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肿瘤内科常用化疗药物简介-PPT.ppt
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1、你们好你们好肿瘤内科常用化疗药物简介肿瘤内科常用化疗药物简介2化疗药物的发展历程化疗药物的发展历程第一个时代第一个时代2020世纪世纪4040年代年代 第二次世界大战后期。第二次世界大战后期。19431943年芥子气年芥子气(硫芥)的泄漏事件。(硫芥)的泄漏事件。19421942年年1212月月 美国耶鲁大学美国耶鲁大学 尝试使用氮芥治疗淋巴瘤。尝试使用氮芥治疗淋巴瘤。获得惊人疗效。文章于获得惊人疗效。文章于19461946年发表于年发表于ScienceScience杂志。杂志。开创化疗药物治疗肿瘤先河。开创化疗药物治疗肿瘤先河。19431943年年 FarberFarber开发叶酸类似物甲氨
2、蝶呤,成功用于开发叶酸类似物甲氨蝶呤,成功用于儿童急性淋巴细胞白血病的治疗,是第一个药物儿童急性淋巴细胞白血病的治疗,是第一个药物治愈癌症的范例。治愈癌症的范例。19521952年年 巯嘌呤的抗癌作用被发现。巯嘌呤的抗癌作用被发现。ElionElion和和HitchingsHitchings获得诺贝尔奖获得诺贝尔奖3第二个时代第二个时代1957年 Arnold合成 环磷酰胺 Duschinsky合成 氟尿嘧啶 睾丸生殖细胞瘤、滋养细胞肿瘤、儿童白血病可获得根治。化疗药物的发展历程化疗药物的发展历程4第三个时代第三个时代2020世纪世纪80-9080-90年代年代 紫杉醇、多西紫杉醇紫杉醇、多西
3、紫杉醇 拓扑替康、伊立替康拓扑替康、伊立替康 长春瑞滨、吉西他滨长春瑞滨、吉西他滨 奥沙利铂奥沙利铂 突破了晚期非小细胞肺癌和结直肠癌疗效不佳的瓶颈。突破了晚期非小细胞肺癌和结直肠癌疗效不佳的瓶颈。为乳腺癌等其他肿瘤提供了内科治疗的选择。为乳腺癌等其他肿瘤提供了内科治疗的选择。5-5-羟色胺受体拮抗剂羟色胺受体拮抗剂 重组人粒细胞巨噬细胞集落因子重组人粒细胞巨噬细胞集落因子化疗药物的发展历程化疗药物的发展历程5肿瘤内科(化疗)治疗水平肿瘤内科(化疗)治疗水平1 1、可根治的肿瘤(治愈率、可根治的肿瘤(治愈率、可根治的肿瘤(治愈率、可根治的肿瘤(治愈率30%)30%)滋养叶细胞肿瘤滋养叶细胞肿瘤
4、睾丸生殖细胞肿瘤睾丸生殖细胞肿瘤WilmsWilms瘤瘤霍奇金淋巴瘤霍奇金淋巴瘤BurkitBurkit淋巴瘤淋巴瘤大细胞淋巴瘤大细胞淋巴瘤儿童急性淋巴细胞白血病儿童急性淋巴细胞白血病儿童神经母细胞瘤儿童神经母细胞瘤2 2、少数患者可能根治的肿瘤(治愈率、少数患者可能根治的肿瘤(治愈率、少数患者可能根治的肿瘤(治愈率、少数患者可能根治的肿瘤(治愈率30%900mg900mg 1500mg/m2 1500mg/m2,慢性肾功能衰竭、肾损伤发生率明显增高,慢性肾功能衰竭、肾损伤发生率明显增高n n福莫司汀福莫司汀 FTMFTM 穿透血脑屏障能力最强穿透血脑屏障能力最强 迟发性血液毒性,迟发性血液毒
5、性,III-IVIII-IV度白细胞减少度白细胞减少 46.3%46.3%(4444天),天),III-IVIII-IV度血小板减度血小板减少少40.3%40.3%(3535天)天)恶性黑色素瘤恶性黑色素瘤 31替莫唑胺替莫唑胺 泰道泰道n n口服 新型 烷化剂类(胶囊)n n脑胶质瘤的一线药物 n n新诊断的多形性胶质母细胞瘤成人患者 可联合放疗或同步放化疗后,单药辅助治疗。n n常规治疗后复发或进展的多形性胶质母细胞瘤或间变性星形细胞瘤 32抗代谢药抗代谢药n n甲氨蝶呤n n氟尿嘧啶n n卡培他滨n n替吉奥n n吉西他滨n n雷替曲塞n n培美曲塞n n六甲蜜胺33甲氨蝶呤甲氨蝶呤 M
