssCss与每日总剂量成正比与每日总剂量成正比;用药次数多用药次数多,波动波动幅度小幅度小;反之亦然反之亦然临床意义临床意义l群体药代动力学及其临床应用群体药代动力学及其临床应用l手性药物得药代动力学研究手性药物得药代动力学研究l中药药代动力学研究中药药代动力学研究第第4 4节节 临床药代动力学研究进展临床药代动力学研究进展群体药代动力学及其临床应用群体药代动力学及其临床应用重病患者、儿童及老年病人中采用频繁取重病患者、儿童及老年病人中采用频繁取血、较严格得取样时间研究治疗药物得药血、较严格得取样时间研究治疗药物得药代动力学往往非常困难。为此引入了群体代动力学往往非常困难。为此引入了群体药动学得概念药动学得概念概概 念念:l群体药动学群体药动学:用群体分析法用群体分析法,定量考察患者群定量考察患者群体中药物浓度得决定因素体中药物浓度得决定因素l群体分析法群体分析法:用经典药动学基本原理结合统用经典药动学基本原理结合统计学方法研究群体参数得分布特征计学方法研究群体参数得分布特征,即典型药即典型药动学参数和群体变异动学参数和群体变异l19771977年提出群体药代动力学得概念与非线性年提出群体药代动力学得概念与非线性混合效应模型混合效应模型 (NONMEM,nonlinear mixed effect model)群体药动学具有以下优点群体药动学具有以下优点l取样点少取样点少,适合临床开展适合临床开展,易为病人接受易为病人接受l定量考察患者生理、病理因素对药代动力定量考察患者生理、病理因素对药代动力学参数得影响学参数得影响,以及各种随机效应以及各种随机效应l群体药代动力学参数得估算群体药代动力学参数得估算,对于特殊群体对于特殊群体个体化给有重要意义个体化给有重要意义l群体药代动力学原理适用于群体药效学、群体药代动力学原理适用于群体药效学、群体药动药效学群体药动药效学(PK-PD)(PK-PD)研究研究l光学特征不同光学特征不同,物理化学性质大致相同物理化学性质大致相同l不同得立体构象不同得立体构象,药动学得差异显著药动学得差异显著l不同立体构象得手性对应活性相差很大不同立体构象得手性对应活性相差很大(左氧氟沙星左氧氟沙星,优映体、劣映体优映体、劣映体)手性药物得药代动力学研究手性药物得药代动力学研究临床中得手性药物临床中得手性药物l被动扩散被动扩散,几乎没有差异几乎没有差异l主动转运方式参与时主动转运方式参与时,转运蛋白与药物相转运蛋白与药物相互作用互作用吸收过程中手性特征得影响吸收过程中手性特征得影响L-MTX含谷氨酸含谷氨酸,低浓度时主动转运低浓度时主动转运D-MTX在高浓度时被动吸收在高浓度时被动吸收l血浆蛋白得结合血浆蛋白得结合:白蛋白白蛋白(50-60%)与与1 1酸酸性糖蛋白性糖蛋白(3%)(3%)l血浆蛋白结合得立体选择性影响药效血浆蛋白结合得立体选择性影响药效分布过程中手性特征得影响分布过程中手性特征得影响华法林华法林S/R体外体外6-8倍倍,体内体内2-5倍倍代谢过程中手性特征得影响代谢过程中手性特征得影响l底物离体选择性底物离体选择性l产物立体选择性产物立体选择性l底物产物立体选择性底物产物立体选择性l手性反转手性反转抑制环氧酶抑制环氧酶S/RS/R体外约体外约160160倍倍,体内体内1 1、4 4倍倍体内体内R R型代谢转化为型代谢转化为S S型型该类药物大多为消旋体给药该类药物大多为消旋体给药布洛芬布洛芬排泄过程中手性特征得影响排泄过程中手性特征得影响l蛋白结合得立体选择性间接影响药物排泄蛋白结合得立体选择性间接影响药物排泄l肾小管分泌和重吸收属主动转运肾小管分泌和重吸收属主动转运,有载体参有载体参与与,具有立体选择性具有立体选择性维拉帕米及代谢物维拉帕米及代谢物:S型型蛋白结合率低蛋白结合率低,清除率高清除率高氧氟沙星氧氟沙星:R型抑制型抑制S型得型得主动分泌主动分泌,清除率降低清除率降低中药药代动力学研究中药药代动力学研究l中药复方成分复杂中药复方成分复杂,干扰因素多干扰因素多,因此其因此其药动学研究不同于西药药动学研究不同于西药,有较大得难度有较大得难度l阐明和完善中药复方组方原理及其作用阐明和完善中药复方组方原理及其作用机制机制,获取中药复方药动学参数获取中药复方药动学参数l发现新活性代谢产物和创新中药新药发现新活性代谢产物和创新中药新药中药现代化中药现代化:指纹图谱指纹图谱 血药浓度法血药浓度法缺点缺点:l中药复方有效成分难以确定中药复方有效成分难以确定l效应具多重性效应具多重性,单一成分不能完全反映中单一成分不能完全反映中药得活性药得活性l中药成分复杂中药成分复杂,对检测方法要求高对检测方法要求高 应用药动学原理应用药动学原理,通过测定已知药效成分通过测定已知药效成分在体液中得浓度在体液中得浓度,计算药动学参数计算药动学参数