肿瘤内科常用化疗药物简介-PPT.ppt

你们好你们好肿瘤内科常用化疗药物简介肿瘤内科常用化疗药物简介2化疗药物的发展历程化疗药物的发展历程第一个时代第一个时代2020世纪世纪4040年代年代 第二次世界大战后期。第二次世界大战后期。19431943年芥子气年芥子气（硫芥）的泄漏事件。（硫芥）的泄漏事件。19421942年年1212月月 美国耶鲁大学美国耶鲁大学 尝试使用氮芥治疗淋巴瘤。尝试使用氮芥治疗淋巴瘤。获得惊人疗效。文章于获得惊人疗效。文章于19461946年发表于年发表于ScienceScience杂志。杂志。开创化疗药物治疗肿瘤先河。开创化疗药物治疗肿瘤先河。19431943年年 FarberFarber开发叶酸类似物甲氨蝶呤，成功用于开发叶酸类似物甲氨蝶呤，成功用于儿童急性淋巴细胞白血病的治疗，是第一个药物儿童急性淋巴细胞白血病的治疗，是第一个药物治愈癌症的范例。治愈癌症的范例。19521952年年 巯嘌呤的抗癌作用被发现。巯嘌呤的抗癌作用被发现。ElionElion和和HitchingsHitchings获得诺贝尔奖获得诺贝尔奖3第二个时代第二个时代1957年 Arnold合成 环磷酰胺 Duschinsky合成 氟尿嘧啶 睾丸生殖细胞瘤、滋养细胞肿瘤、儿童白血病可获得根治。化疗药物的发展历程化疗药物的发展历程4第三个时代第三个时代2020世纪世纪80-9080-90年代年代 紫杉醇、多西紫杉醇紫杉醇、多西紫杉醇 拓扑替康、伊立替康拓扑替康、伊立替康 长春瑞滨、吉西他滨长春瑞滨、吉西他滨 奥沙利铂奥沙利铂 突破了晚期非小细胞肺癌和结直肠癌疗效不佳的瓶颈。突破了晚期非小细胞肺癌和结直肠癌疗效不佳的瓶颈。为乳腺癌等其他肿瘤提供了内科治疗的选择。为乳腺癌等其他肿瘤提供了内科治疗的选择。5-5-羟色胺受体拮抗剂羟色胺受体拮抗剂 重组人粒细胞巨噬细胞集落因子重组人粒细胞巨噬细胞集落因子化疗药物的发展历程化疗药物的发展历程5肿瘤内科（化疗）治疗水平肿瘤内科（化疗）治疗水平1 1、可根治的肿瘤（治愈率、可根治的肿瘤（治愈率、可根治的肿瘤（治愈率、可根治的肿瘤（治愈率30%)30%)滋养叶细胞肿瘤滋养叶细胞肿瘤睾丸生殖细胞肿瘤睾丸生殖细胞肿瘤WilmsWilms瘤瘤霍奇金淋巴瘤霍奇金淋巴瘤BurkitBurkit淋巴瘤淋巴瘤大细胞淋巴瘤大细胞淋巴瘤儿童急性淋巴细胞白血病儿童急性淋巴细胞白血病儿童神经母细胞瘤儿童神经母细胞瘤2 2、少数患者可能根治的肿瘤（治愈率、少数患者可能根治的肿瘤（治愈率、少数患者可能根治的肿瘤（治愈率、少数患者可能根治的肿瘤（治愈率30%900mg900mg 1500mg/m2 1500mg/m2，慢性肾功能衰竭、肾损伤发生率明显增高，慢性肾功能衰竭、肾损伤发生率明显增高n n福莫司汀福莫司汀 FTMFTM 穿透血脑屏障能力最强穿透血脑屏障能力最强 迟发性血液毒性，迟发性血液毒性，III-IVIII-IV度白细胞减少度白细胞减少 46.3%46.3%（4444天），天），III-IVIII-IV度血小板减度血小板减少少40.3%40.3%（3535天）天）恶性黑色素瘤恶性黑色素瘤 31替莫唑胺替莫唑胺 泰道泰道n n口服 新型 烷化剂类（胶囊）n n脑胶质瘤的一线药物 n n新诊断的多形性胶质母细胞瘤成人患者 可联合放疗或同步放化疗后，单药辅助治疗。n n常规治疗后复发或进展的多形性胶质母细胞瘤或间变性星形细胞瘤 32抗代谢药抗代谢药n n甲氨蝶呤n n氟尿嘧啶n n卡培他滨n n替吉奥n n吉西他滨n n雷替曲塞n n培美曲塞n n六甲蜜胺33甲氨蝶呤甲氨蝶呤 MTXn nMTXMTX化学结构与叶酸相似，在体内竞争性与二氢叶酸还原化学结构与叶酸相似，在体内竞争性与二氢叶酸还原酶（酶（DHFRDHFR）结合，组织二氢叶酸还原为四氢叶酸，导致）结合，组织二氢叶酸还原为四氢叶酸，导致嘌呤与嘧啶核苷酸合成所必须的还原型叶酸不足。抑制嘌呤与嘧啶核苷酸合成所必须的还原型叶酸不足。抑制DNADNA合成。四氢叶酸作为辅酶参与氨基酸合成，所以合成。四氢叶酸作为辅酶参与氨基酸合成，所以MTXMTX同时抑制氨基酸和蛋白质合成。同时抑制氨基酸和蛋白质合成。n n细胞周期特异性药物，作用于细胞周期特异性药物，作用于S S期，对期，对G1/SG1/S边界游延缓作边界游延缓作用。用。n nVCRVCR与与MTXMTX合用，先用合用，先用VCRVCR，能阻止，能阻止MTXMTX从细胞内流出，从细胞内流出，提高疗效。