6、TXn nMTXMTX化学结构与叶酸相似,在体内竞争性与二氢叶酸还原化学结构与叶酸相似,在体内竞争性与二氢叶酸还原酶(酶(DHFRDHFR)结合,组织二氢叶酸还原为四氢叶酸,导致)结合,组织二氢叶酸还原为四氢叶酸,导致嘌呤与嘧啶核苷酸合成所必须的还原型叶酸不足。抑制嘌呤与嘧啶核苷酸合成所必须的还原型叶酸不足。抑制DNADNA合成。四氢叶酸作为辅酶参与氨基酸合成,所以合成。四氢叶酸作为辅酶参与氨基酸合成,所以MTXMTX同时抑制氨基酸和蛋白质合成。同时抑制氨基酸和蛋白质合成。n n细胞周期特异性药物,作用于细胞周期特异性药物,作用于S S期,对期,对G1/SG1/S边界游延缓作边界游延缓作用。用
7、。n nVCRVCR与与MTXMTX合用,先用合用,先用VCRVCR,能阻止,能阻止MTXMTX从细胞内流出,从细胞内流出,提高疗效。提高疗效。n n先用先用MTXMTX后用后用5-Fu5-Fu能增加细胞杀伤。能增加细胞杀伤。34甲氨蝶呤甲氨蝶呤 MTXn n急性白血病,绒毛膜癌n n头颈部鳞癌、膀胱癌n n乳腺癌辅助治疗或晚期乳腺癌治疗n n恶性淋巴瘤、肺癌、胃肠道癌、肝癌n n鞘内给药用于白血病、恶性淋巴瘤侵犯脑膜或其他肿瘤脑膜转移n n大剂量治疗用于骨肉瘤、难治性恶性淋巴瘤、白血病35氟尿嘧啶氟尿嘧啶 5-Fu细胞代谢过程中dUMPdUMPTSCH2FH4TSCH2FH4dTMPDNAF
8、H2+TS5-FUFdUMPCH2FH4TSTSCH2FH4FdUMPdTMP36氟尿嘧啶氟尿嘧啶 5-Fu FdUMP对TS的抑制程度,取决于FdUMP与dUMP库存量的比值,也取决于CH2FH4的库容,FdUMP量大,可先竞争TS结合,外源性给予醛氢叶酸(5-CHO-FH4),在体内转化为CH2FH4,可增加不可分离的三联复合物,即增加5-Fu的疗效。(5-Fu与CF连用原理)37氟尿嘧啶氟尿嘧啶 5-Fu 5-Fu对增殖期细胞中各时相均有作用,以DNA合成期(S期)作用最佳。(5-Fu长时间静脉滴注原理)38氟尿嘧啶氟尿嘧啶 5-Fu1 1胃癌胃癌 5-FU5-FU单药有效率单药有效率2
9、0%20%。5-FU5-FU联合联合CFCF有效率有效率50%50%。2 2大肠癌大肠癌 5-Fu5-Fu为首选,但疗效较低,为首选,但疗效较低,8080年代末期改良为年代末期改良为CF+5-CF+5-FUFU方案方案3 3乳腺癌乳腺癌 用于联合方案,如用于联合方案,如CMFCMF方案(方案(CTXCTX、MTXMTX、5-FU5-FU方方案)案)4 4消化系统肿瘤消化系统肿瘤 食道、肝、胆、胰腺等,但单药疗效较低食道、肝、胆、胰腺等,但单药疗效较低5 5妇科肿瘤妇科肿瘤 卵巢癌、绒毛膜癌、子宫颈癌,多为联合方案卵巢癌、绒毛膜癌、子宫颈癌,多为联合方案6 6肺腺癌肺腺癌 DMFDMF方案(方案
10、(DDPDDP、MMCMMC、5-FU5-FU)方案,有效率)方案,有效率30%30%7 7头颈部鳞癌头颈部鳞癌 5-FU5-FU与与DDPDDP等联用,疗效约等联用,疗效约50%50%8 8皮肤鳞癌皮肤鳞癌 早起局部用药,晚期全身化疗早起局部用药,晚期全身化疗9 9癌性胸腹水癌性胸腹水 胸腔、腹腔内用药胸腔、腹腔内用药39氟尿嘧啶氟尿嘧啶 5-FU将将5-FU5-FU溶解在溶解在5%5%葡萄糖葡萄糖500ml-750ml500ml-750ml中,供静脉滴注。即按中,供静脉滴注。即按照照1mg1mg:1ml1ml比例稀释。比例稀释。输液泵输液泵 输液输液44h44h单药化疗单药化疗10-20m
