基于改进非劣分类遗传算法的多目标药物制备工艺优化分析.pdf

基金项目:国家自然科学基金资助项目()通信作者:仇丽霞:.基于改进非劣分类遗传算法的多目标药物制备工艺优化分析山西医科大学卫生统计教研室()乔宇超 王晓美 任家辉 崔 宇 赵执扬 仇丽霞 【提 要】目的 研究改进非劣分类遗传算法()对葛根素亚微乳制备工艺的优化效果并与多目标遗传算法()以及原文采用的效应面法的优化效果进行比较 方法 利用制备葛根素亚微乳中心试验的数据采用改进非劣分类遗传算法寻找平均粒径和跨距均最小、而包封率最大的工艺条件 结果 采用 随机搜索 次得到平均粒径为(.)跨距的平均水平为(.)包封率的平均水平为(.)与 搜索结果的平均水平相比搜索精度更高变异度更小 当乳化时间、搅拌转速、超声时间分别为.、.时对应的目标值平均粒径、跨距、包封率分别为.、.、.优化效果满意比 及原文采用的效应面法找到的最优方案更理想 结论 在确保多个目标值都达到最优的前提下搜索得到的 非劣解是合理的达到了较满意的效果为试验设计最优条件的选择提供了合理的方法 同时研究人员可根据实际情况从 非劣解集中确定可行、合理且最优的工艺优化方案【关键词】改进非劣分类遗传算法 多目标优化 非劣解 中心试验【中图分类号】.【文献标识码】./.()【】().(.)(.)(.).【】在面对工程设计和决策的问题时常需要找到满足多目标或多准则的最佳设计方案例如在新药研发领域中的药物合成最优试验条件的选择就属于多目标优化问题 多数情况下被同时优化的多个目标之间是相互作用且相互冲突的为了达到总目标的最优化通常需要对相互冲突的子目标进行综合考虑即对各子目标进行折衷 传统的优化方法通常是将多目标问题转化为一个或一系列的单目标优化问题来解决如等高线图法、加权法、目标规划法、综合评分法等这些方法都存在主观性较强目标值量纲不同时不易比较各个目标函数相互关联易导致局部最优只能得到一个最优解没有其他可供选择的方案等缺陷所以我们希望找到一组可使各目标达到最优且在搜索空间中没有其他方案比其更优的方案这样的解方案集称为 最优解集或称为 非劣解集 最优解集不是由人为主观判断而是根据多目标优化问题解的自身特性来搜索多目标有效解集的范围可为研究者提供多种可以选择的方案在多目标优化的方法中多目标遗传算法()是一种典型的基于 排序的方法具有适用范围广、计算方便、中国卫生统计 年 月第 卷第 期可以并行处理多个目标等优点 但是 也存在着局部搜索能力较差易早收敛等缺点无法从理论上保证得到问题的真正非劣解因此本研究尝试采用改进非劣分类遗传算法()实现药物合成工艺的多目标优化过程改进非劣分类遗传算法()由 等人于 年在非支配排序遗传算法的基础上提出该方法运用精英策略采用拥挤度和拥挤度比较算子作为同级间胜出标准能够给出多目标优化的 非劣解集可保证种群的多样性 作为目前流行的多目标优化方法之一具有运行速度快解集收敛性好的特点是优化效率较高的一种方法 课题组已对 在正交试验设计药物提取条件的优化效果进行了详细的研究证实 相较于单目标优化方法可以给出合理满意的 最优解集但未证实 与其他多目标遗传算法相比是否仍具有较强的优势因此本文将对葛根素亚微乳合成工艺条件的中心试验数据采用 和 分别探索最优制备所需试验条件给出试验的 非劣解集并与原文效应面法的优化结果进行比较为药物制备过程中最优试验条件的选择提供科学的、非主观的、具有统计学依据的多目标优化方法以求节省人力、物力、提高合成效率、降低研究成本资料与方法.资料本文引用岳鹏飞等人 年在药学学报发表的葛根素亚微乳的制备及表征中的试验数据进行研究 该研究选择乳化时间()、搅拌转速()、超声时间()个试验条件进行中心试验设计以平均粒径()、跨距()、包封率()作为评价指标其中平均粒径、跨距的值越小包封率越大亚微乳制备效果越好 三个因素的水平及试验结果见表 在 次试验中未出现三个评价指标同时达到最优的试验结果因此必须利用数学模型和统计逆估计的方法对工艺条件进行优化以求得到使三个目标同时达到最优的解方案表 葛根素亚微乳中心试验设计方案及结果试验号乳化时间/搅拌转速/超声时间/平均粒径/跨距/包封率().:加粗表示 次试验中各评价指标最优的试验结果 .