提高疗效。n n先用先用MTXMTX后用后用5-Fu5-Fu能增加细胞杀伤。能增加细胞杀伤。34甲氨蝶呤甲氨蝶呤 MTXn n急性白血病，绒毛膜癌n n头颈部鳞癌、膀胱癌n n乳腺癌辅助治疗或晚期乳腺癌治疗n n恶性淋巴瘤、肺癌、胃肠道癌、肝癌n n鞘内给药用于白血病、恶性淋巴瘤侵犯脑膜或其他肿瘤脑膜转移n n大剂量治疗用于骨肉瘤、难治性恶性淋巴瘤、白血病35氟尿嘧啶氟尿嘧啶 5-Fu细胞代谢过程中dUMPdUMPTSCH2FH4TSCH2FH4dTMPDNAFH2+TS5-FUFdUMPCH2FH4TSTSCH2FH4FdUMPdTMP36氟尿嘧啶氟尿嘧啶 5-Fu FdUMP对TS的抑制程度，取决于FdUMP与dUMP库存量的比值，也取决于CH2FH4的库容，FdUMP量大，可先竞争TS结合，外源性给予醛氢叶酸（5-CHO-FH4）,在体内转化为CH2FH4，可增加不可分离的三联复合物，即增加5-Fu的疗效。（5-Fu与CF连用原理）37氟尿嘧啶氟尿嘧啶 5-Fu 5-Fu对增殖期细胞中各时相均有作用，以DNA合成期（S期）作用最佳。（5-Fu长时间静脉滴注原理）38氟尿嘧啶氟尿嘧啶 5-Fu1 1胃癌胃癌 5-FU5-FU单药有效率单药有效率20%20%。5-FU5-FU联合联合CFCF有效率有效率50%50%。2 2大肠癌大肠癌 5-Fu5-Fu为首选，但疗效较低，为首选，但疗效较低，8080年代末期改良为年代末期改良为CF+5-CF+5-FUFU方案方案3 3乳腺癌乳腺癌 用于联合方案，如用于联合方案，如CMFCMF方案（方案（CTXCTX、MTXMTX、5-FU5-FU方方案）案）4 4消化系统肿瘤消化系统肿瘤 食道、肝、胆、胰腺等，但单药疗效较低食道、肝、胆、胰腺等，但单药疗效较低5 5妇科肿瘤妇科肿瘤 卵巢癌、绒毛膜癌、子宫颈癌，多为联合方案卵巢癌、绒毛膜癌、子宫颈癌，多为联合方案6 6肺腺癌肺腺癌 DMFDMF方案（方案（DDPDDP、MMCMMC、5-FU5-FU）方案，有效率）方案，有效率30%30%7 7头颈部鳞癌头颈部鳞癌 5-FU5-FU与与DDPDDP等联用，疗效约等联用，疗效约50%50%8 8皮肤鳞癌皮肤鳞癌 早起局部用药，晚期全身化疗早起局部用药，晚期全身化疗9 9癌性胸腹水癌性胸腹水 胸腔、腹腔内用药胸腔、腹腔内用药39氟尿嘧啶氟尿嘧啶 5-FU将将5-FU5-FU溶解在溶解在5%5%葡萄糖葡萄糖500ml-750ml500ml-750ml中，供静脉滴注。即按中，供静脉滴注。即按照照1mg1mg：1ml1ml比例稀释。比例稀释。输液泵输液泵 输液输液44h44h单药化疗单药化疗10-20mg/kg10-20mg/kg或者或者500mg/m2500mg/m2，静滴，静滴3-43-4小时，每日小时，每日1 1次，次，总量控制在总量控制在8-15g8-15g。联合用药每次联合用药每次350mg/m2350mg/m2，静滴，每周，静滴，每周2 2次次*2*2周，或静滴周，或静滴2424小小时，连用时，连用5 5日，日，3 3周重复周重复口服口服 单药化疗每次单药化疗每次50-100mg50-100mg，每日，每日3-43-4次，总量次，总量10-15g10-15g动脉灌注动脉灌注 肝癌介入治疗，每次肝癌介入治疗，每次1000-1250mg1000-1250mg，4 4周周1 1次次外涂局部用药外涂局部用药 用于皮肤癌或癌性溃疡，用用于皮肤癌或癌性溃疡，用5%5%溶液或油膏涂溶液或油膏涂敷。敷。40氟尿嘧啶氟尿嘧啶 5-FU不良反应不良反应1 1、局部反应：、局部反应：注射局部可有疼痛、静脉炎、皮肤注射局部可有疼痛、静脉炎、皮肤色素沉着，多见于皮肤皱褶、指甲等处色素沉着，多见于皮肤皱褶、指甲等处2 2、消化道反应：食欲不振、恶心、呕吐、口腔黏膜、消化道反应：食欲不振、恶心、呕吐、口腔黏膜炎及溃疡、腹泻、腹痛炎及溃疡、腹泻、腹痛3 3、骨髓抑制：白细胞及血小板下降，停药、骨髓抑制：白细胞及血小板下降，停药2-32-3周可周可以恢复以恢复4 4、肝损害：可逆性肝功能损害、肝损害：可逆性肝功能损害5 5、小脑病变：共济失调、小脑病变：共济失调6 6、脱发、皮炎等、脱发、皮炎等41氟尿嘧啶氟尿嘧啶 5-FU1 1、5-FU5-FU由肝脏代谢、分解，经肾脏及呼吸排出体外。治疗由肝脏代谢、分解，经肾脏及呼吸排出体外。治疗前复查肝、肾功能、血象。