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7-yyb-肿瘤免疫治疗临床应用及进展(4学时)20170331医学PPT课件.ppt
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1、 肿瘤免疫治疗肿瘤免疫治疗临床应用及进展临床应用及进展 -肿瘤生物治疗学基础与临床肿瘤生物治疗学基础与临床福建医科大学教学医院福建省肿瘤医院福建省肿瘤转化医学重点实验室叶韵斌教学目的与要求教学目的与要求熟悉肿瘤免疫治疗的策略和方法熟悉肿瘤免疫治疗的策略和方法认认识识免免疫疫治治疗疗在在肿肿瘤瘤综综合合治治疗疗中中的的地位和作用地位和作用了解肿瘤免疫治疗的最新进展了解肿瘤免疫治疗的最新进展一、肿瘤一、肿瘤的免疫治疗的免疫治疗 基本原理基本原理:提高肿瘤抗原免疫原性,激发和增强机体抗肿瘤免疫应答,提高肿瘤对抗瘤免疫效应的敏感性,在体内外诱生肿瘤特异性效应细胞和分子等。抗肿瘤免疫治疗包括主动免疫治疗
2、、被动免疫治疗。1 1、干扰素、干扰素1)I型干扰素:由单核巨噬细胞、病毒诱导的成纤维细胞、转化的B细胞产生 种类:IFN-、IFN-、IFN-、IFN-等 作用:抑制肿瘤细胞周期、诱导细胞凋亡 调节免疫反应 感染肿瘤血管生成 其它作用:抗病毒2)II型干扰素:由活化的T细胞、原始的Th0细胞和NK细胞产生 种类:IFN-作用:激活巨噬细胞、NK细胞等直接杀伤癌细胞 延长细胞周期、抑制肿瘤细胞的生长和增殖 促进MHC-I、II类分子和抗原递呈细胞尚共刺激分子的表达 在干扰素的调节下,IFN-可诱导Th0向Th1分化,抑制向Th2分化,增强细胞免疫和CTL的杀伤活性临床药物:基因工程产品,已国产
3、化。干扰灵、赛若金、因特芬、派罗欣。(一)细胞因子治疗(一)细胞因子治疗适适应应症症:干扰素主要用于治疗晚期毛细胞白血病、肾癌、黑色素瘤、kaposi肉瘤、慢性粒细胞性白血病和中低度恶性非霍奇金淋巴瘤,其他曾用于骨肉瘤、乳腺癌、多发性骨髓瘤、头颈部癌和膀胱癌等。对慢性乙、丙型肝炎也有效。用用法法:第1周300万单位,皮下注射,每周23次,第2周每次加到500600万单位,第3周加到9001000万单位连续6周,共8周为1疗程。干扰素亦可局部注射(瘤周浸润)、腔内注射(癌性胸腹腔积液)或膀胱内灌注。毒毒副副作作用用:高剂量干扰素具有一般生物制剂的反应即发热、流感样症状,肌肉酸痛等,其次是轻度骨髓
4、抑制。一般对肝肾功能无影响,少数有转氨酶、血肌酐升高。2 2、白细胞介素、白细胞介素-2-2(IL-2)IL-2)来源:主要由激活的T淋巴细胞分泌和表达,此外NK、转化的B细胞和LAK细胞也可产生 作用:促进T细胞增殖及相应的细胞因子分泌 刺激NK生长并增强其杀细胞活性 诱导LAK、NK、TIL扩增及细胞因子的分泌 促进B细胞分化、增殖和产生抗体 参与机体的炎症反应、抗肿瘤免疫反应和移植排斥反应临床药物:基因工程IL-2 欣吉尔、德路生、远策欣。适适应应症症:用于肾细胞癌、黑色素瘤、乳腺癌、膀胱癌、肝癌、直肠癌、淋巴瘤、肺癌等恶性肿瘤的治疗。用于癌性胸腹水的控制。用于手术后、放疗及化疗后的肿瘤
5、治疗,可增强机体免疫功能。也用于自身免疫性疾病和病毒性、细菌性疾病的治疗,如乙肝、结核病。用用法法:1)胸腹腔注射 100-200万IU/次,每周1-2次,2-4周为一疗程。2)局部注射 根据癌灶大小决定剂量,每次每个病灶不少于610万IU,隔日1次,4周为一疗程。3)皮下注射 60-100万IU/m3,每日1次,每周5次,4周为一疗程。4)静脉滴注 40-80万IUIU/m3,每日1次,缓慢滴注,每周5次,4周为一疗程。毒毒副副作作用用:治疗中常见副反应为发热、寒战、乏力、恶心、轻度食欲下降等。其他少见的副反应包括局部反应、皮疹、血压下降、水潴留、转氨酶升高等。这些副反应多为轻度、易耐受,停