模型构建方法选用逐步回归的方法对 个评价指标分别建立二次型回归模型 对模型进行二项式拟合通过决定系数判断模型的优劣(为因素个数).的多目标优化及参数设置通过引入快速非支配排序算法运用精英策略增大样本空间采用拥挤度和拥挤度比较算子作为分级标准大大降低了计算的复杂度在多目标优化问题中表现出很强的优势是一种可以实现多目标决策的全局优化方法 因此本研究尝试采用 对葛根素亚微乳制备工艺条件进行多目标优化以平均粒径()、跨距()、包封率()为子目标改进非劣分类遗传算法工具箱参数设置:初始种群为 单点交叉变异为.变异概率为.最大进化代数为 对三目标同时优化进行 次随机搜索寻找多目标测试函数 最优解 由于程序只能搜索最大值而目标函数、要求搜索最小值因此在寻找最优制备条件时需要对目标进行转化:()().统计方法及软件模型的二项式拟合利用 编写程序实现遗传算法 寻 优 采 用 课 题 组 编 写 的 外 挂工具箱完成采用 .软件进行优化结果的统计分析 非劣解及目标函数值用均数标准差、百分位数来表示结 果.子目标函数的模型建立及拟合效果采用逐步回归方法建立各评价指标与试验条件的二次回归模型入出.所建模型及其拟合结果见表 各子目标的二次回归模型均有显著性其中平均粒径()和跨距()模型拟合的效果较好决定系数分别为.、.包封率()模型拟合的决定系数为.总体来说建立的二次项回归模型拟合效果较满意.优化工艺条件结果将转化后得到的、及原函数中 作为子目标函数 个子目标均要求达到最小利用 在工艺条件设定的范围内随机搜索 次得到 非劣解集搜索得到的三个子目标函数的最大适应度和平均适应度见图、图 由图可见在进化 代后各目标函数的最大适应度、平均适应度达到稳定它们分别反映了 具有较好的收敛性和动态性表 二次回归模型及拟合结果子目标模型及拟合结果平均粒径.跨度.包封率.图 最大适应度图 平均适应度随机搜索 次得到的非劣解方案见表 根据目标要求在 解集中可选择乳化时间为.、搅拌转速为、超声时 间 为.的 号方案作为最优工艺条件得到葛根素亚微乳的平均粒径为.、跨距为.、包封率为.多目标优化过程中没有唯一解只有 非劣解集 因此研究者也可根据实验室条件、经济效益、欲达到的目标以及实施程度等在 非劣解集中自行选择合理的工艺优化方案.优化工艺条件结果 搜索的三个子目标函数的最大适应度和平均适应度见图、图 由图可见 在进化 代后平均粒径、跨距、包封率的最大适应度、平均适应度才达到稳定其收敛性和动态性与 相比相对较差图 最大适应度图 平均适应度 随机搜索 次得到的部分非劣解方案见表 在解集中可选择乳化时间为.、搅拌转速为 、超声时间为.的 号方案作为最优制备工艺得到葛根素亚微乳的平均粒径为.跨距为.包封率为.中国卫生统计 年 月第 卷第 期表 非劣解方案方案组分乳化时间/搅拌转速/超声时间/评价指标平均粒径/跨距/包封率().:加粗表示该算法相对最优的制备方案表 非劣解方案方案组分乳化时间/搅拌转速/超声时间/评价指标平均粒径/跨距/包封率().:加粗表示该算法相对最优的制备方案 .优化效果比较()和 多目标优化结果比较 与 优化目标函数值及 非劣解的平均水平见表 随机搜索 次得到平均粒径的平均水平为.标准差为.跨距的平均水平为.标准差为.包封率的平均水平为.标准差为.得到平均粒径的平均水平为.标准差为.跨距的平均水平为.标准差为.包封率的平均水平为.标准差为.由此可以看出 搜索的精度更好变异度更小优化效果更接近葛根素亚微乳制备工艺对目标值的要求 .表 两种遗传算法搜索的目标函数值及 非劣解平均水平方法下限上限.