前复查肝、肾功能、血象。2 2、恶性、呕吐导致饮食减少。尿量减少。导致、恶性、呕吐导致饮食减少。尿量减少。导致5-FU5-FU在体内在体内蓄积，加重毒副反应。因而用药期间要注意尿量，保持在蓄积，加重毒副反应。因而用药期间要注意尿量，保持在1500ml/241500ml/24小时以上。小时以上。3 3、5-FU5-FU给药途径不同，疗效及毒副反应不同。口服给药消给药途径不同，疗效及毒副反应不同。口服给药消化道反应重，骨髓抑制较轻。静脉一次性给药，各项毒副化道反应重，骨髓抑制较轻。静脉一次性给药，各项毒副作用均较重。静滴作用均较重。静滴4-244-24小时，毒副反应较轻，且疗效较好，小时，毒副反应较轻，且疗效较好，此与此与5-FU5-FU属于细胞周期特异性药物相关。动脉注射局部反属于细胞周期特异性药物相关。动脉注射局部反应较轻，且疗效好。应较轻，且疗效好。4 4、用药期间严密观测、用药期间严密观测5-FU5-FU毒副反应。如出现严重消化道反毒副反应。如出现严重消化道反应及骨髓抑制，白细胞应及骨髓抑制，白细胞4*109/L4*109/L和或血小板和或血小板80*109/L55次或血性腹泻，均停药次或血性腹泻，均停药42卡培他滨卡培他滨/希罗达希罗达Capecitabine/Xeloda 选择性肿瘤内活化的氟尿嘧啶胺甲酸酯，氟尿嘧啶类口服抗癌药。口服后吸收迅速，完整药物经肠粘膜进入肝脏。希罗达5-DFUR5-FU肝脏内肿瘤内羧基酯酶无活性肿瘤相关血管因子胸腺磷酸化酶43卡培他滨卡培他滨/希罗达希罗达 单药化疗时，希罗达较单药化疗时，希罗达较5-FU5-FU更为有效。与正更为有效。与正常组织相比，肿瘤组织内希罗达浓度更高。常组织相比，肿瘤组织内希罗达浓度更高。动物实验：动物实验：给予最大耐受剂量希罗达和给予最大耐受剂量希罗达和5-FU5-FU。肿瘤组织。肿瘤组织内内5-FU5-FU浓度分别为浓度分别为39.4ug/ml39.4ug/ml和和1.11ug/ml1.11ug/ml 给予希罗达后肿瘤组织内给予希罗达后肿瘤组织内5-FU5-FU浓度高于血浆浓度高于血浆127127倍，高于肌肉倍，高于肌肉2222倍。而给予倍。而给予5-FU5-FU后未观测到药后未观测到药物存在体内选择性分布。物存在体内选择性分布。44卡培他滨卡培他滨/希罗达希罗达n n结直肠癌n n晚期转移性乳腺癌（蒽环类和紫杉类治疗失败）n n晚期乳腺癌及结直肠癌的一线化疗45卡培他滨卡培他滨/希罗达希罗达 每日2500mg/m2，分2次口服，于饭后半小时用水吞服，连用14天，休息7天，21天重复。46卡培他滨卡培他滨/希罗达希罗达一般不良反应较轻，均为可处理及可逆。消化道反应：恶心、呕吐、腹痛、腹泻手足综合征：半数病人出现。手足麻木、感觉迟钝、感觉异常、麻刺感、无痛感、疼痛皮炎、脱发、乏力、发热、嗜睡、头痛、下肢水肿、中心粒细胞减少47替吉奥胶囊替吉奥胶囊 S-1n n替加氟+吉美嘧啶+奥替拉西钾 1:0.4:1n n替加氟，氟尿嘧啶前体（呋氟尿嘧啶）n n吉美嘧啶抑制5-FU代谢酶，抑制5-FU分解，延长5-FU在体内存在时间，维持5-FU在体内的浓度n n奥替拉西钾选择性抑制5-FU代谢酶，抑制5-FU在消化道内的磷酸化，降低5-FU的消化道毒性48替吉奥胶囊替吉奥胶囊n n晚期胃癌n n晚期头颈部肿瘤n n乳腺癌、转移性胰腺癌、胆囊癌、中晚期鼻咽癌49替吉奥胶囊替吉奥胶囊体表面积 用量1.5 60mg bid根据初始服用剂量进行增减最大剂量 75mg bid最小剂量 40mg bid50替吉奥胶囊替吉奥胶囊n n骨髓抑制n n消化道反应n n皮疹n n替吉奥耐受性较好，很少出现不良反应51吉西他滨吉西他滨 健择健择 GEM 脱氧胞嘧啶核苷类似物，核苷酸还原酶抑制脱氧胞嘧啶核苷类似物，核苷酸还原酶抑制剂。在细胞内通过脱氧胞嘧啶核苷激酶磷酸化，剂。在细胞内通过脱氧胞嘧啶核苷激酶磷酸化，转变为二磷酸核苷（转变为二磷酸核苷（dFdCDPdFdCDP）及三磷酸核苷）及三磷酸核苷（dFdCTPdFdCTP）,发挥抗肿瘤作用。发挥抗肿瘤作用。dFdCTPdFdCTP抑制核苷酸还原酶，致细胞内合成抑制核苷酸还原酶，致细胞内合成DNADNA所需的所需的dCTPdCTP产生减少，同时产生减少，同时dFdTCPdFdTCP竞争结竞争结合合DNADNA，从而抑制，从而抑制DNADNA的合成。结合了的合成。