11、g/kg10-20mg/kg或者或者500mg/m2500mg/m2,静滴,静滴3-43-4小时,每日小时,每日1 1次,次,总量控制在总量控制在8-15g8-15g。联合用药每次联合用药每次350mg/m2350mg/m2,静滴,每周,静滴,每周2 2次次*2*2周,或静滴周,或静滴2424小小时,连用时,连用5 5日,日,3 3周重复周重复口服口服 单药化疗每次单药化疗每次50-100mg50-100mg,每日,每日3-43-4次,总量次,总量10-15g10-15g动脉灌注动脉灌注 肝癌介入治疗,每次肝癌介入治疗,每次1000-1250mg1000-1250mg,4 4周周1 1次次外涂
12、局部用药外涂局部用药 用于皮肤癌或癌性溃疡,用用于皮肤癌或癌性溃疡,用5%5%溶液或油膏涂溶液或油膏涂敷。敷。40氟尿嘧啶氟尿嘧啶 5-FU不良反应不良反应1 1、局部反应:、局部反应:注射局部可有疼痛、静脉炎、皮肤注射局部可有疼痛、静脉炎、皮肤色素沉着,多见于皮肤皱褶、指甲等处色素沉着,多见于皮肤皱褶、指甲等处2 2、消化道反应:食欲不振、恶心、呕吐、口腔黏膜、消化道反应:食欲不振、恶心、呕吐、口腔黏膜炎及溃疡、腹泻、腹痛炎及溃疡、腹泻、腹痛3 3、骨髓抑制:白细胞及血小板下降,停药、骨髓抑制:白细胞及血小板下降,停药2-32-3周可周可以恢复以恢复4 4、肝损害:可逆性肝功能损害、肝损害:
13、可逆性肝功能损害5 5、小脑病变:共济失调、小脑病变:共济失调6 6、脱发、皮炎等、脱发、皮炎等41氟尿嘧啶氟尿嘧啶 5-FU1 1、5-FU5-FU由肝脏代谢、分解,经肾脏及呼吸排出体外。治疗由肝脏代谢、分解,经肾脏及呼吸排出体外。治疗前复查肝、肾功能、血象。前复查肝、肾功能、血象。2 2、恶性、呕吐导致饮食减少。尿量减少。导致、恶性、呕吐导致饮食减少。尿量减少。导致5-FU5-FU在体内在体内蓄积,加重毒副反应。因而用药期间要注意尿量,保持在蓄积,加重毒副反应。因而用药期间要注意尿量,保持在1500ml/241500ml/24小时以上。小时以上。3 3、5-FU5-FU给药途径不同,疗效及
14、毒副反应不同。口服给药消给药途径不同,疗效及毒副反应不同。口服给药消化道反应重,骨髓抑制较轻。静脉一次性给药,各项毒副化道反应重,骨髓抑制较轻。静脉一次性给药,各项毒副作用均较重。静滴作用均较重。静滴4-244-24小时,毒副反应较轻,且疗效较好,小时,毒副反应较轻,且疗效较好,此与此与5-FU5-FU属于细胞周期特异性药物相关。动脉注射局部反属于细胞周期特异性药物相关。动脉注射局部反应较轻,且疗效好。应较轻,且疗效好。4 4、用药期间严密观测、用药期间严密观测5-FU5-FU毒副反应。如出现严重消化道反毒副反应。如出现严重消化道反应及骨髓抑制,白细胞应及骨髓抑制,白细胞4*109/L4*10
15、9/L和或血小板和或血小板80*109/L55次或血性腹泻,均停药次或血性腹泻,均停药42卡培他滨卡培他滨/希罗达希罗达Capecitabine/Xeloda 选择性肿瘤内活化的氟尿嘧啶胺甲酸酯,氟尿嘧啶类口服抗癌药。口服后吸收迅速,完整药物经肠粘膜进入肝脏。希罗达5-DFUR5-FU肝脏内肿瘤内羧基酯酶无活性肿瘤相关血管因子胸腺磷酸化酶43卡培他滨卡培他滨/希罗达希罗达 单药化疗时,希罗达较单药化疗时,希罗达较5-FU5-FU更为有效。与正更为有效。与正常组织相比,肿瘤组织内希罗达浓度更高。常组织相比,肿瘤组织内希罗达浓度更高。动物实验:动物实验:给予最大耐受剂量希罗达和给予最大耐受剂量希罗