()三种方法最优解方案比较、及效应面法的葛根素亚微乳最优制备工艺见表 原文采用的效应面法通过选择效应面图上平均粒径、跨距最小包封率、综合指标最大的区域得到唯一的最优制备条件即乳化时间为搅拌转速为 超声时间为 可使葛根素亚微乳达到平均粒径为.跨距为.包封率为.的效果 效应面法的缺点是设计试验点的选取会影响优化结果只能人为地选取唯一的最优解存在极大的主观性当工艺条件超过 个时将无法获得响应面而不能进行优化 对于多目标问题其解应该是 非劣解集并非唯一解且多数情况下药物制备所需工艺条件往往不限于三个及以内因此原文选择的制备工艺优化方法不合理存在较大的局限性及主观性 搜索得到的其中一个最优解方案平均粒径 为.跨 距 为.包 封 率 为.对跨距和包封率优化效果均优于效应面法平均粒径的优化效果相比略差搜索到的其中一个最优解方案为平均粒径.跨距为.包封率为.得到的包封率和平均粒径优化效果均优于 跨距优化效果与 接近总体上优化效果满意优于 及效应面法表 不同方法寻优结果比较方案乳化时间/搅拌转速/超声时间/平均粒径/跨距/包封率()效应面法.讨 论针对葛根素亚微乳制备工艺的试验数据本研究采用改进非劣分类遗传算法进行多目标优化 是对搜索得到的多个目标值进行折衷处理使各目标值尽可能达到各自的要求并且可为研究者提供一系列可供选择的方案是一种科学的、客观的、具有可靠程序支持和统计学依据的多目标优化方法 随机搜索 次后选择一个最优解方案:即控制乳化时间为.搅拌转速为 超声时 间 为.时平均粒径为.跨距为.包封率为.可使制备工艺达到的效果相对最优与 及原文中使用的效应面法相比搜索到的平均粒径()、跨距()和包封率()整体的优化效果更满意 效应面法在进行处方优化时存在一定主观性易导致局部最优 局部搜索能力较差易早收敛动态性较差 而从全局出发的采用快速非支配排序算法运用精英策略的 避免了传统优化方法的主观性和单一优化性相对于多目标优化方法中的 有更好的收敛性和动态性搜索的精度更高变异度更小优化效果更好 因此 对于解决医药学领域中多目标寻优问题具有实际的指导意义及应用价值可以大大减少用预实验来探索最佳制备工艺条件的次数节约人力、物力和财力且可推广至其他领域多目标优化问题的应用中但本研究还存在不足之处即本文只在理论上提供了药物制备工艺优化的方案而缺乏外部验证支撑理论研究在下一步的研究工作中会寻找合作者进行此优化方案的回代验证参 考 文 献 郑金华邹娟.多目标进化优化.科学出版社:.:.():.(下转第 页)中国卫生统计 年 月第 卷第 期近但多数研究表明潜类别 模型在拟合性、理论基础、信息丰富度等方面还是略优于混合 模型每个模型都有其自身的优缺点因此国外有关离散选择实验的研究中分析异质性对于选择偏好的影响常为两个或多个模型的联合对比使用或者混合建模以减少单用一个模型带来的限制 并且随着研究的深入衍生更多复杂的模型如随机参数潜类别模型马尔科夫转换模型等也会使分析更加优化 本文介绍了潜类别 模型的基本理论结合离散选择实验演示了该模型的建立与分析以及在 中实现的过程也为其他领域的相关研究提供借鉴参 考 文 献 :.:/./.:.:.():.:.():.王灿王德朱玮等.离散选择模型研究进展.地理科学进展():.王孟成.潜变量建模与 应用 基础篇.重庆:重庆大学出版社.():.孟灿武俊青李玉艳等.潜类别分析原理及其在聚类分析中的应用.中国卫生统计():.张甜甜崔壮宋德胜等.潜在类别分析在识别 人群 高感染风险的亚组人群中的应用.中国卫生统计():.:.():.:.():.:.:.曾宪华肖琳张岩波.潜在类别分析原理及实例分析.中国卫生统计():.:.():.:.:().:/./:/././.:.():.刘仲琦郝春顾菁等.离散选择试验中试验设计步骤的实现:基于 宏程序的应用.中国卫生统计():.:.(责任编辑:张 悦)(上接第 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