结合了dFdTCPdFdTCP的的DNADNA链延长受阻，引起细胞程序性死亡，及凋链延长受阻，引起细胞程序性死亡，及凋亡。亡。吉西他滨为细胞周期特异性药物，作用于吉西他滨为细胞周期特异性药物，作用于S S期，期，可阻止细胞由可阻止细胞由G1G1期向期向S S期转化。期转化。52吉西他滨吉西他滨 健择健择 GEMn n非小细胞肺癌n n胰腺癌n n乳腺癌n n卵巢癌n n小细胞肺癌53吉西他滨吉西他滨 健择健择 GEMn n非小细胞肺癌及其他肿瘤：每次剂量为1000mg/m2，溶于250ml盐水中，静滴30分钟，每周一次，连用2周休息一周，或连用3周休息一周。n n胰腺癌：1000mg/m2溶于生理盐水250ml，静滴30分钟，每周一次，连用7周休息1周，后每周1次，连用3周休息1周。54吉西他滨吉西他滨 健择健择 GEMn n骨髓抑制：血小板抑制常见。粒细胞减少、贫血亦可见。n n胃肠反应：较轻。n n肝功能损害：50%患者出现一过性肝功能异常。可自行恢复。胆红素升高少见。n n肾功能损害：轻度蛋白尿及血尿。n n皮肤损害：少部分患者出现皮肤皮疹，可恢复。55吉西他滨吉西他滨 健择健择 GEMn n吉西他滨最大配药浓度为40mg/ml，超过此浓度不溶。n n高龄病人不需要调整剂量n n肝功能、肾功能失代偿者慎用n n孕妇及哺乳期患者禁用。56雷替曲塞雷替曲塞 Tomudexn n喹唑啉叶酸盐类似物n n直接特异性抑制胸腺苷酸合成酶（TS），导致DNA修复与合成所需的三磷酸胸苷减少。抑制DNA合成。57雷替曲塞雷替曲塞 Tomudexn n主要用于晚期结直肠癌n n乳腺癌n n卵巢癌n n非小细胞肺癌n n胰腺癌58雷替曲塞雷替曲塞 Tomudexn n3mg/m2，静脉滴注15min，每三周重复n n副作用 消化道：食欲减退、恶心、呕吐、腹泻、黏膜炎 骨髓抑制：中心粒细胞减少 肝功能：可逆性转氨酶升高59培美曲塞培美曲塞 PEMn n叶酸类似物，通过还原型叶酸载体进入细胞后，在酶作用下，转变为多聚谷氨酸盐。对参与叶酸代谢的酶产生抑制作用。抑制嘧啶和嘌呤的合成。n n体外实验对大肠癌细胞株有杀伤作用n n对5-FU耐药细胞株有效n n培美曲塞是很强的放疗增敏剂60培美曲塞培美曲塞 PEMn n胸膜间皮瘤n n非小细胞肺癌（非鳞癌）二线治疗、维持治疗n n胰腺癌61培美曲塞培美曲塞 PEMn n600mg/m2600mg/m2，溶于，溶于100ml100ml生理盐水，生理盐水，10min10min静脉输注，静脉输注，3 3周重复周重复n n补充叶酸：治疗开始前补充叶酸：治疗开始前7 7天内至少口服天内至少口服5 5天叶酸，天叶酸，致治疗结束致治疗结束2121天每天补充叶酸。天每天补充叶酸。350-1000ug/350-1000ug/日日n nB12B12补充：首次治疗前补充：首次治疗前1 1周肌注周肌注1 1次，开始治疗后每次，开始治疗后每3 3个周期，即个周期，即9 9个礼拜注射个礼拜注射1 1次，次，1000ug1000ug。n n治疗前一天，当天，后一天，口服地塞米松治疗前一天，当天，后一天，口服地塞米松4mg 4mg bidbid，以减少皮疹的发生，以减少皮疹的发生62培美曲塞培美曲塞 PEMn n骨髓抑制：补充叶酸和B12n n皮疹n n消化道反应63六甲蜜胺六甲蜜胺 HMMn n嘧啶类抗代谢药物，抑制二氢叶酸还原酶，干扰叶酸代谢，选择性抑制DNA、RNA和蛋白质的合成。n n与烷化剂无交叉耐药64六甲蜜胺六甲蜜胺 HMMn n肺癌，特别是小细胞肺癌肺癌，特别是小细胞肺癌n n恶性淋巴瘤恶性淋巴瘤n n卵巢癌、乳腺癌、头颈部肿瘤、消化道肿瘤卵巢癌、乳腺癌、头颈部肿瘤、消化道肿瘤n n慢性粒细胞白血病慢性粒细胞白血病n n目前，六甲蜜胺多用作晚期卵巢癌的二线用药目前，六甲蜜胺多用作晚期卵巢癌的二线用药n n10-20mg/kg10-20mg/kg，分，分4 4次口服，饭后或睡前，每次次口服，饭后或睡前，每次150mg150mg，1 1日口服日口服4 4次，次，2121天为一个疗程。天为一个疗程。65六甲蜜胺六甲蜜胺 HMMn n胃肠道反应n n骨髓抑制：中心粒细胞减少。多发生于用药1周后，3-4周达到最低点，停药后1周-2.5个月逐渐恢复。n n神经系统毒性：多出现于每日用药，持续3月以上。剂量限制性毒性。停药后可自行恢复，4-5个月。66抗生素类抗生素类n n丝裂霉素n n博来霉素n n阿霉素n n表阿霉素n n吡喃阿霉素67丝裂霉素丝裂霉素n n1955年日本人从东京土壤放线菌的培养液中提取。