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心衰治疗中的抗凝与抗栓问题天津市静海区医院心内科刘锐领心力衰竭的临床特点和栓塞现象心力衰竭的临床特点和栓塞现象心脏增大、心律失常、心力衰竭、血栓栓塞心脏增大、心律失常、心力衰竭、血栓栓塞是心力衰竭的四大临床特点。心衰患者血栓栓塞的危险性较高，且存在血栓前状态血栓前状态。多数CHF的并发症与血栓相关，心衰患者脑卒中、肺栓塞和周围动脉栓塞事件比一。般人群高，深静脉血栓和心肌梗死的风险也增加。心衰患者每年脑卒中发生率1.5，重度心衰每年则为4。抗栓（抗凝和抗血小板）治疗一直存在争议-主要是权衡抗栓治疗，血栓栓塞危险性降低的获益和出血的风险。心力衰竭与血栓栓塞心力衰竭与血栓栓塞LVEF与卒中发生率的关系与卒中发生率的关系：SAVE研究显示：心衰患者EF越低，脑卒中风险越高。EF每下降5，脑卒中风险就增高18。心力衰竭与静脉血栓心力衰竭与静脉血栓：HF是静脉血栓（是静脉血栓（VET）的独立危险因素，）的独立危险因素，LVEF越低，VTE风险越高。静脉血栓栓塞症VTE=PTE+DVT：约80PTE患者有DVT（主要是无症状性DVT）；近50%腿部近端DVT的患者存在PTE。心力衰竭是静脉血栓栓塞症（心力衰竭是静脉血栓栓塞症（VTE）的危险因素）的危险因素2005年法国开展的Sirius研究证实，合并心衰的门诊患者VTE发生率比不合并心衰者增加3倍，心力衰竭是第三位常见的VTE危险因素。多项研究均证实，不住院的慢性心衰患者中VTE的发病率约为426，并且心衰的严重程度与VTE的发生存在明确正相关性，左室射血分数（LVEF）20的心衰患者发生VTE的风险增加38.3倍。而急性心衰住院患者中VTE的发病率约为1530，且心衰的严重程度（NYHAIII级和IV级）与VTE的发生亦呈直线正相关。因此住院心衰患者也是VTE的高危人群，肺栓塞的发病率高达9。心力衰竭血栓形成的机制心力衰竭血栓形成的机制心衰血栓形成的病理机制心衰血栓形成的病理机制血流异常心腔扩大、心肌收缩力减弱、局部室壁运动异常和合并房颤都会使心腔内血流缓慢瘀滞造成血栓栓塞。血管壁异常心衰时微循环血流缓慢致组织缺氧，造成组织与血管一系列损伤，促其释放大量组织因子如TNF和其他细胞因子，从而导致促血小板活化因子增加，增加了血小板的聚集、趋化，并可激活凝血系统，促进或导致血栓形成。血液成分异常严重心衰患者血浆黏滞度、纤维蛋白原、凝血酶-抗凝血酶III复合物、血纤维蛋白肽A和D-二聚体水平均升高。同时心功能不全激活了凝血系统，引起 一系列促凝因子活性增强。窦性心律心力衰竭患者抗凝治疗窦性心律心力衰竭患者抗凝治疗HELAS研究（心衰的长期研究）研究（心衰的长期研究）样本量：197例；分组：华法林组、安慰剂组、阿司匹林组；主要终点：非致死性卒中、外周血管栓塞、心肌梗死、再住院、心衰恶化或全因死亡组成的复合终点；研究结果：血栓栓塞事件的发生率在华法林组、安慰剂或者阿司匹林组并无差别。WATCH试验：慢性心衰华法林和抗血小板治疗随机对照试验试验：慢性心衰华法林和抗血小板治疗随机对照试验纳入人群：1587例窦性心律、EF35%、心功能II-III级（NYHA分级）的心衰患者，平均随访时间为1.9年。分组：华法林开放标签组（目标INR为2.5-3.0）或氯吡格雷（75mg）或阿司匹林（162mg）双盲。研究结果：与阿司匹林组或氯吡格雷组比较，华法林组可明显降低非致死性卒中的数量。将中枢神经系统出血或非致死性卒中作为次要复合终点分析发现，3组间的差异并未达到统计学意义。WARCEF研究：华法林和阿司匹林在心力衰竭窦性心研究：华法林和阿司匹林在心力衰竭窦性心律患者中的疗效比较律患者中的疗效比较纳入人群：2305例，随访3.51.8年；分组：华法林（INR2.0-3.5）组、阿司匹林（剂量325mg/d）组；主要终点：全因死亡、颅内出血或缺血性卒中组成的复合终点；结果：两组间的主要终点无明显差异；与阿司匹林组相比，华法林组缺血性卒中的发生率明显降低。尽管两组间颅内出血无明显的统计学差异，但华法林组大出血发生率却明显增加，而这主要是由于胃肠道大出血增加所导致。