6、药后可自行缓解。必要时可给与消炎痛或给予升压等措施对症处理。3 3、ILIL-1212 主主要要是是由由抗抗原原呈呈递递细细胞胞(如如单单核核巨巨噬噬细细胞胞、树树突突细细胞胞及及B B淋淋巴细胞产生)巴细胞产生)作用:作用:诱导诱导Th0Th0分化为分化为Th1Th1,增强细胞免疫应答,增强细胞免疫应答 促进促进NKNK、T T细胞增殖,诱导细胞增殖,诱导LAKLAK、TILTIL产生,产生,并增强上述细胞的杀伤功能并增强上述细胞的杀伤功能 诱导诱导Th1Th1、NKNK分泌分泌IFN-IFN-促进巨噬细胞分泌一氧化氮,杀伤肿瘤细胞促进巨噬细胞分泌一氧化氮,杀伤肿瘤细胞 抑制肿瘤血管的生成抑
7、制肿瘤血管的生成 增强肿瘤细胞表达增强肿瘤细胞表达MHC-I IIMHC-I II类分子,提高肿类分子,提高肿 瘤细胞对免疫效应细胞的易感性瘤细胞对免疫效应细胞的易感性 增加抗原递呈细胞对肿瘤抗原的递呈功能增加抗原递呈细胞对肿瘤抗原的递呈功能动物试验动物试验:应用基因工程技术,将IL-12基因导入肿瘤细胞、树突细胞、成纤维细胞等,制成肿瘤疫苗,使IL-12在局部分泌,诱发机体的抗肿瘤免疫。临床试验临床试验:重组人(rHu)IL-12治疗慢性乙型肝炎,效应与剂量相关,但较大剂量较易有不良反应,IL-12能恢复由实体瘤转移患者PBMC获得的NK细胞活性,IL12还能增强毛细胞白血病患者NK细胞活性
8、,IL-12抗肿瘤作用4 4、IL-4IL-4主要由活化的T淋巴细胞(特别是Th2细胞)产生。作作用用:促进休止期的B细胞活化,促进B细胞分泌IgE,增加B细胞的抗原递呈功能,促进体液免疫应答。维持胸腺细胞和活化T细胞的生长,诱导Th2产生,抑 制Th1分泌细胞因子。诱导NK细胞增殖。激活巨噬细胞,促进其抗原递呈和杀伤肿瘤细胞的作用。诱导外周血单个核细胞分泌M-CSF和G-CSF,增强中性粒细胞介导的吞噬、杀伤功能和抗体依赖性细胞介导的细胞毒效应(ADCC)应用应用:主要用于DC细胞的诱导、扩增。5 5、肿瘤坏死因子、肿瘤坏死因子TNFTNF1 1)TNF-TNF-:主要来源于LPS、细菌DN
9、A等抗原分子激活的单核巨噬细胞、其它细胞如T淋巴细胞、B淋巴细胞等产生的。作用:影响免疫反应过程 影响非免疫细胞 促进细胞因子分泌 调控细胞凋亡 全身反应2 2)TNF-TNF-:主要由Th1、CD8T细胞和早期的B细胞产生作用作用:是炎症过程的重要组成成分6 6、集落刺激因子、集落刺激因子 是一种低分子量糖蛋白,能够在体内外选择性刺激造血干细胞增生、分化成某一谱系的细胞分 类:G-CSF,M-CSF,GM-CSF,IL-3,EPO,SCF7 7、胸腺素、胸腺素 分为两族 作用:1)具有免疫增强作用,可促进T细 胞、NK、LAK等细胞的增殖及杀伤 活性 2)参与细胞骨架的形成,通过对 肌动蛋白
10、的调节,参与某些肿瘤的 转移(二)肿瘤的主动免疫治疗(二)肿瘤的主动免疫治疗 应用肿瘤抗原或模拟肿瘤抗原的疫苗刺激机体免疫系统,激发或增强机体的抗肿瘤特异性免疫应答,阻止肿瘤生长、扩散和复发。肿瘤疫苗肿瘤疫苗 肿瘤疫苗与传统疫苗在概念上不同,它主要不是用于肿瘤的预防,而是通过瘤苗的接种来刺激机体对肿瘤的免疫应答来治疗肿瘤。该法应用的前提是肿瘤抗原能刺激机体产生免疫反应。对手术后清除微小转移瘤灶和隐匿瘤、预防肿瘤转移和复发有较好的效果。1、肿瘤细胞疫苗 即即通通过过自自体体肿肿瘤瘤细细胞胞粗粗提提取取物物,经经物物理理化化学学或或生生物物手手段段处处理理后后抑抑制制其其生生长长能能力力,保保持持