1965年我国从江西省鹰潭地区土壤中分离出菌丝培养得到自立霉素。两者证实结构相同。n n作用机制与烷化剂相类似，使得细胞DNA解聚，阻断DNA复制，抑制肿瘤细胞增值。n n对G1期细胞敏感。68丝裂霉素丝裂霉素n n癌性胸腹水疗效较好n n消化道肿瘤 胃癌、食道癌、肠癌、肝癌等n n非小细胞肺癌n n乳腺癌n n膀胱癌、前列腺癌、头颈部肿瘤等69丝裂霉素丝裂霉素n n生理盐水或注射用水溶解，浓度为每毫升含生理盐水或注射用水溶解，浓度为每毫升含MMC1mgMMC1mg，溶解后，溶解后6 6小时用完。小时用完。n n静脉注射静脉注射6-10mg/m26-10mg/m2，每周，每周1 1次，连用次，连用2 2周，周，3 3周重周重复复n n动脉注射动脉注射 每次每次4mg/m24mg/m2，每周，每周1 1次次 每次每次12mg/m212mg/m2，每，每4 4周重复周重复n n胸腹腔灌注胸腹腔灌注 抽尽积液后注入，抽尽积液后注入，8-12mg/m28-12mg/m2，每周，每周或每或每2 2周重复周重复n n膀胱内注射膀胱内注射 20-40mg20-40mg，溶于，溶于20-40ml20-40ml生理盐水，每生理盐水，每周周1-21-2次，也可次，也可2 2周或周或4 4周一次。总数达到周一次。总数达到15-2015-20次。次。70丝裂霉素丝裂霉素n n骨髓抑制骨髓抑制 血小板及白细胞下降。前者最为常见。部分病人可有出血倾血小板及白细胞下降。前者最为常见。部分病人可有出血倾向。可选择向。可选择3-43-4周给药，每次剂量限制在周给药，每次剂量限制在10-20mg/m210-20mg/m2以下。以下。n n肝肾功能损害肝肾功能损害 少见少见n n胃肠反应胃肠反应 较轻较轻n n注射局部可见静脉炎，如漏出血管外可以引起组织坏死、破溃。（处注射局部可见静脉炎，如漏出血管外可以引起组织坏死、破溃。（处理停止注射，并在渗出部位以碳酸氢钠及地塞米松外敷）理停止注射，并在渗出部位以碳酸氢钠及地塞米松外敷）n n皮肤毒性皮肤毒性 剂量依赖剂量依赖 皮肤瘙痒、蚁行感等皮肤瘙痒、蚁行感等n n肺毒性肺毒性 限制性肺换气不足，皮质类固醇激素运用有效。肺泡炎和肺纤限制性肺换气不足，皮质类固醇激素运用有效。肺泡炎和肺纤维化时更严重的后期肺毒性。维化时更严重的后期肺毒性。n n膀胱内灌注膀胱内灌注 出血性膀胱炎及血尿出血性膀胱炎及血尿n n胸腔内灌注胸腔内灌注 化学性胸膜炎化学性胸膜炎n n增加增加ADMADM的心脏毒性，多见于的心脏毒性，多见于MMCMMC累积剂量累积剂量55mg/m255mg/m2（范围（范围20-20-80mg/m280mg/m2），严重可出现心力衰竭），严重可出现心力衰竭n n致畸作用致畸作用71博来霉素博来霉素 BLMn n19621962年日本分离获得年日本分离获得n n水溶性碱性糖肽类抗肿瘤抗生素水溶性碱性糖肽类抗肿瘤抗生素n n抑制抑制DNADNA合成。抑制胸腺嘧啶核苷掺入合成。抑制胸腺嘧啶核苷掺入DNADNA，与，与DNADNA结合，使其破坏和分解。结合，使其破坏和分解。n n无免疫抑制作用，不造成骨髓抑制无免疫抑制作用，不造成骨髓抑制n n可引起肺纤维化，硫酸右旋糖酐可减轻其肺纤维可引起肺纤维化，硫酸右旋糖酐可减轻其肺纤维化作用。化作用。n n不造成肝、肾损害不造成肝、肾损害n n大剂量可造成肾损伤和肾上腺皮质损伤大剂量可造成肾损伤和肾上腺皮质损伤n n细胞周期非特异性药物，作用于细胞周期非特异性药物，作用于MM期和期和G2G2期，并期，并对对S/G2S/G2期边界和期边界和G2G2期有延缓作用。期有延缓作用。72博来霉素博来霉素 BLMn n头颈部肿瘤头颈部肿瘤n n皮肤癌皮肤癌n n阴囊癌、阴茎癌、外阴癌阴囊癌、阴茎癌、外阴癌n n肺鳞癌肺鳞癌n n食道癌食道癌n n子宫颈癌子宫颈癌n n睾丸癌睾丸癌n n淋巴瘤淋巴瘤 博来霉素的有效病种主要是鳞癌，尤其对头颈部癌和博来霉素的有效病种主要是鳞癌，尤其对头颈部癌和皮肤癌效果较好皮肤癌效果较好73博来霉素博来霉素 BLM 静滴：每次静滴：每次15-30mg15-30mg，生理盐水，生理盐水10ml10ml溶解，加入生溶解，加入生理盐水理盐水250ml250ml静滴，每周静滴，每周2-32-3次，次，4-64-6周为周为1 1个周期，个周期，总剂量总剂量300-450mg300-450mg 肌注：每次肌注：每次15-30mg15-30mg，加生理盐水，加生理盐水4ml4ml深部肌肉注深部肌肉注射，可加少量普鲁卡因，以减轻疼痛。