华法林和阿司匹林之间的选择应个体化！窦性心律心力衰竭患者抗凝治疗（窦性心律心力衰竭患者抗凝治疗（meta分析）分析）全因死亡率抗凝组与对照组在全因死亡率方面无显著性差异抗凝组与对照组在全因死亡率方面无显著性差异出血事件风险抗凝组出血事件风险高于对照组抗凝组出血事件风险高于对照组血栓事件抗凝组血栓事件风险低于对照组抗凝组血栓事件风险低于对照组结论：结论：对于窦性心律的HF患者，口服抗凝药物可改善血液高凝状态，但并不能改善患者的死亡率。抗凝治疗可能降低血栓栓塞风险，但是出血风险明显增加，这可能是窦性心律的HF患者未能通过抗凝治疗获益的原因之一。心力衰竭合并房颤患者抗凝治疗心力衰竭合并房颤患者抗凝治疗房颤相关卒中较非房颤患者致残率增高74%、死亡率增高119%和复发率增高61%。房颤相关卒中房颤相关卒中 vs.非房颤相关卒中非房颤相关卒中CHA2DS2-VASc与卒中风险与卒中风险ACTIVE-W 的研究设计的研究设计一项随机、双盲、对照试验，比较氯吡格雷+阿司匹林与华法林相比预防血管事件的非劣效性。ACTIVE W研究结论：研究结论：华法林预防主要终点事件的疗效显著优于阿司匹林氯吡格雷双联抗血小板治疗。主要终点：主要终点：首次发生卒中、非CNS全身性栓塞、心梗或血管性死亡。ACTIVE W研究结论：研究结论：华法林预防房颤相关性卒中的疗效也显著优于阿司匹林氯吡格雷双联抗血小板治疗。卒中卒中ACTIVE W研究结论：华法林大出血风险与阿司匹林氯吡格雷双联抗血研究结论：华法林大出血风险与阿司匹林氯吡格雷双联抗血小板治疗相当。小板治疗相当。NOACs在心衰伴房颤中的应用在心衰伴房颤中的应用国内外相关指南解读国内外相关指南解读抗凝和抗血小板药物（慢性心衰）抗凝和抗血小板药物（慢性心衰）慢性心衰出现血栓事件发生率较低，每年1%-3%,一般无需常规抗凝或抗血小板治疗。血小板治疗单纯扩张型心肌病伴心衰，如无其他其他适应症，不需应用阿司匹林。如心衰伴其他基础疾病，或伴各种血栓栓塞高危因素，视具体情况应用各种抗血小板或抗凝药物。抗凝和抗血小板药物（急性心衰）抗凝和抗血小板药物（急性心衰）急性心衰抗凝治疗：抗凝治疗（如低分子肝素）建议用于深静脉血栓和肺栓塞发生风险较高，且无抗凝禁忌症的患者。2016ESC心衰指南心衰指南哪些心衰患者需要抗凝治疗？哪些心衰患者需要抗凝治疗？重度心衰LVEF明显降低常被作为应用抗凝药的指证来推荐，多因素分析显示：心排出量减低CI2.21/（min）是血栓栓塞的独立危险因素。左室血栓造影研究证实，MI后数月大多数患者存在残余血栓和软斑块。超声和尸解研究报告，左室血栓发生率高达10%-50%，AMI合并左室血栓的患者，脑卒中和体循环栓塞发生率估计在15左右，Vaitkus荟萃分析了四个AMI抗凝治疗减少左室血栓的研究，结果显示，抗凝治疗后，左室血栓形成的危险减少68，因此，AMI合并左室血栓患者，建议抗凝治疗至少3个月。左室室壁瘤左室室壁瘤的患者近一半有左室血栓，AMI后头3个月内，左室室壁瘤合并血栓的患者，血栓栓塞的危险高。既往3个研究的荟萃分析显示，左室血栓和室壁瘤患者栓塞率为21(32/154)，左室血栓没有室壁瘤的患者栓塞同样是21。心衰患者抗血小板治疗心衰患者抗血小板治疗时，最关注的阿司匹林的问题，但目前尚无足够文献证实其获益。建议动脉硬化性疾病合并心衰，尤其是缺血性心肌病患者考虑使用阿司匹林。小结小结-心衰抗凝治疗的基本原则心衰抗凝治疗的基本原则（1）心力衰竭合并心房纤颤、心衰伴陈旧性血栓栓塞史、心衰伴左室可移动的血栓、MI伴附壁血栓（有或无心衰）的患者需要抗凝治疗。（2）急慢性心衰合并窦性心律患者不建议口服抗凝药。（3）单纯DCM不合并AF者不需要常规抗凝抗血小板治疗。心房纤颤合并血栓栓塞的高危人群预防卒中或栓塞应用华法林优于阿司匹林+氯吡格雷，阿司匹林+氯吡格雷又优于单用阿司匹林。新型抗凝药物可以替代华法林。（4）对心力衰竭合并近期高危VTE发生风险的患者，可采低分子肝素进行预防。严重心力衰竭卧床的病人应当预防性使用低分子肝素，减少深静脉血栓的发生。新型口服抗凝药的药理学性质比较新型口服抗凝药的药理学性质比较新型口服抗凝剂的作用机制新型口服抗凝剂的作用机制谢谢！