11、其其免免疫疫原原性性,需加入佐剂如卡介苗等以增强免疫原性。需加入佐剂如卡介苗等以增强免疫原性。2、肿瘤基因工程疫苗 肿瘤基因工程疫苗通过基因重组技术,将目的基因导入受体细胞而制备的疫苗。2 2、肿瘤基因工程疫苗、肿瘤基因工程疫苗1)1)、提高机体抗肿瘤能力、提高机体抗肿瘤能力 将外源基因导入免疫细胞,其表达产物作用于免疫细胞,促进免疫细胞生长、分化,从而提高机体的抗肿瘤能力。目前研究较多的是细胞因子基因的转导,如IL-2、IL-4、IL-6、IL-12、IL-15、IL-18、IFN-以及GM-CSF等。实验显示,在各种细胞因子中,以GMCSF基因修饰的肿瘤细胞疫苗效果最好,这与其诱导DC成熟
12、有关。2)2)、增强肿瘤免疫原性、增强肿瘤免疫原性 通过表达肿瘤所缺乏的某些分子,以增强其免疫原性。如将B7基因导入具有肿瘤抗原的肿瘤细胞,不仅能恢复肿瘤特异性免疫反应,也可增强IL-2的抗瘤活性。一些肿瘤相关抗原(TAA)基因的转导研究,显示也可以增强其免疫原性,如CEA、AFP、gp100、MART-1。3)3)、基因产物直接杀伤瘤细胞、基因产物直接杀伤瘤细胞 如TNF基因导入肿瘤细胞可使局部持续分泌TNF、从而直接杀伤肿瘤细胞。3、肽疫苗8-108-10个氨基酸的多肽是个氨基酸的多肽是T T细胞识别的基础细胞识别的基础肽疫苗主要包括以下二种:1)、癌基因、抑癌基因突变肽疫苗 目前已合成的
13、p21-K-Ras-125突变肽、EGFRvIII突变肽和Her2/neu肽等。2)、病毒相关疫苗 如EB病毒与鼻咽癌、Burkitt淋巴瘤,HBV与肝癌,人类T细胞白血病病毒与成人T细胞白血病。OncophageOncophage(VitespenVitespen)通过加工、纯化自体肿瘤细胞的gp96等热休克蛋白HSP,获得大量肿瘤抗原。一项III 期临床研究中728 肾癌术后随机分为观察组和治疗组结果:复发率 观察组 治疗组 P值 全部 27.3%25.0%0.384 I+II期 27.0%15.2%0.056 III+IV 27.5%32.0%0.686 中危患者*30.9%16.3%0
14、.004 中危患者*:I/II期低分化/III期高分化 俄罗斯2008-4-9批准Oncophage 用于中危肾癌的辅助治疗。Lancet.2008(9633):1454 4、核酸疫苗 核酸疫苗是由能引起保护性免疫反应的抗原基因片段及其载体构建而成。包括DNA疫苗和RNA疫苗。4、核酸疫苗5、抗独特型抗体疫苗 肿瘤抗原可诱导抗体(Ab1)产生,该抗体可变区的独特型决定簇具有免疫源性,可诱导抗体Ab2产生,称为抗独特性抗体。也是一种抗抗体。在这些Ab2中,有的可模拟原来的抗原结构诱导抗原的特异性免疫反应,可作为肿瘤疫苗应用。这这种种疫疫苗苗的的特特点点是是,它它既既不不是是天天然然抗抗原原的的本
15、本身身,也也不不是是人人工工合合成成的的抗抗原原自自身身,而而是是抗抗原原本本身身的的“摸摸拟拟物物”,当当用用这这种种疫疫苗苗接接种种时时,机机体体虽虽然然没没有有直直接接接接触触抗抗原原,却却能能产产生生对对相相应应抗抗原的免疫应答原的免疫应答具有抗原放大效应具有抗原放大效应已进入已进入、期临床期临床的的抗独特型抗体抗独特型抗体:卵巢癌相关抗原CA125的独特型疫苗:AcA125黑色素瘤的独特性疫苗:BEC2、TriGem等淋巴瘤的独特性疫苗:Id-KLH乳腺癌的独特性疫苗:1E10结直肠癌的独特性疫苗:105AD76 6、树突状细胞(、树突状细胞(DCDC)疫苗)疫苗 肿瘤抗原属于内源性