16、达和5-FU5-FU。肿瘤组织。肿瘤组织内内5-FU5-FU浓度分别为浓度分别为39.4ug/ml39.4ug/ml和和1.11ug/ml1.11ug/ml 给予希罗达后肿瘤组织内给予希罗达后肿瘤组织内5-FU5-FU浓度高于血浆浓度高于血浆127127倍,高于肌肉倍,高于肌肉2222倍。而给予倍。而给予5-FU5-FU后未观测到药后未观测到药物存在体内选择性分布。物存在体内选择性分布。44卡培他滨卡培他滨/希罗达希罗达n n结直肠癌n n晚期转移性乳腺癌(蒽环类和紫杉类治疗失败)n n晚期乳腺癌及结直肠癌的一线化疗45卡培他滨卡培他滨/希罗达希罗达 每日2500mg/m2,分2次口服,于饭后
17、半小时用水吞服,连用14天,休息7天,21天重复。46卡培他滨卡培他滨/希罗达希罗达一般不良反应较轻,均为可处理及可逆。消化道反应:恶心、呕吐、腹痛、腹泻手足综合征:半数病人出现。手足麻木、感觉迟钝、感觉异常、麻刺感、无痛感、疼痛皮炎、脱发、乏力、发热、嗜睡、头痛、下肢水肿、中心粒细胞减少47替吉奥胶囊替吉奥胶囊 S-1n n替加氟+吉美嘧啶+奥替拉西钾 1:0.4:1n n替加氟,氟尿嘧啶前体(呋氟尿嘧啶)n n吉美嘧啶抑制5-FU代谢酶,抑制5-FU分解,延长5-FU在体内存在时间,维持5-FU在体内的浓度n n奥替拉西钾选择性抑制5-FU代谢酶,抑制5-FU在消化道内的磷酸化,降低5-F
18、U的消化道毒性48替吉奥胶囊替吉奥胶囊n n晚期胃癌n n晚期头颈部肿瘤n n乳腺癌、转移性胰腺癌、胆囊癌、中晚期鼻咽癌49替吉奥胶囊替吉奥胶囊体表面积 用量1.5 60mg bid根据初始服用剂量进行增减最大剂量 75mg bid最小剂量 40mg bid50替吉奥胶囊替吉奥胶囊n n骨髓抑制n n消化道反应n n皮疹n n替吉奥耐受性较好,很少出现不良反应51吉西他滨吉西他滨 健择健择 GEM 脱氧胞嘧啶核苷类似物,核苷酸还原酶抑制脱氧胞嘧啶核苷类似物,核苷酸还原酶抑制剂。在细胞内通过脱氧胞嘧啶核苷激酶磷酸化,剂。在细胞内通过脱氧胞嘧啶核苷激酶磷酸化,转变为二磷酸核苷(转变为二磷酸核苷(d
19、FdCDPdFdCDP)及三磷酸核苷)及三磷酸核苷(dFdCTPdFdCTP),发挥抗肿瘤作用。发挥抗肿瘤作用。dFdCTPdFdCTP抑制核苷酸还原酶,致细胞内合成抑制核苷酸还原酶,致细胞内合成DNADNA所需的所需的dCTPdCTP产生减少,同时产生减少,同时dFdTCPdFdTCP竞争结竞争结合合DNADNA,从而抑制,从而抑制DNADNA的合成。结合了的合成。结合了dFdTCPdFdTCP的的DNADNA链延长受阻,引起细胞程序性死亡,及凋链延长受阻,引起细胞程序性死亡,及凋亡。亡。吉西他滨为细胞周期特异性药物,作用于吉西他滨为细胞周期特异性药物,作用于S S期,期,可阻止细胞由可阻止
20、细胞由G1G1期向期向S S期转化。期转化。52吉西他滨吉西他滨 健择健择 GEMn n非小细胞肺癌n n胰腺癌n n乳腺癌n n卵巢癌n n小细胞肺癌53吉西他滨吉西他滨 健择健择 GEMn n非小细胞肺癌及其他肿瘤:每次剂量为1000mg/m2,溶于250ml盐水中,静滴30分钟,每周一次,连用2周休息一周,或连用3周休息一周。n n胰腺癌:1000mg/m2溶于生理盐水250ml,静滴30分钟,每周一次,连用7周休息1周,后每周1次,连用3周休息1周。54吉西他滨吉西他滨 健择健择 GEMn n骨髓抑制:血小板抑制常见。粒细胞减少、贫血亦可见。n n胃肠反应:较轻。n n肝功能损害:50