射，可加少量普鲁卡因，以减轻疼痛。胸腹腔注射：每次胸腹腔注射：每次30-60mg30-60mg，加生理盐水，加生理盐水50-100ml50-100ml溶解，注入胸腔及腹腔内溶解，注入胸腔及腹腔内1-21-2周周1 1次。次。外用：外用：0.1%-0.2%BLM0.1%-0.2%BLM软膏，涂抹于溃疡处。每日软膏，涂抹于溃疡处。每日2 2次，次，4-64-6周为周为1 1周期周期74博来霉素博来霉素 BLM发热：三分之一患者出现发热。一般不超过发热：三分之一患者出现发热。一般不超过3838摄氏摄氏度。于给药后度。于给药后3-53-5小时发生。可在发生数小时之后小时发生。可在发生数小时之后消退。预防给药：吲哚美辛消退。预防给药：吲哚美辛25mg25mg、地塞米松、地塞米松5mg5mg口服。口服。胃肠道反应：轻胃肠道反应：轻皮肤反应：手指、脚趾皮肤厚处色素沉着皮肤反应：手指、脚趾皮肤厚处色素沉着脱发：轻度脱发：轻度肺毒性：肺炎样症状及肺纤维化，发生率肺毒性：肺炎样症状及肺纤维化，发生率3-5%3-5%，但，但是可以致死。肺功能差及肺部放疗后患者慎用。是可以致死。肺功能差及肺部放疗后患者慎用。75阿霉素阿霉素 AMD(多柔比星多柔比星)n n链霉素变异菌株发酵液提取糖苷抗生素。链霉素变异菌株发酵液提取糖苷抗生素。n nAMDAMD可嵌入可嵌入DNADNA相邻碱基对之间，使得相邻碱基对之间，使得DNADNA链链裂解，阻碍裂解，阻碍DNADNA及及RNARNA合成。对合成。对S S期最敏感，期最敏感，MM期期次之，对次之，对G1G1期敏感性较差，对期敏感性较差，对G1G1、S S和和G2G2期均有期均有延缓作用。延缓作用。n nAMDAMD可在体内还原成为半醌自由基，与氧反应可可在体内还原成为半醌自由基，与氧反应可导致氧自由基形成，与心脏毒性相关。导致氧自由基形成，与心脏毒性相关。n n肿瘤细胞对肿瘤细胞对AMDAMD耐药属于多药耐受性（耐药属于多药耐受性（MDRMDR），），一旦产生一旦产生MDRMDR，则可能对其他多抗肿瘤药物产生，则可能对其他多抗肿瘤药物产生较差耐药。较差耐药。n nAMDAMD不能透过血脑屏障。主要在肝脏代谢。不能透过血脑屏障。主要在肝脏代谢。76阿霉素阿霉素 AMDn n急性白血病n n恶性淋巴瘤n n乳腺癌n n骨及软骨组织肉瘤n n肺癌：鳞癌、小细胞肺癌n n其他肿瘤：膀胱癌、睾丸肿瘤、头颈部癌、神经母细胞癌、肾母细胞癌、肝癌、胃癌、食管癌、卵巢癌、胰腺癌、子宫体奥、脑瘤、多发性骨髓瘤等77阿霉素阿霉素 AMD 静脉冲入或静滴，单药每次50-60mg/m2,3周重复；或者每日20mg/m2，连续3日，3周重复。联合用药，每次20-25mg/m2，每周一次，连续2周，3周重复。注射时宜用5%葡萄糖液或生理盐水稀释。78阿霉素阿霉素 AMD骨髓抑制：为骨髓抑制：为ADMADM主要毒副反应，发生率为主要毒副反应，发生率为60-80%60-80%，表现为白细胞减少，表现为白细胞减少，于用药后于用药后10-1410-14日下降至最低点，第日下降至最低点，第2121日恢复。血小板及血色素下降不日恢复。血小板及血色素下降不明显。明显。心脏毒性：心脏毒性：6-10%6-10%的患者会出现一过性心电图异常（室上性心动过速、室的患者会出现一过性心电图异常（室上性心动过速、室性期前收缩、性期前收缩、ST-TST-T段改变），与剂量和方案无关。段改变），与剂量和方案无关。1%1%出现延迟性心肌病变，表现为充血性心力衰竭，与累积剂量密出现延迟性心肌病变，表现为充血性心力衰竭，与累积剂量密切相关，大多发生于总量切相关，大多发生于总量400mg/m2400mg/m2的病人，与先前心脏疾病无关。的病人，与先前心脏疾病无关。引起的心脏病变大多出现在用药后引起的心脏病变大多出现在用药后1-61-6个月，平均个月，平均2.2.个月。个月。消化道反应：恶心、呕吐。消化道反应：恶心、呕吐。24-4824-48小时内发生。部分患者可出现黏膜炎、小时内发生。部分患者可出现黏膜炎、黏膜溃疡。黏膜溃疡。脱发：脱发：100%100%患者出现脱发。患者出现脱发。1-21-2月后可再次生长。月后可再次生长。肝肾功能损害：少见。肝肾功能损害：少见。皮肤：药物外渗导致组织溃疡及坏死。