16、抗原,机体主要依靠CTL免疫应答杀伤肿瘤细胞。但肿瘤细胞表面的MHC-抗原肽段复合物表达水平低,需要经体内抗原提呈细胞加工、处理,提供诱导T细胞活化的第二信号,才能激发肿瘤特异性CTL的产生。由于DC在诱导体液免疫应答和细胞免疫应答中的重要功能,目前认为,DC在启动抗肿瘤免疫的抗原呈递中发挥重要作用。Dendritic cells connect innate immunity and adaptive immunity人DC至少有三条来自于不同前体细胞的发育途径:1)CD34+细胞分化为DC2)外周血单核细胞分化为DC3)淋巴样DC前体细胞分化途径临床应用临床应用治疗恶性淋巴瘤治疗恶性淋巴瘤
17、 肿瘤抗原可以基因、多肽、蛋白、甚至完整细胞的形式负荷给DC,因此DC疫苗的制备明显比基因修饰的肿瘤细胞疫苗容易,因而促进了DC疫苗进入临床试验。1996美国斯坦福大学的Hsu等首先采用抗独特型抗体负荷的DC疫苗治疗了4例B细胞型淋巴瘤,3例获部分缓解。抗原冲击抗原冲击DCDC治疗乳腺癌(治疗乳腺癌(I/III/II期临床)期临床)病人:病人:高表达高表达HER2的转移性乳腺癌病人的转移性乳腺癌病人16例例方法:方法:HER500冲击的自体冲击的自体APC 2108 to 5109,二周一次,共三次。二周一次,共三次。副作用:主要为寒战和发热,没有副作用:主要为寒战和发热,没有3-4级的毒副反
18、应级的毒副反应结果:结果:12个可评价的病人,个可评价的病人,1例例PR 结论:结论:HER500冲击的自体冲击的自体DC使用安全,有一定使用安全,有一定 疗效,但效率仍不够高。疗效,但效率仍不够高。J.W.Kylstra,et al.ASCO 2003治疗转移性肾癌(治疗转移性肾癌(I/III/II期临床)期临床)病人:病人:转移性肾癌转移性肾癌 15例例方方法法:肿肿瘤瘤细细胞胞溶溶解解物物冲冲击击的的DC 3.95106 淋淋巴巴结内注射结内注射副作用:副作用:无明显的毒副作用无明显的毒副作用结结 果果:7例例 进进 展展,7例例 稳稳 定定,1例例 部部 分分 退退 缩缩 (14.41
19、06细胞细胞)结结论论:肿肿瘤瘤细细胞胞溶溶解解物物冲冲击击的的DC,即即使使在在有有大大负负荷荷肿肿瘤瘤时时也也有有效效,在在大大剂剂量量使使用用时时更更有有效效,无无毒毒副副作作用用。Marten A,et al.Cancer Marten A,et al.Cancer ImmunolImmunol ImmunotherImmunother.2002.2002 PROVENGE(sipuleucel-T)ProvengeProvenge是是PA2024 PA2024(GM-CSF(GM-CSF和和PAPPAP的的融融合合蛋蛋白白)与与自自身身树树突突状状细细胞胞孵孵育后获得的自体育后获得的
20、自体DCDC细胞疫苗细胞疫苗。III期期研研究究设设计计:127例例无无症症状状激激素素治治疗疗无无效效的的转转移移性性前前列列腺腺癌癌患患者者,以以2:1比比例例接接受受sipuleucel-T(2周周1次次,连连续续3次次)或或安安慰慰剂剂治治疗疗,3 3月月后后曲曲线线分分离。离。J Clin Oncol.2006:3089DC Vax-Brain患者DC细胞经自体肿瘤细胞刺激后获得。胶质瘤手术联合放化疗的MS为14.6个月,TTP为6.9个月。N Engl J Med,2005:987I期和I/II期研究中发现胶质瘤经DCVax-Brain治疗后(皮下注射)后,3年存活率为53%,95