21、%患者出现一过性肝功能异常。可自行恢复。胆红素升高少见。n n肾功能损害:轻度蛋白尿及血尿。n n皮肤损害:少部分患者出现皮肤皮疹,可恢复。55吉西他滨吉西他滨 健择健择 GEMn n吉西他滨最大配药浓度为40mg/ml,超过此浓度不溶。n n高龄病人不需要调整剂量n n肝功能、肾功能失代偿者慎用n n孕妇及哺乳期患者禁用。56雷替曲塞雷替曲塞 Tomudexn n喹唑啉叶酸盐类似物n n直接特异性抑制胸腺苷酸合成酶(TS),导致DNA修复与合成所需的三磷酸胸苷减少。抑制DNA合成。57雷替曲塞雷替曲塞 Tomudexn n主要用于晚期结直肠癌n n乳腺癌n n卵巢癌n n非小细胞肺癌n n胰
22、腺癌58雷替曲塞雷替曲塞 Tomudexn n3mg/m2,静脉滴注15min,每三周重复n n副作用 消化道:食欲减退、恶心、呕吐、腹泻、黏膜炎 骨髓抑制:中心粒细胞减少 肝功能:可逆性转氨酶升高59培美曲塞培美曲塞 PEMn n叶酸类似物,通过还原型叶酸载体进入细胞后,在酶作用下,转变为多聚谷氨酸盐。对参与叶酸代谢的酶产生抑制作用。抑制嘧啶和嘌呤的合成。n n体外实验对大肠癌细胞株有杀伤作用n n对5-FU耐药细胞株有效n n培美曲塞是很强的放疗增敏剂60培美曲塞培美曲塞 PEMn n胸膜间皮瘤n n非小细胞肺癌(非鳞癌)二线治疗、维持治疗n n胰腺癌61培美曲塞培美曲塞 PEMn n60
23、0mg/m2600mg/m2,溶于,溶于100ml100ml生理盐水,生理盐水,10min10min静脉输注,静脉输注,3 3周重复周重复n n补充叶酸:治疗开始前补充叶酸:治疗开始前7 7天内至少口服天内至少口服5 5天叶酸,天叶酸,致治疗结束致治疗结束2121天每天补充叶酸。天每天补充叶酸。350-1000ug/350-1000ug/日日n nB12B12补充:首次治疗前补充:首次治疗前1 1周肌注周肌注1 1次,开始治疗后每次,开始治疗后每3 3个周期,即个周期,即9 9个礼拜注射个礼拜注射1 1次,次,1000ug1000ug。n n治疗前一天,当天,后一天,口服地塞米松治疗前一天,当
24、天,后一天,口服地塞米松4mg 4mg bidbid,以减少皮疹的发生,以减少皮疹的发生62培美曲塞培美曲塞 PEMn n骨髓抑制:补充叶酸和B12n n皮疹n n消化道反应63六甲蜜胺六甲蜜胺 HMMn n嘧啶类抗代谢药物,抑制二氢叶酸还原酶,干扰叶酸代谢,选择性抑制DNA、RNA和蛋白质的合成。n n与烷化剂无交叉耐药64六甲蜜胺六甲蜜胺 HMMn n肺癌,特别是小细胞肺癌肺癌,特别是小细胞肺癌n n恶性淋巴瘤恶性淋巴瘤n n卵巢癌、乳腺癌、头颈部肿瘤、消化道肿瘤卵巢癌、乳腺癌、头颈部肿瘤、消化道肿瘤n n慢性粒细胞白血病慢性粒细胞白血病n n目前,六甲蜜胺多用作晚期卵巢癌的二线用药目前,
25、六甲蜜胺多用作晚期卵巢癌的二线用药n n10-20mg/kg10-20mg/kg,分,分4 4次口服,饭后或睡前,每次次口服,饭后或睡前,每次150mg150mg,1 1日口服日口服4 4次,次,2121天为一个疗程。天为一个疗程。65六甲蜜胺六甲蜜胺 HMMn n胃肠道反应n n骨髓抑制:中心粒细胞减少。多发生于用药1周后,3-4周达到最低点,停药后1周-2.5个月逐渐恢复。n n神经系统毒性:多出现于每日用药,持续3月以上。剂量限制性毒性。停药后可自行恢复,4-5个月。66抗生素类抗生素类n n丝裂霉素n n博来霉素n n阿霉素n n表阿霉素n n吡喃阿霉素67丝裂霉素丝裂霉素n n195
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