药物浓度过高出现静脉炎。少数皮肤：药物外渗导致组织溃疡及坏死。药物浓度过高出现静脉炎。少数甲床部位出现色素沉着、皮肤褶痕、指甲松离，在原发射野出现皮肤甲床部位出现色素沉着、皮肤褶痕、指甲松离，在原发射野出现皮肤发红或色素沉着。发红或色素沉着。79阿霉素阿霉素 AMDn n药物外渗可导致局部组织坏死，必须静脉管道通畅后才能给药。n n总量不超过450-550mg/m2，以免发生严重心脏毒性。n n纵膈及胸腔放疗期间不宜使用AMD。n n既往接受过放疗患者使用时剂量应减量。80表阿霉素表阿霉素 EPI（表柔比星）（表柔比星）n nADM在氨基糖部位的4位羟基由顺式变为反式。EPI在心脏毒性及骨髓抑制方面弱于ADM。n nEPI可直接插入DNA碱基对之间，干扰转录过程，组织mRNA转录，阻止DNA、RNA的合成。n n细胞周期非特异性药物。n nEPI主要在肝脏代谢。对肝功能异常患者，应该适当减量使用。81表阿霉素表阿霉素 EPIn nHela细胞、乳腺癌、卵巢癌、肺癌的作用与AMD相似n nLewis肺癌、MS-2肉瘤、人体黑色素瘤优于ADMn n卵巢癌未经治疗的转移灶由于ADM82表阿霉素表阿霉素 EPIn n适应症与ADM基本相同n n乳腺癌和淋巴瘤疗效突出，有效率可达60%以上n n对ADM有效的其他肿瘤，也有疗效83表阿霉素表阿霉素 EPI 50-60mg/m2，静脉冲入，每3周1次 EPI以5%葡萄糖或生理盐水溶解，浓度约为1mg/ml。既往接受化、放疗、老年患者、骨髓功能低下或受侵、肝功能异常及纵膈、心包同时接受放疗的患者，适当减量。联合化疗方案中应该减少剂量。84表阿霉素表阿霉素 EPI EPI EPI可引起消化道反应、骨髓抑制、脱发及心脏毒性，可引起消化道反应、骨髓抑制、脱发及心脏毒性，但都低于但都低于ADMADM 骨髓抑制：主要急性毒性及剂量限制性毒性，表现为骨髓抑制：主要急性毒性及剂量限制性毒性，表现为白细胞下降和血小板轻度下降，一般在给药后第白细胞下降和血小板轻度下降，一般在给药后第1010天将至天将至最低，第最低，第2121天恢复。天恢复。心脏毒性：总剂量控制在心脏毒性：总剂量控制在1000mg/m21000mg/m2以下，不会造成以下，不会造成心脏毒性。既往如使用过心脏毒性。既往如使用过ADMADM，总剂量控制在，总剂量控制在800mg/m2.800mg/m2.EPI EPI后期心脏毒性主要引起左心室功能降低，但与同等后期心脏毒性主要引起左心室功能降低，但与同等剂量剂量ADMADM相比，降低的程度较少。相比，降低的程度较少。EPIEPI漏出血管外可导致组织坏死，必须确定针头在血管漏出血管外可导致组织坏死，必须确定针头在血管内方可进行注射药物。内方可进行注射药物。85吡喃阿霉素吡喃阿霉素 THP 日本合成。阿霉素的异构体。日本合成。阿霉素的异构体。很快进入细胞内（速度是阿霉素很快进入细胞内（速度是阿霉素170170倍），分倍），分布于细胞核，抑制布于细胞核，抑制DNADNA聚合酶，阻碍核酸合成。聚合酶，阻碍核酸合成。药物嵌入药物嵌入DNADNA双螺旋结构，使肿瘤细胞终止在双螺旋结构，使肿瘤细胞终止在G2G2期，不能进行细胞分裂，导致肿瘤细胞死亡。期，不能进行细胞分裂，导致肿瘤细胞死亡。对对LewisLewis肺癌转移有明显的抑制作用，效果优肺癌转移有明显的抑制作用，效果优于于ADMADM。THPTHP对心脏的毒性与对心脏的毒性与ADMADM产生相似的作用，产生相似的作用，但在同等剂量水平下，毒性较但在同等剂量水平下，毒性较ADMADM轻。轻。86吡喃阿霉素吡喃阿霉素 THP 5%5%葡萄糖或注射液用水葡萄糖或注射液用水10ml10ml溶解，小壶内冲入。不溶溶解，小壶内冲入。不溶于生理盐水。于生理盐水。静脉注射静脉注射 每次每次40-50mg/m2,40-50mg/m2,每周每周1 1次，次，3-43-4周重复周重复 每次每次20-25mg/m220-25mg/m2，每周，每周1 1次，连用次，连用2 2周，周，3 3周为周为1 1周期周期 每次每次20mg/m220mg/m2，每日，每日1 1次，连用次，连用2 2次，次，3-43-4周为周为1 1周期周期动脉注射动脉注射 7-14mg/m27-14mg/m2，每日，每日1 1次，连日或隔日，连用次，连日或隔日，连用5 5次次膀胱灌注膀胱灌注 15-30mg15-30mg，溶成，溶成0.5-1mg/ml0.5-1mg/ml溶液，每周溶液，每周3 3次，每次膀次，每次膀胱保留胱保留1-21-2小时。