21、%的患者MS超过14.6个月,TTP超过6.9个月。http:/ 未被识别,因此肿瘤细胞溶解物负荷的DC疫苗可使更多的患者接受此种方法治疗。直接携带肿瘤抗原的DC作用更为直接,可以活化静息的T细胞,诱导强烈的抗肿瘤免疫反应。(三)肿瘤的被动免疫治疗(三)肿瘤的被动免疫治疗1 1、单克隆单克隆抗体靶向治疗抗体靶向治疗 又称之为生物导弹技术,通过补体系统和自然杀伤细胞起抗肿瘤作用。嵌合型单抗达到95以上人源化,减少了异种免疫原性。1)抗肿瘤单克隆抗体直接体内应用 很多进入临床治疗试验,包括抗白细胞 分化抗原CD19、CD20、CD22、CD33,表皮生长因子受体(EGFR),MU C1,前列腺特异
22、性抗原(PSA),前列腺特异性膜抗原(PSMA),癌基因cerbB2产物,神经节苷酯GD3、GM2等抗原的单抗。2)抗肿瘤单克隆抗体与抗肿瘤药物、生物毒素、细胞因子或放射性核素偶联:生物毒素,如假单胞菌毒素或蓖麻毒素;放射线同位素,如131I、186Re、177Lu、90Y、212Bi、67Cu、等 单抗作为导向物可增加毒素、放射性同位素等在肿瘤局部 的浓度,增加对肿瘤的杀伤力或诱导肿瘤局部的免疫反应。3)基因工程抗体-毒素(或酶)融合蛋白直接杀瘤 4)抗肿瘤单克隆抗体和抗效应细胞表面分子的抗体组成双特异性抗体,可引导杀瘤效应细胞向肿瘤灶集中 5)胞内抗体在肿瘤细胞内表达,特异性作用于致瘤的癌
23、基因产物或端粒酶 2 2、肿瘤过继性免疫治疗、肿瘤过继性免疫治疗 向肿瘤患者体内输注具有抗瘤活性的免疫细胞,直接杀伤肿瘤细胞或激发机体抗肿瘤免疫效应。回输的效应细胞包括:在体外用肿瘤抗原或淋巴因子激活的淋巴细胞(CIK、TIL等)、导入外援细胞因子基因并表达相应产物的淋巴细胞等。1 11)1)LAKLAK细胞细胞 LAK细胞是在1980年由美国国立癌症研究所Rosenberg发现,并在1982年由Grimm等命名的。这是一类由IL-2激活的能够杀伤NK抵抗的新型免疫细胞,是一种强烈的,广谱的,具有杀瘤活性的细胞。随后临床上广泛应用于肿瘤等疾病治疗。但由于LAK细胞活性的维持需要IL-2,而IL
24、-2副作用大,而且在以后的临床总结中发现LAK细胞疗效较低,现已基本不用。2 2)CD3AKCD3AK细胞细胞 是在LAK细胞基础上,用抗CD3单抗和IL-2联合诱导的杀瘤细胞。由于使用了抗CD3单抗刺激,减少了IL-2的用量,降低LAK治疗的毒副作用,且CD3AK的抗肿瘤活性大大高于LAK细胞。对晚期恶性肿瘤患者输注自体 CD3AK 细胞 1个疗程后,实体瘤组治疗有效率为 25.45%,临床获益率为 74.54%;淋巴瘤组有效率为 83.33%,临床获益率为 91.67%。在利用外周血淋巴细胞制备免疫效应细胞的研究中,为增加效应细胞的数量和杀瘤活性,常添加一些激活剂如抗CD3单抗,植物血凝素
25、PHA等,以提高免疫治疗疗效。实验显示PHA预刺激虽能促进IL-2激活的杀伤细胞的增殖,但对杀伤活性并无明显改善,而培养15天以上,经PHA预刺激的P-LAK和P-CD3AK细胞杀伤活性显著提高,且PHA与抗CD3单抗有协同效应。3 3)TILTIL细胞细胞(肿瘤浸润的淋巴细胞)肿瘤浸润的淋巴细胞)肿瘤浸润的淋巴细胞,是从新鲜的肿瘤组织中分离出来,体外经IL-2,抗CD3单抗,TNF等刺激,经20-45天培养,获得的具有一定特异性的抗肿瘤细胞。其局限在于分离困难,体外培养时间过长。我们于1997-1998年选择21例癌性胸腹水患者,其中肺癌4例,乳腺癌5例,肠癌4例,骨癌7例,胰腺癌1例。所有
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