此为小时。此为1 1周期。反复周期。反复3-43-4周期。周期。87吡喃阿霉素吡喃阿霉素 THP骨髓抑制：白细胞、红细胞、血小板下降骨髓抑制：白细胞、红细胞、血小板下降消化道反应：恶心、呕吐、口腔炎、腹泻消化道反应：恶心、呕吐、口腔炎、腹泻心脏毒性：心电图异常、心率过速、心律不齐、心心脏毒性：心电图异常、心率过速、心律不齐、心衰。对于既往使用过蒽环类药物的患者，要注意衰。对于既往使用过蒽环类药物的患者，要注意心脏毒性心脏毒性脱发、发热、肝肾毒性。脱发、发热、肝肾毒性。88吡喃阿霉素吡喃阿霉素 THPn n吡喃阿霉素不溶于生理盐水，必须拿5%葡萄糖配。n n不得用于皮下及肌肉注射n n动、静脉给药不得渗漏与血管外n n溶解后尽快使用，室温保存不得超过6小时89植物药植物药长春碱长春碱 依托泊苷依托泊苷 羟基喜树碱羟基喜树碱 紫杉醇紫杉醇长春新碱长春新碱 替尼泊苷替尼泊苷 伊立替康伊立替康 脂质体紫杉醇脂质体紫杉醇长春地辛长春地辛 拓扑替康拓扑替康 多西他赛多西他赛长春瑞滨长春瑞滨 白蛋白紫杉醇白蛋白紫杉醇90长春碱长春碱 VLB 竹桃科植物长春花中提取的生物碱 作用机制：抑制微管蛋白聚合，妨碍纺锤体微管的形成，有丝分裂停止于中期。同时作用于细胞膜，抑制细胞膜对氨基酸的转运，抑制蛋白质的合成。91长春碱长春碱 VLBn n主要用于实体瘤的治疗n n对恶性淋巴瘤、睾丸肿瘤、绒毛膜癌疗效较好n n对肺癌、乳腺癌、卵巢癌、皮肤癌、肾母细胞癌及单核细胞白血病具有一定疗效。92长春碱长春碱 VLBn n成人剂量150ug/kg。儿童剂量250ug/kg。n n生理盐水或5%葡萄糖20-30ml稀释后静脉冲入，每周1次，联合化疗时连用2周为1周期。n n使用时注意避光93长春碱长春碱 VLBn n血液学毒性：剂量限制性毒性，停药后立即恢复。血液学毒性：剂量限制性毒性，停药后立即恢复。n n消化道反应：食欲下降、恶心、呕吐、腹泻、腹消化道反应：食欲下降、恶心、呕吐、腹泻、腹痛、口腔炎痛、口腔炎n n周围神经毒性：指（趾）麻木、四肢疼痛、肌肉周围神经毒性：指（趾）麻木、四肢疼痛、肌肉震颤、减反射消失震颤、减反射消失n n局部刺激：注射血管可产生血栓性静脉炎，漏血局部刺激：注射血管可产生血栓性静脉炎，漏血管外可引起局部组织坏死管外可引起局部组织坏死n n少数病人出现体位性低血压、脱发、失眠、头痛少数病人出现体位性低血压、脱发、失眠、头痛94长春新碱长春新碱 VCRn n竹桃科植物长春花中提取n n作用机制与VLB相同。n nVLB、VCR、VDS之间无交叉耐药n nVLB与ADM之间有交叉耐药95长春新碱长春新碱 VCRn n急性白血病n n恶性淋巴瘤n n生殖细胞肿瘤n n小细胞肺癌n n乳腺癌、骨髓瘤、消化道肿瘤、黑色素瘤等96长春新碱长春新碱 VCRn n神经毒性：剂量限制性毒性。表现为手足麻木，神经毒性：剂量限制性毒性。表现为手足麻木，减反射消失，外周神经炎。腹痛、便秘，麻痹性减反射消失，外周神经炎。腹痛、便秘，麻痹性肠梗阻。运动神经元也可收到破坏。多发生在肠梗阻。运动神经元也可收到破坏。多发生在4040岁以上患者。恶性淋巴瘤患者出现神经毒性的概岁以上患者。恶性淋巴瘤患者出现神经毒性的概率较高，一般在率较高，一般在6-86-8周期后出现，与累积剂量有关。周期后出现，与累积剂量有关。n n骨髓抑制和消化道反应较轻骨髓抑制和消化道反应较轻n n局部刺激作用，药业不能外漏，可引起局部坏死局部刺激作用，药业不能外漏，可引起局部坏死n n可见脱发，偶见血压的改变可见脱发，偶见血压的改变97长春新碱长春新碱 VCRn n成人剂量成人剂量1.4mg/m21.4mg/m2（一般使用（一般使用1-2mg1-2mg），儿童），儿童2.0mg/m2.2.0mg/m2.每周每周1 1次静脉注射或冲入。联合化疗时次静脉注射或冲入。联合化疗时连用连用2 2周为周为1 1周期。周期。n n仅可作为静脉注射使用仅可作为静脉注射使用n n一旦漏出立即停止输液，并做相关处理一旦漏出立即停止输液，并做相关处理n n防止溅入眼睛防止溅入眼睛n n避免日观照射避免日观照射n n肝功能异常减量使用肝功能异常减量使用98长春地辛长春地辛 VDS半合成的生物碱类，结构与VLB相似作用较VLB和VCR均强。低剂量时作用是VCR3倍，VLB10倍。高剂量时，作用